Gram positivos

MICROORGANISMOS GRAM POSITIVOS:
MECANISMOS DE RESISTENCIA A
ANTIBIÓTICOS
JUAN CARLOS PÉREZ GUEVARA
RESIDENTE DE MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD EL BOSQUE

INTRODUCCIÓN
50-60% de más de
2´000.000 de infecciones
hospitalarias en E.E.U.U son
por bacterias resistentes
Responsables de cerca de
77.000 muertes por año
Mecanismos de resistencia a los antibióticos en bacterias Gram negativas. As Col Inf. Vol 12 No 3. Sept 2008

INTRODUCCIÓN
Las bacterias Gram (+) son
causales de amplio espectro
de enfermedad
• Tanto en
inmunocompetentes
como en
inmunosuprimidos
A pesar del conocimiento
acerca de los mecanismos y
patrones de resistencia a AB
• > mortalidad
• > morbilidad
• > costos
Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1230-1242

INTRODUCCIÓN
Incremento
en la
resistencia
> uso de AB
(humanos y
animales)
Gran
movilización de
personas
Industrialización
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, Suppl. 1, i3–i10

INTRODUCCIÓN
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, Suppl. 1, i3–i10

INTRODUCCIÓN
> resistencia a
AB
> uso y
limitada
disponibilidad
de nuevos
agentes
Paciente
críticamente
enfermo
> tratamiento
empírico con
AB de amplio
espectro
Crit Care Med 2012; 40:2016–2021

Paciente Hospitalizado
Transmición cruzada
•Técnica aséptica de
procedimientos
•Lavado de manos
•Traslado de pacientes
colonizados
Defensas del
huésped
•Estados de estrés –
inmunosupresión
•Dispositivos de
asistencia médica
•Historia de
hospitalización
Uso de AB

INTRODUCCIÓN
La terapia AB inicial
inapropiada:
• Régimen que carece de
actividad in vitro contra
el MO causal de la
infección
• Falla del tratamiento
• Desenlaces
desfavorables para el
paciente
> riesgo de mortalidad tras
el inicio de AB inapropiado
• Bacteriemia
• Neumonía
• Sepsis Severa
Crit Care Med 2012; 40:2016–2021

N Engl J Med 369;9. August 29, 2013

CLASIFICACIÓN BACTERIANA
Tinción de
Gram
Positivas
Negativas
Morfología
Cocos
Bacilos
Otros
•Vibrios
•Espiroquetas
Necesidad
de O2
Aeróbicas
Anaeróbicas
Células procariotas
Pared celular compuesta de
péptidoglucano
Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed

CLASIFICACIÓN BACTERIANA
Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed

SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICANO
• Racemasa -> L-Ala – D-Ala
• Ligasa D-Ala + D-Ala
• (D-Ala-D-Ala) + Uracil-
difosfato-N-Acetilmuramil
tripéptido = Uracil-difosfato-
N-Acetilmuramil
pentapéptido
Citoplasma
• Transglicosilación -
transpeptidación =
formación de
puentes cruzados
Excretado al espacio
extracelular
• SÍNTESIS DEL
PÉPTIDO
GLICANO
Péptidoglicano
naciente
Vancomycin-Resistant Gram-Positive Cocci . CID 2006:42 (Suppl 1). S25

MECANISMOS GENÉTICOS DE
RESISTENCIA
Mutaciones cromosómicas
Raras: 1 en 106-108 organismos
Resistencia a una clase antibióticos
Genes en plásmidos:
Resistencia a diferentes clases de
antibióticos
Multirresistencia
Transposones:
Capacidad de integrarse en
cromosoma y plásmido

Mecanismos de resistencia a los antibióticos en bacterias Gram negativas. As Col Inf. Vol 12 No 3. Sept 2008

β-LACTAMASAS
• Altamente activa contra
Penicilina Benzatínica
A
• Penicilina y cefalosporinas
(algunas carbapenemasas)B
• Inducibles
C
• Hidrolasas de oxacilina
D
Los genes que codifican las B-lactamasas se
pueden localizar en plásmidos o en el
cromosoma bacteriano
Presentes en Gram (+) y Gram (-)
β-LACTÁMICOS
Molecular detection of antimicrobial resistance. Clin. Microbiol. Rev.. Vol. 14, 2001

β-LACTÁMICOS
La mayoría de
cepas de
Staphylococcus
son resistentes a
la penicilina
• Penicilina y ampicilina
• Inhibida por Inh. De B-lactamasa
• Sensible a B-Lactámicos+ Inh. De B-lactamasa
• No hidroliza a las penicilinas semisintéticas (Oxacilina,
meticilina) ni cefalosporinas ni carbapenémicos
Penicilinasa
(B-lactamasa clase A)
Molecular detection of antimicrobial resistance. Clin. Microbiol. Rev.. Vol. 14, 2001
Enferm Infecc Microbiol Clin.2010;28(8):541–553

