Este documento resume la farmacología de los macrólidos, incluyendo su origen, mecanismo de acción, resistencia bacteriana, actividad antibacteriana, farmacocinética, reacciones adversas y aplicaciones terapéuticas. Los macrólidos son antibióticos producidos por Streptomyces que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma. Su uso se recomienda como alternativa a las penicilinas para ciertas infecciones.

1. Farmacología de los Macrólidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Cátedra de Farmacología clínica.

2. Química y origen El primero fue Eritromicina, extraído de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipiélago de Filipinas

3. Mecanismo de Acción Inhiben la síntesis de proteínas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma. El grupo de la Eritromicina bloquea el proceso de traslocación del peptidil-ARNt en el ribosoma, mientras que el grupo de la Espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de traslocación.

4. Mecanismo de Acción Bacteriostático y bactericida Especie bacteriana Tamaño del inóculo Fase del crecimiento de la bacteria Concentración en el lugar de la infección CMB = 2 a 4 CMI CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo dependiente

5. Resistencia bacteriana Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas. Bacterias G(-) resistentes. Mutación que altera el sitio de fijación. Demostrado en Bacillus subtilis , Streptococcus pyogenes , E coli , Staphylococcus aureus. Alteración en el ARN ribosómico por transferencia de plasmidios. Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Enterocoocus faecalis.

6. Actividad antibacteriana in vitro. CMI 90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas

7. Farmacocinética

8. RAM Gastrointestinales (  transito). Eritromicina IV provoca tromboflebitis. Rx alérgica. Colestasis hepática. Alteraciones pruebas hepáticas Sobreinfecciones.

9. Interacciones

10. Aplicaciones terapéuticas Alternativa a las penicilinas (alérgicos) De primera elección en escasas infecciones (atípicos). Existen diferencias de acuerdo a su espectro antibacteriano.

11. Tabla orientadora de dosificación

12. Ketólidos / Telitromicina Derivado semisintético de la Eritromicina A. Su estructura química parte del anillo lactónico de 14 carbonos, igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12) Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio ácido y ampliación de espectro. Farmacodinamia Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos. > activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino. Activo frente Str. pyogenes (  -hemolítico) resistente a Eritromicina. Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM

13. Ketólidos / Telitromicina

14. Ketólidos / Telitromicina Farmacocinética Eliminación preferentemente por metabolismo hepático (puede elevar pbas hep.) No se necesita ajustar la dosis en pacientes con IRC hasta etapa 3-4.

15. Farmacología de las Quinolonas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

16. Estructura-Actividad Quinolonas

17. Clasificación general

18. Clasificación No Fluoradas Ac. Nalidíxico Ac. Oxolínico Cinoxacina Ac. Pipemídico Ac. Piromídico Fluoradas Pefloxacina Enoxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Norfloxacina Moxifloxacina Levofloxacina

19. Clasificación en generaciones

20. Mecanismo de acción Son inhibidores de la DNA-girasa. No afectan la estructura de cromosomas humanos. Tienen un efecto bactericida bifásico.

21. Mecanismo de acción Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por la girasa. > [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que presenta homología con la girasa). En bacterias G(+) actúan sobre topoisomerasa IV

22. Resistencia bacteriana Modificación de genes que codifican las topoisomerasas.  en la permeabilidad bacteriana. > F en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. E. Coli actualmente tiene resistencia en incremento. Sistemas de extracción activa de la droga fuera de la bacteria.

23. Datos farmacocinéticos

24. RAM 8 a 10% Gastrointestinales Alteraciones hematológicas Alteraciones hepáticas Alteraciones renales Alteraciones SNC Alteraciones visuales Rx. Alérgicas

25. Interacciones

26. Aplicaciones terapéuticas ITU Infecciones gastrointestinales Infecciones respiratorias Infecciones osteoarticulares Infecciones a piel y tejidos blandos Infecciones ginecológicas Profilaxis

27. Tabla orientadora de dosificación

28. Farmacología de los Aminoglicósidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

29. Origen Estreptomicina: Proviene del Streptomyces griseus Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina: Distintas cepas de Streptomyces. Gentamicina y sisomicina: Diferentes especies del género Micromonospora. Amikacina y dibekacina: Son modificaciones químicas de la kanamicina. Netilmicina: Derivado semisintético de la sisomicina

31. Mecanismo de acción Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico. Actúan sobre la síntesis de proteínas. Atraviesan la membrana por trabajo activo. Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucósidos a la bacteria, disminuyen la acción bactericida. La acción bactericida no se explica sólo por la alteración en la síntesis proteica.

32. Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica

33. Resistencia bacteriana Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma. Reducción en el acceso del aminoglucósido al citoplasma. Actividad de enzimas bacterianas Bloqueo del paso del AB a través de la membrana Inactivación del AB (1%)

34. Sitios de actividad de enzimas que inactivan a los aminoglucósidos AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD AC ACI ACII ACIII AC AD P II P I

35. Actividad antibacteriana de aminoglucósidos

36. Farmacocinética Absorción por vía oral casi nula Baja unión a PP excepto estreptomicina  [ ] en tejidos al comparar con niveles plasmáticos. En LCR apenas 1mg/mL. No son metabolizados y se excretan casi inalterados por la orina. Se debe realizar ajuste de dosis en IR

37. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos

38. RAM e interacciones Ototoxicidad 0,5 – 5% de los pacientes. Alta [ ] perilinfa   T 1/2 Daño bilateral vestibular y coclear (1° órgano de Corti) Signos previos: tinnitus , sensación de ocupación Daño asociado a [ ] y uso prolongado E y G  vestibular K, N y A  coclear T  por igual

39. RAM e interacciones Nefrotoxicidad 5 – 20 % pacientes. Reversible. Ajuste de dosis. Dosis, duración y cantidad total de AB influyen. Se afectan la estructura y función de las células de la porción proximal de los túbulos renales.

40. RAM e interacciones Nefrotoxicidad ¿Cuál es el aminoglicósido más nefrotóxico? Gentamicina ó Amikacina.

41. RAM e interacciones Bloqueo neuromuscular: Poco común Inhibe la liberación de ACh por competición con Ca 2+ Disminuye la sensibilidad postsináptica Precaución en pacientes con Miastenia gravis

42. Aplicaciones terapéuticas Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica. Acción bactericida concentración-dependiente. Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis bacteriana

43. Dosificación de aminoglucósidos

44. Farmacología de las Tetraciclinas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

45. Origen y Estructura (1948) Streptomyces aurofaciens  clortetraciclina (1950) Streptomyces rimosus  oxitetraciclina Tetraciclina se produce vía síntesis a partir de oxitetraciclina.

46. Mecanismo de acción y resistencia bacteriana Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S), bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor en el complejo ARNm-ribosoma Pueden formar quelatos con el Mg 2+ , impidiendo la unión ribosómica. Inhiben sistemas enzimáticos de fosforilación oxidativa. Son AB bacteriostáticos. Entran por porinas y luego por transporte activo.

47. Inhibición de la síntesis proteica por acción de tetraciclinas

48. Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas

49. Farmacocinética de las tetraciclinas

50. RAM Aparato digestivo 15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico Alteración en la mucosa oral y coloración negra de la lengua por superinfección micótica. Riñón y medio interno Mec. de acción  equilibrio nitrogenado negativo (catabólico). Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca síndrome de Lignac-DeToni-Fanconi: poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis

51. RAM Huesos y dientes Se deposita en H y D en desarrollo Interfieren con la osteogénesis Piel y mucosas Fotosensibilidad, cursa con eritema y edema Onicólisis y decoloración ungueal

52. RAM: onicolisis

53. RAM: tinción por tetraciclinas

54. Interacciones Antagoniza efecto de bactericidas Absorción disminuye con alimentos Con antiácidos forma complejos Con inductores enzimáticos Metoxifluorano  (+) nefrotoxicidad Reduce efecto de los ACO Aumenta efecto de anticoagulantes

55. Aplicaciones terapéuticas

57. Farmacología de los Glucopéptidos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

58. Origen y estructuras Obtención a partir del Streptomyces orientalis (Indonesia e India). Purificado y caracterizado en 1956.

59. Origen y estructuras Son glucopéptidos tricíclicos de 1.5 kDa

60. Mecanismo de acción Inhibe la síntesis de peptidoglicano en un paso previo a los b-lactámicos Altera la permeabilidad de membrana. Inhibe síntesis de ARN.

