La ictericia neonatal patológica se caracteriza por un inicio en las primeras 24 horas de vida, duración superior a 10-15 días y niveles elevados de bilirrubina. El riesgo principal es la encefalopatía bilirrubinica, y el tratamiento incluye fototerapia y, en casos severos, exanguinotransfusión. La prevención es clave, especialmente en neonatos con factores de riesgo, para evitar complicaciones.

2. Ictericia Neonatal PEDIATR Í A Dr. Héctor Cuevas Castillejos Dra. Ma. Alejandra Gonz á lez Pati ñ o

3. Pregunta 1 La ictericia patológica tiene las siguientes características: Inicio en las primeras 24 horas de vida. Duración superior a 10-15 días. Bilirrubina total >12 mg/dl en RNT o >14 mg/dl en RNPT. Incremento de la bilirrubina >5 mg/dl/24 horas. Bilirrubina directa >2 mg/dl

4. Pregunta 2 La bilirrubina conjugada puede penetrar en el Sistema nervioso y lesionar las mitocondrias de las neuronas por mecanismos no definidos.

5. Pregunta 3 El riesgo principal de la ictericia neonatal es la Encefalopatia bilirrubinica , transitoria o ictericia nucear genuina o kernicterus

6. Pregunta 4 El Fenobarbital aumenta la concentraci ó n de ligandina, por lo que existen mas sitios disponibles para unirse a la bilirrubina y esto disminuye la ictericia

7. Pregunta 5 Las indicaciones para realizar Exanguinotransfusión: Neonatos con hemólisis que ya recibieron fototerapia ( a mas de 12  W/cm2/nm) y esta falló Neonatos en quienes las concentraciones de bilirrubinas aumentan >25mg/dL en 48 horas. Neonatos en quienes el riesgo de encefalopatía es mayor que el riesgo de complicaciones y muerte por este procedimiento

8. Producción y Metabolismo de la Bilirrubina Es un pigmento tetrapirrol, producto de la descomposición de la hemoglobina en los eritrocitos senescentes o hemolizados. 70-80% de los 250-300 mg de la bilirrubina producida cada día. El resto proviene de la destrucción prematura de células eritroides en la m.o y de las hemoproteínas de la mioglobina citocromos, catalasa y tript ó fano pirrolasa . 1g hemoglobina --> 34mg de bilirrubina 1 mol é cula de alb ú mina liga 3 mol é culas de bilirrubina ALASTAIR J, N Engl J Med, vol. 344, No. 8, 2001

9. Transporte plasm á tico de la Bilirrubina La bilirrubina unida a la alb ú mina ya no es difusible al sector intracelular La BT, BL y la A esta á n relacionadas por una por la Ley de acci ó n de masas y caracterizada por una K de afinidad. BL= BT - BL K (A-BT - BL) El sulfisoxazol o el diazepam tienen alta afinidad por la alb ú mina y desplazan a la B incrementando su fraci ó n libre --> penetraci ó n tisular --> kenicterus Pediatrics 2006;117:474-485

10. CO Fe³  Heme oxigenasa Biliverdina reductasa Ligandina* (Prot Y o Glutati ó n S- transferasa ) Albúmina Hemólisis Glucuronosiltransferasas NADPH NADP MRP2 β Glucuronidasas bacteriales Heces- Estercobilina Monoglucuronida Diglucuronida Circulación Enteropática Ac. Glucorónico Urobilina

11. Aumento en la Producción de Bilirrubina en el Neonato Vida media corta y mayor tasa eritrocitaria. Capacidad de albúmina para transportar bilirrubina no conjugada menos efectiva, >cantidad en los tejidos. Conjugación menos efectiva. Producción de bilis disminuida. Acidificación y conjugación ineficiente Disminución de la excreción hepatocelular Estructura física del hígado RUDOLPH, Pediatría, 2004

12. Estudio cl í nico de ictericia neonatal Hiperbilirrubinemia = producci ó n de bilirrubina > capacidad de excreci ó n Mecanismos: A) hem ó lisis B) d é ficit de transporte C) perturbaci ó n de la captaci ó n D) d é ficit de la glucuronoconjugaci ó n E) d é ficit de transporte intracelular y excreci ó n Colestasis intrahep á tica Colestasis mec á nica Reabsorci ó n intestinal RUDOLPH, Pediatría, 2004

13. Ictericia NO fisiológica (Criterios de Maisels) Inicio en las primeras 24 horas de vida. Duración superior a 10-15 días. Bilirrubina total >12 mg/dl en RNT o >14 mg/dl en RNPT. Incremento de la bilirrubina >5 mg/dl/24 horas. Bilirrubina directa >2 mg/dl. RUDOLPH, Pediatría, 2004

14. Pérdida de peso Coloraci ó n de la piel y mucosas Edo de hidrataci ó n Lesiones cut á neas Hepatoesplenomegalia Masas abdominales Ictericia inicialmente en cara y progresa gradualmente a tronco y extremidades El diagnostico se corrobora con medici ó n de bilirrubina s é rica EXPLORACI Ó N