METICILINA
Adquisición del gen
mecA
PBP2a – baja afinidad por
B-lactámicos
Confiere resistencia
a TODOS los B-
lactámicos
Penicilinas, cefalosporinas,
carbapenémicos y
asociaciones de B-
lactámicos con inhibidores
de B-lactamasa
No a ceftobiprole y
ceftarolina

METICILINA
• Sólo una pequeña parte de la población
sobrevive con concentraciones de
Oxacilina >10mcg/mL
Heterogénea
• La mayor parte de la población expresa
resistencia
Homogénea
• Selección de mutaciones cromosómicas,
reorganización genética y
sobreproducción de PBP2a
Es posible la
transformación de
expresión heterogénea
a homogénea

METICILINA
• Inductor más potente
del sistema de
regulación mecA
• Especialmente útil en
cepas heterorresistentes
Cefoxitina =
marcador de
presencia de mecA
Sensible: MIC <
4mcg/mL o halo >
22mm
Resistente: MIC > 8
mcg/mL o halo <
21mm

MRSA DE LA COMUNIDAD
• Exotoxina que
destruye
polimorfonucleares
Pacientes
jóvenes sin
factores de
riesgo
subyacentes
Infecciones en
piel y tejidos
blandos
Genéticamente
diferentes a las
cepas
hospitalarias
93% producen
LPV

MACRÓLIDOS, LINCOSAMIDAS Y
ESTREPTOGRAMINAS B
4 mecanismos de
resistencia
Metilación del blanco
terapéutico: ARN 23s
Genes erm
En raras ocasiones por
el gen cfr
Expulsión del
antibiótico
Genes mef(A), mef(E),
msr(A), msr(B), erp(B
Inactivación del
antibiótico
Genes lnu(A), lnu(B),
lnu(C), vat, vgb, y
mph(C)
Mutación del blanco
terapéutico
Modificación de la
diana por mutación
del ARNr 23S y/o
proteínas ribosomales

ESTREPTOGRAMINAS B
• Gen erm = fenotipo de
resistencia MLSb
– Constitutiva
• Eritromicina y a
Clindamicina
– Inducible
• Por Eritromicina - Es la
más frecuente (D-test)

ESTREPTOGRAMINAS B
La resistencia a
lincosaminas:
Expulsión activa del AB Inactivación
Lincosamina-
nucleotidiltransferasa
Modificación de la diana
Metilasa
(clindamicina,cloranfenicol
y oxazolidinonas)

AMINOGLUCÓSIDOS
Fenotipo sensible – el más
frecuente
Mecanismos de
resistencia:
• El más frecuente es el mediado
por el gen aac(6´)-aph(2´´)
• Principalmente en cepas de S.
aureus resistentes a la meticilina
Resistencia a TODOS los
aminoglucósidos

QUINOLONAS
Mutaciones
en:
ADN
topoisomerasa
IV (GrlA y GrlB)
ADN-girasa
(GyrA y GyrB)
Mutaciones en
el gen norA:
expulsión activa
Menor actividad contra S. aureus:
norfloxacina y ciprofloxacina
Mayor actividad contra S. aureus:
moxifloxacina y gemifloxacina

GLICOPÉPTIDOS
La mayoría son
sensibles a
Vancomicina y
Teicoplanina
La resistencia a
vancomicina es muy
rara y solo hay
reportes de casos
Creciente
sensibilidad
intermedia a
glicopéptidos
•VISA (GISA)

GLICOPÉPTIDOS
• La vancomicina no interactúa con enzimas
• Forma complejos con precursores del péptido
glicano
• Su actividad no se determina por la afinidad
por enzimas sino por el sustrato específico
que determina la estructura del péptido
glicano

GLICOPÉPTIDOS
La resistencia a
vancomicina se
debe a operones
que codifican
enzimas
Síntesis de
precursores de
baja afinidad por
el AB
Reemplazan
residuos D-Ala
por D-Lac o D-Ser
Eliminación de
precursores de
alta afinidad

GLICOPÉPTIDOS
Modificación de la
diana
Resistencia tipo
Van-A
Es el único
descrito en el S.
aureus
Mediada por
transposón Tn1546
Codifica
deshidrogenasa
(VanH)
Reduce
piruvato a D-
Lac
VanA ligasa
Puentes entre
D-Ala y D-lac

GLICOPÉPTIDOS

LINEZOLID
Fenómeno muy poco frecuente
Diseminación de clones resistentes en
ambientes hospitalarios
Plásmidos con el gen cfr
•metiltransferasa
Mutaciones nucleotídicas en el gen V
del ARNr 23S
Mutaciones de L3 y L4 en el ARNr 50S