61. Resistencia bacteriana Se debe a la aparición de enzimas que evitan la unión del AB a la cadena D-alanina-D-alanina La más estudiada es la de enterococos ( E. faecius y E. faecalis ) Fenotipo Van-A: resistencia a V y T Fenotipo Van-B: < resistencia, sólo V. Fenotipo Van-C: resistencia a V, de tipo constitutivo

62. Actividad antibacteriana

63. Farmacocinética No se absorbe por v.o., aún en IR Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina) Oral sólo para diarreas por S. aureus y C. difficile Tiene un curso temporal tri-exponencial (t 1/2 de 7min, 1h y 9h) En IR t 1/2 tercera fase de 9 días Vd pequeño Unión a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%) Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis puede alcanzar niveles terapéuticos Eliminación renal en un 80 – 90% inalterado

65. RAM ¿Por administración IV rápida?. Averigüe que puede suceder, etiopatogenia y nombre del síndrome. Neurotoxicidad par VIII Nefrotoxicidad variable Hipersensibilidad en un 4 – 5% Teicoplanina es mejor tolerado

66. Aplicaciones terapéuticas Debe utilizarse sólo para infecciones por Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas Osteomelitis Abscesos en tejidos blandos Endocarditis por estreptococo viridans Menor eficacia clínica que b-lactámicos antiestafilocócicos

67. Dosificación glucopéptidos

68. Farmacología del CAF Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

69. Origen y estructura (1947) se aisló del Streptomyces venezuelae

70. Mecanismo de acción

71. Susceptibilidad bacteriana in vitro al cloranfenicol

72. Farmacocinética Se absorbe bien por v.o. Se puede administrar v.o. como palmitato (profármaco) Por vía parenteral como succinato (hidrosoluble) Alta disfusión en distintos tejidos y líquidos corporales, inclusive LCR (60-80%) Unión a PP cercana al 60% Se elimina por metabolismo hepático

73. RAM e interacciones Depresión de la médula ósea dosis-dependiente Aplasia medular idiosincrática Síndrome del niño gris Es inhibidor enzimático lo que hace que disminuya el clearance de diversos fármacos

74. Aplicaciones terapéuticas Otros usos son: Meningitis bacteriana Absceso cerebral Infección por anaerobios Infección por Salmonella-Shigella Rickettsiosis

75. Farmacología de las Lincosamidas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

76. Origen y estructuras Lincomicina proviene de Streptomyces lincolnensis Clindamicina es su derivado

77. Mecanismo de acción Se une a la subunidad 50S del ribosoma, al igual que CAF. Inhibe la síntesis proteica (inhibición de peptidil-transferasa), interfiriendo la unión del sustrato aminoacil-tARN al sitio A de la subunidad 50S. Por ocupar el mismo sitio de CAF y AB macrólidos se puede generar una inhibición competitiva.

78. Actividad antibacteriana de la clindamicina

79. Farmacocinética CL se absorbe bien por v.o. Palmitato como profármaco v.o. Fosfato vía i.m. Buena distribución Atraviesa pobremente BHE, pero sí lo hace en la placenta Unión PP 60-95% Excreción biliar fundamentalmente

80. Farmacocinética

81. RAM 2-20% diarreas Colitis pseudomembranosa por C. difficile Reacciones alérgicas Bloqueo neuromuscular Aumento de transaminasas Discrasias sanguíneas

82. Aplicaciones terapéuticas Tratamiento de infecciones por anaerobios Útil en pacientes hipersensibles a penicilinas con infección por S. aureus. Por alcanzar alta [ ] a nivel óseo, es útil en osteomielitis.

83. Dosificación de las lincosamidas

84. Farmacología de las Sulfas Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

85. Origen Gerhard Domagk(1932) trabajaba buscando colorantes para teñir al Estafilococo Aureus. Un colorante rojo (Prontosil Rubrum) protegía a ratones y conejos contra dosis letales de estáfilos y estreptococos hemolíticos. Derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzenosulfonamida), sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908.

86. Estructuras

87. Mecanismo de acción Bacteriostáticas. Análogos del PABA  antagonistas competivivos en la síntesis del ácido fólico bacteriano. También inhiben la dihidropteroato sintetasa, necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidropteróico (precursor del ác. Fólico).

88. Sinergia del Trimetroprim Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa. Necesaria para el paso de Dihidrofolato  Tetrahidrofolato que es el cofactor para la síntesis de DNA. Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas.

89. Cotrimoxazol Combinación de sulfametoxazol y trimetroprim, en relación de 5:1

90. Resistencia Mutación de la dihidropteroato sintetasa. Vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. Sobreproducción de PABA.

91. Características farmacocinéticas

92. RAM 5% de los pacientes Tracto urinario Alteraciones hematológicas Rx. Alérgicas

93. Interacciones y contraindicaciones Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales Potencia acción de diuréticos tiazídicos y anticonvulsivantes. No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida

94. Clasificación y dosis

95. Clasificación y dosis

96. Questions ??