El documento describe las diferentes lesiones estructurales que pueden afectar al hígado como resultado de reacciones adversas a medicamentos. Se dividen en lesiones agudas como necrosis, esteatosis y colestasis, y lesiones crónicas como oclusión venosa, hepatitis crónica activa, cirrosis, peliosis hepática y neoplasias. Se detallan los mecanismos y manifestaciones clínicas de cada lesión, ilustrando con imágenes microscópicas los hallazgos histopatológicos.

1. BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
A LOS MEDICAMENTOS (RAM) 2
Mª Esther Sagredo García

2. I. LESIONES CUTÁNEAS
II. LESIONES HEPÁTICAS
III. LESIONES RENALES
IV. LESIONES DIGESTIVAS
V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES
VII. LESIONES EN HEMATOLOGÍA
VIII. LESIONES PULMONARES
IX. LESIONES CARDIOVASCULARES
X. LESIONES ENDOCRINAS Y ALTERACIONES DEL
METABOLISMO

3. II. LESIONES HEPÁTICAS
• El hígado es el principal órgano involucrado en el metabolismo de
los fármacos  blanco previsible de toxicidad.
• La hepatotoxicidad supone el 6 % de todas las RAM y el 12 % de
las muertes por fármacos.
• El mecanismo hepatotóxico directo tiene un periodo de latencia
corto; puede producir cuadros de necrosis o de esteatosis; es
dependiente de la dosis y predecible, sobre todo si existe
enfermedad hepática previa o alcoholismo.
• En otros casos, el mecanismo de producción es idiosincrásico,
alérgico o relacionado con la formación de metabolitos tóxicos.

4. II. LESIONES HEPÁTICAS
• Las manifestaciones clínicas de toxicidad hepática son múltiples,
y pueden variar desde cambios analíticos asintomáticos (elevación
de las transaminasas), o debutar con ictericia, coluria, acolia,
astenia u otros síntomas más graves.

5. II. LESIONES HEPÁTICAS
1. AGUDAS
a. necrosis y esteatosis
b. coslestasis
c. formas mixtas
2. CRÓNICAS
a. oclusión venosa
b. hepatitis crónica activa
c. necrosis subaguda
d. cirrosis
e. peliosis
f. neoplasias

6. II. LESIONES HEPÁTICAS
1. AGUDAS
a. Citotóxicas: NECROSIS (focal o difusa) (paracetamol) y
ESTEATOSIS (amiodarona, inhibidores de proteasas de VIH,
corticoides).
b. La COLESTASIS producida por los anticonceptivos orales y
esteroides anabolizantes (colestasis canalicular) se manifiesta por
estasis biliar con escasa necrosis celular y poca respuesta
inflamatoria. La colestasis inducida por otros fármacos, como la
clorpromazina, se acompaña de diferentes grados de daño
hepático, similar al observado en la hepatitis vírica (colestasis
hepatocanalicular).
c. Las FORMAS MIXTAS se caracterizan por lesiones
hepatocelulares acompañadas de alteraciones hepatocanaliculares.
Ejemplo: ictericia mixta hepatocanalicular por anticonvulsivantes.

7. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA: hepatitis fulminante. Al corte se
observan congestión vascular con dilatación sinusoidal, y un tono
amarillento del parénquima debido a la degeneración grasa. La
periferia aparece “anémica” por la isquemia.

8. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. Además de la esteatosis y cierto
grado de degeneración hidrópica, se observan edema e infiltrado
inflamatorio. Apréciense varios fenómenos de apoptosis (flechas).

9. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. En la imagen se observan estasis
vascular; tumefacción, y esteatosis, macro y microgotular, moderada.

10. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. Cuando la congestión es pronunciada,
se produce una necrosis centrolobulillar (cerca de las venas
centrolobulillares -3- la oxigenación es menor que en la proximidad del
espacio porta -1-). El pigmento pardo corresponde a hemosiderina.

11. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. En esta microfotografía se observan
hepatocitos balonizados, cuerpos de Mallory e infiltrado inflamatorio, lo
que podría hacer pensar en una hepatitis alcohólica. Sin embargo, se
trata de una HEPATITIS tóxica, causada por amiodarona.

12. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. El estasis biliar (colestasis) suele obedecer
a una obstrucción. La bilis puede también acumularse en los casos de lesión
directa del parénquima hepático causada por fármacos. Son evidentes el
infiltrado inflamatorio y un cierto grado de degeneración hidrópica.

13. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. Colestasis canalicular. Se aprecia
estasis biliar en los canalículos biliares, cortados tanto longitudinal como
transversalmente. Esta apariencia se observa en pacientes sometidos a
tratamiento con anticonceptivos orales o esteroides anabolizantes.

14. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. En esta muestra, la colestasis afecta tanto
a los canalículos biliares como a los hepatocitos, en cuyo interior queda
retenida la bilis. Este hecho sucede, por ejemplo, en pacientes tratados con
clorpromazina.

15. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. Cuando la colestasis es muy intensa,
puede también detectarse bilis en el seno de las células de Küppfer. El daño
hepatocitario apenas se percibe en esta muestra. En algunos tratamientos con
anticonvulsivantes, coinciden colestasis y lesión hepatocitaria.

16. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. NECROSIS POR PARACETAMOL.
Se observan algunos hepatocitos tumefactos y otros con signos de lesión
irreversible. La arquitectura hepática aparece distorsionada.

17. LESIÓN HEPÁTICA AGUDA. Nódulos regenerativos que sustituyen al
tejido muerto. El regreso a sus valores normales de las pruebas de función
hepática, transaminasas, bilirrubina, coagulación, glucemia, etc., junto con la
mejoría clínica, indican la recuperación del daño hepático.

18. II. LESIONES HEPÁTICAS
2. CRÓNICAS
a. En pacientes que han recibido radioembolización y/o
quimioterapia antitumoral arterial intrahepática adyuvante, o
tratamiento con inmunomoduladores, se puede producir una
OCLUSIÓN VENOSA que se asocia con necrosis centrolobulillar
y fibrosis, terminando en una CIRROSIS similar a la cardíaca:
ENFERMEDAD VENOCLUSIVA.

19. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. OCLUSIÓN VENOSA. Las lesiones
tempranas de la vena centrolobulillar consisten en una expansión de la
íntima hacia la luz. Los sinusoides aparecen dilatados por la dificultad de
desagüe en la vena centrolobulillar.

20. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. OCLUSIÓN VENOSA. A medida
que la enfermedad progresa, se intensifica la fibrosis en la capa íntima
de la vena centrolobulillar.

21. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. OCLUSIÓN VENOSA. Cuando la
enfermedad está plenamente desarrollada, la luz de las venas
desaparece por completo. El proceso aboca a una cirrosis similar a la
cardíaca.

22. II. LESIONES HEPÁTICAS
2. CRÓNICAS
b. La HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA de origen tóxico
(isoniacida, metildopa, nitrofurantoína, dantroleno) se
caracteriza por un infiltrado de plasmáticas y linfocitos con
imágenes de necrosis erosiva "en sacabocados" en los espacios
porta. Entre un 15 % y un 25 % evolucionan a cirrosis. Se han
descrito casos de HEPATITIS CRÓNICA GRANULOMATOSA
en pacientes tratados con alopurinol, fenitoína, isoniazida,
sulfonamidas, penicilina, quinina, quinidina o fenilbutazona.
c. Algunos medicamentos como la isoniacida o la metildopa se
relacionan con NECROSIS HEPÁTICA SUBAGUDA.
d. El tratamiento con metotrexato puede provocar una fibrosis
hepática que condiciona el desarrollo de una CIRROSIS posterior.

23. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. En esta microfotografía se observan
hepatocitos balonizados e infiltrado periportal de plasmáticas y linfocitos. Se
trata de una HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA. Algunas drogas responsables de
esta entidad son: isoniacida, metildopa, nitrofurantoína y dantroleno.

24. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. HEPATITIS CRÓNICA
GRANULOMATOSA. Se aprecia un granuloma (G) no caseificante
constituido por histiocitos. Algunos de los hepatocitos circundantes
muestran signos de tumefacción.
G

25. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. Se han descrito casos de HEPATITIS
CRÓNICA GRANULOMATOSA en pacientes tratados con alopurinol,
fenitoína, isoniazida, sulfonamidas, penicilina, quinina, quinidina o
fenilbutazona. Imagen: granuloma histiocítico CD68+

26. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. La CIRROSIS macronodular, a
diferencia de la micronodular, típica de la hepatopatía alcohólica, es un
paso común en la evolución de las hepatitis tipo B y C, así como en la
de las hepatitis crónicas causadas por medicamentos.

27. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. La transformación nodular del hígado obedece a:
- Necrosis o lisis de hepatocitos, pérdida de parénquima e inflamación.
- Fibrogénesis con depósito de matriz extracelular.
- Cambios en el crecimiento celular: hiperplasia, regeneración.
- Alteraciones vasculares y circulatorias.

28. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA: CIRROSIS POR METOTREXATO.
Mediante el tricrómico, se constata la intensa colagenización del espacio porta.

29. II. LESIONES HEPÁTICAS
2. CRÓNICAS
e. La dilatación de los sinusoides hepáticos secundaria a la toma de
algún fármaco es relativamente frecuente; más raro es llegar al
extremo de que se formen quistes sanguíneos: PELIOSIS
HEPÁTICA, que pueden romperse y causar un hemoperitoneo. La
peliosis se ha relacionado con la toma de anticonceptivos orales y
de esteroides anabolizantes.

30. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. PELIOSIS descubierta en el curso
de una autopsia. Al corte se aprecian numerosos espacios quísticos
repletos de sangre.

31. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. Con el microscopio, la PELIOSIS
parenquimatosa se reconoce por la presencia de amplios espacios
repletos de sangre.

32. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. En esta microfotografía se aprecian
dilatación sinusoidal y trombosis (trombos blancos) por estasis
vascular en un caso de PELIOSIS.

33. II. LESIONES HEPÁTICAS
2. CRÓNICAS
f. La TROMBOSIS DE LA VENA HEPÁTICA es una
complicación rara del tratamiento con algunas drogas, incluyendo
los anticonceptivos orales y la dicarbazina. Clínicamente se
presenta como un síndrome de Budd-Chiari.

34. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. Síndrome de Budd-Chiari: hiperemia
pasiva hepática y esplénica con agrandamiento de ambos órganos y
coloración rojo oscura por TROMBOSIS en las grandes venas del hígado.
Anticonceptivos orales y dicarbazina se han implicado en el proceso.

35. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. Síndrome de Budd-Chiari: se observan
fenómenos de congestión venosa y TROMBOSIS en este corte de hígado
visto a muy pequeño aumento.

36. II. LESIONES HEPÁTICAS
2. CRÓNICAS
g. La asociación de fármacos y NEOPLASIAS es bien conocida.
Los anticonceptivos orales, la isoniacida, la griseofulvina y la
azatioprina, se han relacionado con la génesis de adenomas
hepáticos y del hepatocarcinoma.

37. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. Esta tumoración benigna
(ADENOMA) del hígado está relacionada con la administración de
estrógenos. Apréciese la buena delimitación del tumor y la presencia
de áreas con hemorragia reciente.

38. LESIÓN HEPÁTICA CRÓNICA. CARCINOMA. Se observan
múltiples áreas de contorno irregular y color verdoso en este hígado
que, además, se encuentra afectado por una cirrosis previa. Se han
referido carcinomas hepáticos en pacientes tratados con azatioprina.

41. El Boticario
Gabriel METSU (1629 - 1667)
Museo del Louvre
Solo se diagnostica lo que se conoce