β-LACTÁMICOS
• Fenotipos
1. Sensible a todos los B-lactámicos (> frecuente)
2. Sensibilidad disminuida a PNC con sensibilidad a
CTX
3. Resistencia a PNC y sensibilidad a CTX
4. Resistencia a PNC y CTX
5. Sensibilidada a PNC y resistencia a CTX

BETALACTÁMICOS
Disco de oxacilina de 1 ug permite diferenciar entre fenotipo sensible y los restantes
•Halo <19mm indica la presencia de algún mecanismo de resistencia
•Debe usarse sólo como marcador de sensibilidad
Según cambio reciente del CLSI: cuando CMI de
penicilina < 2ug/ml, las cepas se consideran sensibles
Siempre que haya resistencia a oxacilina debe determinarse CMI para penicilina y cefotaxima
PBP 2b: R penicilina
PBP 2x, 1a: R cefalosporinas

BETALACTÁMICOS

ESTREPTOGRAMINAS B
Modificación
enzimática de la
diana ribosómica
• Genes erm
• Producción de
metilasas del 23s
ARNr
• Impiden unión de
estos antibióticos a
su diana
Bombas de expulsión
activa
• Codificadas por
genes mef
Modificación de la
diana ribosómica
• Mutaciones en los
genes que
codifican las
proteínas
ribosómicas L4 y
L22
• Poco frecuente
• Resistencia elevada
a eritromicina y
clindamicina

QUINOLONAS
• La sensibilidad a norfloxacino implica
sensibilidad a todas las fluoroquinolonas
Norfloxacino Ciprofloxacina Levofloxacina Interpretacion Mecanismo
S S S Sensible Ninguno
R I/R S Inducible ParC ParE.
R R R Resistente GyrA

ESTREPTOCOCCUS PYOGENES
• Hasta la fecha no se ha descrito ninguna
cepade S. pyogenes con resistencia a
penicilina ni tampoco a cefalosporinas ni
carbapenémicos

EFECTO EAGLE
En infecciones por
Streptococcus
Grupo A la
penicilina puede
fracasar en la
erradicación de la
infección
Efecto del inóculo
bacteriano y no por
resistencia del
germen al
antibiótico
Altas
concentraciones se
encuentran en
procesos
infecciosos severos
• Crecimiento lento:
disminuyen los niveles
de PBP en la pared
celular bacteriana
Clindamicina:
• Inhibición de la síntesis
proteica por lo tanto su
efecto no depende de
las PBP
• Bloquea la producción
de proteína M,
exotoxina pirógena y
proteasas, implicadas
en el daño tisular en
pacientes con celulitis o
fascitis necrotizante
ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRÍA 2008;
Vol 71 (3): 96 - 102

GRUPO VIRIDANS
Grupo de Streptococus viridans
• Colonizadores de la cavidad oral
• Representa el 85% de la EI
• Incluye especies como:
• S. sanguis
• S. mitis
• S. salivarius
• S. mutans
• Gemella morbillorum
Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1465.e1 .e54

Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1465.e1 .e54

B-LACTÁMICOS
E. faecalis
• Frecuentemente sensible a
PNC, AMP e IMP
E. faecium
• Frecuentemente resistente
a PNC, AMP (Mod PBP5)
Adquieren resistencia de alto nivel a los B-Lactámicos por modificación en las PBPs
Con menor frecuencia por producción de B-lactamasas
La sensibilidad a la AMP se puede utilizar para predecir la sensibildiad a los demás
B-Lactámicos (en E. Faecalis predice sensibilidad a IMP)
Ampicilina tiene mayor actividad intrínseca que penicilina
Enterococcus son intrínsecamente resistentes a todas las cefalosporinas

ESTREPTOGRAMINAS B
• Resistencia intrínseca a Clindamicina y frecuentemente a
macrólidos = fenotipo MLSb
• Enterococcus faecalis es intrínsecamente resistente a
estreptograminas

AMINOGLUCÓSIDOS
• Intrínsecamente = resistencia de bajo nivel a aminoglucósidos
– Transporte deficiente del aminoglucósido al interior de la bacteria
• Si existe resistencia a estreptomicina los demás agentes del grupo no se ven
afectados
• Si hay resistencia a kanamicina, tobramicina o amikacina hay resistencia a los otros
miembros del grupo excepto a gentamicina
• Si hay resistencia a gentamicina hay resistencia a todo el grupo

GLICOPÉPTIDOS
• La daptomicina es activa frente a los
enterococos que presenten cualquier tipo
reseistencia

PARA RECORDAR …

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