16. Ictericia Fisiol ó gica 6.2% de los RNT en la primera semana, 3o-4 o pico al 8o d í a imperceptible. Dx de exclusi ó n Icterus simplex: se prolonga hasta 12 d í as Por BI o 12.9mg/dl de BT o 15mg/dl con lactancia Con aumento diario menos a 5mg. Por lactancia: 40 - 7o d í a 1:200RN Por aumento de pregnandiol o á c grasos libres (inhibe a la glucoroniltrasferasa y compiten por el sitio con la alb ú mina)

17. Enfermedad hemolítica aloinmune del recién nacido Trastorno en el cual la vida media de los eritrocitos fetales se reduce en respuesta a la unión de IgG transplacentarios con antígenos en la superfice de los eritrocitos fetales. Más de 40 antígenos diferentes implicados 3 clases principales: 1) Ab Contra antígeno D (el principal) Prasad M, Krugh D, Rossi K, et al, Anti-D in Rh postive pregnancies, Am J Obst Gyn. 2006; 195:1158-1162

18. Descrita desde 1600 en niños recién nacidos 1932 Diamond: actividad eritroblástica inusual en sitios extramedulares, hidrops fetal, anemia e ictericia. 1940 Landsteiner y Weiner : descubrimiento del factor Rh (Rhesus) Levine: eritroblastosis fetal causada por isoinmunización en madre Rh neg y feto Rh + Liley: espectrofotometría de líquido amniótico y transfusión intrauterina.

19. ISOINMUNIZACIÓN Incompatibilidad feto-materna de grupo sanguíneo Extensión de la hemorragia fetomaterna. 75% transfusión transplacentaria asintomática en algún momento del embarazo Se incrementa con la edad gestacional 3% 1er trimestre 12% 2er trimestre 45% 3er trimestre Shaver S, isoimmunization in pregnancy. 2004: 16 (2): 205-209.

20. HEMÓLISIS Unión de IgG anti-D materno al antígeno en las membranas eritrocitarias Adherencia al receptor Fc γ R de macrófagos Fagocitocis extravascular y lisis (en el bazo) (Inmadurez de fagocitos mononucleares hasta sem 20) Tratamiento

21. Anemia fetal Hematopoyesis extramedular (hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales) Aumento de Reticulocitos Niveles aumentados de eritropoyetina (anemia severa) Disminución en la producción de plaquetas y neutrófilos HEMOLISIS

22. Aumento producción Hepática Hipertensión portal (Ascitis, derrame pleural, hipoplasia pulmonar por compresión) Hipoproteinemia (Edema generalizado) Hydrops fetalis (anemia, hipoproteinemia, falla cardiaca, > presiones venosas, > permeabilidad capilar.

24. Prevenci ó n de la ictericia Promover la lactancia materna Identificar y valorar la hiperbilirrubinemia por medio de protocolos. Tomar la BS en RN con ictericia en las primeras 24h Ojo con los neonatos morenos o pigmentados Interpretar los valores de bilirrubina en funci ó n a las horas de vida. RN <38sem y con lactancia materna >riesgo de hiperbilirrubinemia. Seguimiento adecuado Dar a los padres informaci ó n Valorar los criterios de riesgo Tratar a los RN con fototerpia o exanguinotransfusi ó n s ó lo cuando est é indicado. Pediatrics 2004

26. Normograma para la asignaci ón de riesgo En función de los valores de bilirrubina y horas de vida

27. Hiperbilirrubinemia Neonatal Tratamiento

28. Fototerapia Fotoalteraci ó n de la mol é cula de la bilirrubina Fotooxidaci ó n con formaci ó n de m ó ls polares incoloras que se excreten por orina. Isomerizaci ó n de la bilirrubina para que sea menos t ó xica y soluble en agua. Fotoalteraci ó n de la bilirrubina a lumirrubina Compuesto hidrosoluble, eliminado por bilir y riñ ó n . Producción determinada por: Espectro de luz, intensidad de la luz. Dosis total de luz recibida (superficie expuesta). Maisels MJ, McDonagh AF Phototherapy for Neonatal Jaundice N Engl J Med 358:920, February 28, 2008 Clinical Therapeutics

29. Maisels MJ, McDonagh AF Phototherapy for Neonatal Jaundice N Engl J Med 358:920, February 28, 2008 Clinical Therapeutics

31. Fototerapia Bilirrubina= amarillo Absorbe luz azul (450 nm de longitud) 30  W/cm2/nm La mas usada es la luz blanca fluorescente Maisels MJ, McDonagh AF Phototherapy for Neonatal Jaundice N Engl J Med 358:920, February 28, 2008 Clinical Therapeutics

32. Fototerapia Standard 8 focos de 6-12  W por cm2 de superficie corporal expuesto a la luz por nm de espectro de luz Cobija de fibra optica Disminuye superficie corporal Produce menos calor 50  W/cm2/nm. Galio >200  W/cm2/nm Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

33. Fototerapia Cubrir los ojos. Monitorear temperatura e hidratación. Se puede suspender por periodos de 1 a 2 horas. El momento para iniciar depende de la edad gestacional y la causa de la ictericia. Se puede suspender cuando los niveles de bilirrubina disminuyen de 4 a 5 mg/dL. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

