Este documento trata sobre la biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos. Explica que la biodisponibilidad se refiere a la cantidad y velocidad con la que un principio activo alcanza la circulación sistémica, mientras que la bioequivalencia compara la biodisponibilidad de una especialidad farmacéutica de referencia con otra en estudio. También analiza los factores que afectan la biodisponibilidad y los métodos para evaluarla.

1. FARMACOCINETICA
BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
Q.F. HENRY MONTELLANOS
CABRERA
2DA. ESPECIALIDAD TOXICOLOGIA

2. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“El deseo de tomar
medicamentos, es tal vez, la
gran característica que
distingue al hombre de los
animales”.
Sir Willam Osler, 1891

3. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN
GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX
UNA SUSTITUCIÓN DE LA IGNORANCIA POR
LAS MENTIRAS”
Richard Gordon

4. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
¿Por qué dos medicamentos con el
mismo principio activo no serán
necesariamente equivalentes
terapéuticos?

5. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
La respuesta biológica
(efecto farmacológico)
depende de las
concentraciones que se
alcancen, del principio
activo en el sitio de acción
(biofase)

6. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S
+
EXCIPIENTES
+
EMPAQUE
+
INFORMACIÓN
+
CONFIANZA
+
EXPECTATIVA
+
ACCESIBILIDAD

7. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA
DE UN FÁRMACO
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN
> CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN

8. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA
RESPUESTA DE UN FÁRMACO
DEL PACIENTE
 EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
 RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
 TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
 MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
 VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
 MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
 EMBARAZO Y LACTANCIA
 INTERACCIONES
 EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
 VIA DE ADMINISTRACIÓN
 ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR


9. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Absorción de fármacos
Propiedades del principio activo:
Forma amorfa, cristalina, tamaño de
partícula
Estómago
sangre = 7.4
Factores de formulación: pH =1 - 3.5
Forma farmacéutica
Aditivos
Duodeno Colon
Transverso
pH = 5 - 7
pH de fluidos TGI
intestino delgado
Yeyuno
colon ascendente
Variaciones:
• Ayuno o alimentos lleon
• Enfermedad: ulceras, ca gástrico pH = 8 Colon descendente
• Comida: grasa inhibe ácidez G
• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos
Recto

10. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
PLASMATICA (ug/ mL)
100
CONCENTRACION
C max C MT
80
60
C ME
40
ABC
20
T max
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TIEMPO
Modelo de curva de nivel
plasmático para una vía
extravascular

11. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CONCEPTO
CONCIENCIA RESULTADO
HOMBRE DEL USO DE CANTIDAD
FÁMACOS
DOSIS
FORMA DE DOSAJE
TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA
BIOFARMACIA CARACTERÍSTICAS FISICO
RESULTADO QUÍMICAS (FÁRMACO –
FARMACOCINÉTICA
EXCIPIENTES)
EXIGENCIAS ORGANISMO HUMANO
DE BIODISPONIBILIDAD
EQUIVALENTES FARMACEÚTICOS
FARMACOPEA
BIOEQUIVALENTES

12. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O
PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA DOSIS
ADMINISTRADA QUE INGRESA A LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA,
APARECE EN LA CIRCULACION
SISTEMICA”.

13. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
“FRACCION DEL FARMACO
ADMINISTRADO QUE, DE MANERA
INALTERADA, ALCANZA LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD CON LA CUAL SE
PRODUCE DICHO ACCESO”

14. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : FDA
“Cantidad y velocidad a la cual el
principio activo, contenido en una
forma de dosaje es absorbido y llega al
lugar de acción”
acción

15. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
APhA
“Cantidad y velocidad a
la cual un principio
activo contenido en una
forma de dosaje, alcanza
la circulación sistémica”

16. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo
insumido) con que un principio activo
alcanza la biofase (sitio de acción). Es
decir en qué cantidad y en cuánto
tiempo está “Disponible” la droga en el
sitio de acción. Evalúa la
“performance” de una forma
farmacéutica.

17. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS
 EN VELOCIDAD:
Velocidad de ingreso del fármaco
Ka Tmax Cmax
 EN MAGNITUD:
Fracción o porcentaje circulación
- Fracción 1
- Porcentaje

18. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVO
 SOLUBILIDAD
 ESTADO CRISTALINO O AMORFO
 TAMAÑO DE PARTÍCULA
 COEFICIENTE DE REPARTO
 POLIMORFISMO
 VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE LA FORMULACIÓN
 EXCIPIENTES
 FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN >
EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA
RECUBIERTA
 TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN

19. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA
BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)
DEL PACIENTE
 EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
 RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
 TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
 MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
 VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
 MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
 EMBARAZO Y LACTANCIA
 INTERACCIONES
 EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
 VIA DE ADMINISTRACIÓN
 ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR

20. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS
 USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS
 CONOCER FACTORES
 ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION
 SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS
 EXCLUIR ENFERMOS
 NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES
 USAR MODELOS ANIMALES
 USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS
 ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION

21. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO
(a) EXCRECION URINARIA
- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA
- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2
- FRECUENCIA DE RECOLECCION
(b) NIVELES SANGUINEOS
- DOSIS ÚNICA
- DOSIS MÚLTIPLE
¿ QUE MEDIR?
• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS
• EFECTOS / TIEMPO
• ESTUDIOS CLINICOS
• OTRA IN-VIVO.

22. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
 PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)
F=
REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)
 PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)
F=
REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)

23. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
EVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
 PROBLEMA MISMA DOSIS
REFERENCIA VIA DIFERENTE
ABC (PROB) x D (REF)
F=
ABC (REF) x D (PROB)
2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA

24. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
RESULTADO EVALUACIÓN
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA MISMA
REFERENCIA VIA

25. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDAD
EVALUACIÓN
Tmax Cmax

26. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
EQUIVALENCIA
 QUIMICA
 FARMACOLOGICA
 CLINICA
 FARMACEUTICA

27. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
E u a nia D f ic ns
qivl c - e ioe
e in
Equivalencia Química
Cuando dos o mas formas de dosificación iguales,
iguales
contienen idéntica cantidad del mismo principio
activo.
activo
Equivalencia Farmacéutica
Cuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie,especie
contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no
activo
necesariamente los mismos ingredientes no activos.
activos

28. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
E u a nia D f ic ns
qivl c - e ioe
e in
Equivalencia Farmacológica
Cuando dos o mas formas de dosificación, contienen
dosificación
principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen
la misma actividad farmacológica.
farmacológica
Equivalencia Clínica o Terapéutica
Un mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de
dosificación, origina efectos similares in-vivo, que se valoran
dosificación in-vivo
mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un
síntoma o enfermedad.

29. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MEDICAMENTOS
BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos que siendo equivalentes químicos
y administrados a un mismo individuo a
una determinada dosis, tienen
biodisponibilidades comparables
MEDICAMENTOS
TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos equivalentes químicos y que
administrados a los mismo individuos a una
determinada dosis producen la misma
eficacia y poseen el mismo perfil de
seguridad

30. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Referida a un producto genérico, cuando frente a un
producto de marca o de referencia, no presentan
diferencias estadísticamente significativas en el
valor y extensión de la absorción, cuando son
administrados en formas de dosaje similares, a igual
concentración del mismo principio activo y por la
misma vía de administración, bajo iguales
condiciones.

31. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las
Biodisponibilidades de
una especialidad farmacéutica
de referencia y una
especialidad farmacéutica en
estudio.

32. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
“Habida cuenta que estadísticamente
no puede probarse “igualdad”, lo que
se prueba es que las diferencias se
encuentren dentro de márgenes
preestablecidos, que se juzgan
clínicamente irrelevantes, de manera
que la eficacia y seguridad serán
esencialmente iguales”.
Frías Iñiesta,J, y cols.;2001

33. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Concepción Clínica de la
Bioequivalencia
Para ser bioequivalente con el
producto de referencia, el producto en
estudio, debe demostrar que sus
parámetros farmacocinéticos (ABC,
Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro
del intervalo de confianza 90%
(80%-125%) de los parámetros del
producto de referencia.

34. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
IMPACTO SOCIECONÓMICO DE
LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS
MEDICAMENTO GENÉRICO:
1.- Patente vencida
2.- Bioequivalente con el innovador
3.- Más económico porque la inversión
en investigación y desarrollo es menor
(no se estudia seguridad y eficacia).

35. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
- 1 500 millones de dólares anuales.
- Representan el 5% del mercado total
- EE.UU.: 6 500 millones de dólares
- Japón : 3 500 millones de dólares 80%
- Alemania : 2 600 millones de dólares
- Francia: 3% del mercado total
- España: 1% del mercado total
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com

36. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
El crecimiento del mercado de
medicamentos genéricos, se estima en un
60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%
de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de
crecimiento del mercado total).
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com

37. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS EN EL MUNDO
Los medicamentos
genéricos pueden resultar
de un 50 a un 90% más
baratos que los fármacos
de marca equivalentes.
Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991

38. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
FORMA DE DOSAJE FORMA DE DOSAJE
“A” “B”
LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd
IGUAL
P. ACTIVO
CONCENTRACIÓN
FORMA DE DOSAJE
ADMINISTRACIÓN
IGUAL RESPUESTA
BIOLÓGICA
BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES

39. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
APORTES DE LOS ESTUDIOS
Conocer parámetros
Establecer criterios de calidad
Comparar frente a cambios en
formas de dosaje
Ensayos de bioequivalencia

40. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
 COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN
 FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR
DE REFERENCIA
24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOS
RECIBEN F.D. ENSAYAR
F.D. REFERENCIA
MUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE
ORINA
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

41. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
SUJETOS PARA ENSAYOS
SANOS
NO FUMADORES
18 – 50 AÑOS
PESO + 10%
MUJERES: TEST DE EMBARAZO
ENFERMOS
EXCLUIR ANCIANOS
NIÑOS
EMBARAZADAS

42. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
ASPECTOS
• Objetivos del estudio
• Antecedentes: fármaco
• Diseño del ensayo
• Consideraciones éticas
• Estandarizar administración del tratamiento
• Obtención y manipulación de muestras
biológicas
• Metodología analítica
• Tratamiento farmacocinético
• Evaluación estadística

43. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS
• AUC
• Qe
• Cmáx
• MRT
• t1/2
• Tmáx

44. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
TENDENCIA CONCEPTUAL
BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):
AUC; Cmáx.; Tmáx.
BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL
(BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad
interindividual.
BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI):
Evalúa la variabilidad intraindividual y
la debida a la interacción sujeto-
formulación.

45. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CUIDADO!
“Estudios de
bioequivalencia
IN VITRO”

46. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
SISTEMAS DE CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA
Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

47. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
¿TODOS LOS PRODUCTOS
DEBEN SER SOMETIDOS A
ESTUDIOS DE
BIO-EQUIVALENCIA?

48. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas
b)Soluciones para uso oral
c)Gases medicinales
d)Polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución
e)Soluciones óticas u oftálmicas

49. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE
NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
f) FF de aplicación tópica, dérmica
o mucosa sin efecto terapéutico
sistémico
g)FF inhalables o aerosoles
nasales en soluciones acuosas
h)FF administración oral cuyos
principios activos no necesiten
ser absorbidos para ejercer su
acción terapéutica

50. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
SIGNIFICANCIA CLINICA
 VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES”
 COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A.
 PROBLEMAS DE SUSTITUCION.
 “NUEVOS” PRODUCTOS
 BIOINEQUIVALENCIA.

51. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Recordar que muchas
veces ...
“Equivalencia es hacer
comparables peras y
manzanas....porque pesan
lo mismo”
Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997

52. Biodisponibilidad y Bioequivalencia