34. Maisels MJ, McDonagh AF Phototherapy for Neonatal Jaundice N Engl J Med 358:920, February 28, 2008 Clinical Therapeutics

35. Exanguinotransfusión Remueve rápidamente bilirrubina y anticuerpos. Especialmente útil en hemólisis por cualquier causa. Se usan dos catéteres centrales. Eritrocitos + plasma. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

36. Exanguinotransfusión

37. Exanguinotransfusión Medir electrolitos y bilirrubina sérica constantemente. La cantidad de bilirrubina que se remueve depende de: La cantidad almacenada en los tejidos que entra a la circulación La tasa de hemólisis. El procedimiento se repite hasta que se reemplacen 2 veces el volumen sanguíneo. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

38. Exanguinotransfusión La aplicación de 1g/kg de albúmina baja en sal 1 a 4 horas antes del procedimiento hace que la bilirrubina disminuya de 8.7 a 12.3 mg/kg del peso al nacimiento. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

39. Exanguinotransfusión Complicaciones Trombocitopenia Trombosis de la vena porta. Enterocolitis necrosante. Alteraciones electrolíticas. Enfermedad injerto contra huésped. Infección. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

40. Exanguinotransfusión Este procedimiento debe reservarse para: Neonatos con hemólisis que ya recibieron fototerapia ( a mas de 12  W/cm2/nm) y esta falló Neonatos en quienes las concentraciones de bilirrubinas aumentan >25mg/dL en 48 horas. Neonatos en quienes el riesgo de encefalopatía es mayor que el riesgo de complicaciones y muerte por este procedimiento Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

41. Terapia Farmacológica Fenobarbital: aumenta la conjugación y la excreción de bilirrubina, pero no es efectivo inmediatamente. Se da en madres cuyos bebes están en riesgo de tener hiperbilirrubinemia (1g diario las ultimas semanas del embarazo). En ratas diminuyen el metabolismo oxidativo de bilirrubinas en tejidos neuronales. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

42. Terapia Farmacológica Bilirrubin Oxidasa Degrada >90% de las bilirrubinas en un solo paso. NO hay pruebas clínicas. Riesgo de reacción alérgica ya que la enzima es derivada de un hongo Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK Neonatal Hyperbilirubinemia N Engl J Med 344:581, February 22, 2001 Review Article

43. Isoinmunización Rh Prevención Madres Rh (-) 500 unidades (100  g) anti-D en la semana 28 y 34 de gestación. Fc γ R IgG anti-D ITIM Fc Spellberg B, Yu Z, Lennon VA Mechanism of Intravenous Immune Globulin Therapy N Engl J Med 341:57, July 1, 1999

44. Isoinmunización Rh Al nacimiento 500 U IM Dentro de las primeras 72 horas. Prueba de Kleihauer para celulas fetales. Por cada mililitro de sangre fetal en la sangre materna >4 mL, se administran 125 U de anti-D. Hoffbrand A.V, Moss P.A, et al Essential Haematoloy Fifth edition Blackwell Publishing Chapter 28 pp. 357

45. MANEJO En la enfermedad por Rh se inicia inmediatamente fototerapia continua. Si se predice que el nivel de bilirrubina alcanzará 20 mg/dl, se realizará una exanguinotransfusión. En la enfermedad hemolítica ABO se inicia fototerapia si el nivel de bilirrubina supera los 10 mg/dl a las 12 horas, 12 mg/dl a las 18 horas, 14 mg/dl a las 24 horas o 15 mg/dl en cualquier momento. Si la bilirrubina alcanza 20 mg/dl se realiza una exanguinotransfusión. La enfermedad hemolítica por otras causas se trata de la misma manera que la enfermedad Rh. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría España 2002; Asociación Española de Pediatría

46. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría España 2002; Asociación Española de Pediatría

47. Caso Clínico Recién nacido masculino , 37 SDG, 3400 g, embarazo sin complicaciones. Madre 24 años primigesta, Rh +, alimentación exclusiva al seno materno. Se observa tinte ictérico a las 34 hrs de vida extrauterina, BT 7.5 mg/dl, dado de alta a las 40 hrs de vida extrauterina.

48. FOTOTERAPIA Academia Norteamericana de Pediatría (AAP)

49. Es visto de nuevo en la consulta externa 2 días después (4 días) con marcada ictericia. Exploración física normal, con peso de 3020 g (<11%). BT 19.5 mg/dl, BD 0.6 mg/dl, Rh +.

50. FOTOTERAPIA Academia Norteamericana de Pediatría (AAP)

51. BIBLIOGRAFÍA Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 114 No. 1 July 2004 American Academy of Pediatrics. Guidelines for treatment of jaundice in full term newborns.Pediatric 1994; 94:558-65. CRUZ R, Tratado de pediatr í a, Erg ó n, 9a edici ó n, Vol2, Madrid, 2006, p á gs. 152-162. Pediatrics 2006;117:474-485

52. ¡¡Gracias!! [email_address]