Neutropenia febril 2

REVISION
PEDRO A VELANDIA TORO
Universidad el Bosque
2008

DEFINICION
 Síndrome clínico común de los pacientes con Ca.
 Conteo total de neutrófilos menor de 500/ml
 Disminución a menos de 500 ml/ en las primeras 24 horas

CLASIFICACION POR SEVERIDAD
PARACLINICA
ESTADIO CONCENTRACIÓN DE NEUTROFILOS
0 Neutrófilos > de 2000/ml
1 > o = a 1500 < 2000/ml
2 > o = a 1000 < 1500/ml
3 > o = a 500 < 1000/ ml
4 < 500/ml
 « Recuentos menores de 500/ml en estos pacientes a très semanas inevitablemente
presentaran infección »
 « El Tiempo afecta la respuesta a antibioticos »
NATIONAL CANCER INSTITUTE. Common Toxicity Criiteria. APRIL 30 /1999.

ASPECTOS CLINICOS
 Pérdida de la primera línea de defensa del organismo.
 Presentan fiebre por expresión de quemoquinas por otros tipos
celulares.
 Pacientes de dificil manejo, sesgo del cuadro clínico.
 Presentan multiples agresiones tisulares.
 El tipo de quimio - radioterapia, la intensidad y el estadio influencia la
aparición de neutropenia.

ASPECTOS CLINICOS RELEVANTES
 Varios factores influencian en la suceptibilidad infecciosa:
1. Daño de Barreras de protección, sangrado por trombocitopenia,
invasión por cateter.
2. Alteración de la flora saprófita del paciente (uso de AB)
3. Daño orgánico por la enfermedad de base (endotoxicidad)
4. Tratamientos que dañan otros componentes de la respuesta
inmunológica
Otras neutropenias: HIV, Neutropenia congenita, aplasia medular

CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD
SE PLANTEA LA SIGUIENTE ESCALA DE VALORACIÓN: SCORE 26
 Enfermedad con moderado (3), leve (5), asintomatica (5).
 Ausencia de hipotension (5)
 Ausencia de EPOC (4)
 Presencia de tumor sólido (4), no antecedente de infección fúngica en el
pasado (4)
 Estatus de manejo ambulatorio (3)
 Ausencia de deshidratación (3)
 Edad menor de 60 (2)
Score > de 21 predice riesgo menor de 5% de complicaciones severas y mortalidad menor del 1%.
Multinational Association For Supportive Care in Cancer

CLINICAL INFECTIONS DISEASES 2002; 34: 730 - 51

EVALUACION CLINICA INICIAL
 Enfasis en la valoración de la condición del paciente y de la historia
clínica.
 Determinar sitios principales de foco de infección (Pulmones 25%,
Faringe 25%, tejidos blandos zonas de acceso a catéter central, periné
10%, TGU, gastrointestinal, naríz y SPN 5%).
 Exposición a medicaciones, antineoplásicos y drogas antifúngicas.
 Seguimiento clínico continuo, preparar aparición de complicaciones.
Hacer enfasis en la determinación de aspectos relacionados con la terapia antineoplásica

ANALISIS DE LABORATORIO
 Hemograma completo
 Bioquímica completa
 Uroanálisis - Urocultivo
 Dos hemocultivos
 Cultivos de lumen de catéter central y periférico 
 Cultivos de secresiones corporales 
 Rx de tórax – Tac de Tórax
 Radiologia abdominal 
 A criterio y pertinencia de acuerdo al cuadro clínico del paciente

MARCADORES DE RESPUESTA DE FASE AGUDA
PCR:
 Carece de los factores de especificidad para determinar etiologia
bacteriana.
 Demora hasta tres dias en elevarse posterior al inicio del episodio febril
 Larga vida media. Demora en disminuir.
 Utilidad en mediciones seriadas como orientador en la evolución.
 Tiene un valor predicitivo negativo, que puede ser de utilidad en el
seguimiento de la enfermedad. (2 mediciones consecutivas bajas)

MARCADORES DE RESPUESTA DE FASE AGUDA
PROCALCITONINA:
 Persona normal. Niveles « casi » indetectables (0.1 ng/ml)
 Infección bacteriana hasta 5 ng/ml.
 No presenta dicho pico en las infecciones virales.
 Valor predicitivo para empeoramiento de los cuadrodurante el periodo
febril y o criterios de resolución.
 Valor predictivo negativo cuando menor que 0,5 ng/ml

ESTUDIOS DE EXTENSION ETIOPATOGENICA
 PCR para Aspergillus
 Ac para detección de Galactomanano de la pared fúngica
 ElISA para la detección de Aspergillus
  - D Glucano. Utilidad en detección panfúngica (Candidémicos),
excepto en Cryptococco y Zygomicetos.
Utilidad y validez en pacientes quienes no hayan recibido profiláxis para hongos

ESTUDIOS DE EXTENSION ETIOPATOGENICA
CANDIDA:
 Detección de antígenos 1 – 3 Glucano. IgG específica.
 Basado en hallázgos de altas mananemias en estos pacientes.
 Analisis de comportamientos dinámicos y correlación clínica
terapeútica.
 Suceptibilidad terapeútica in vitro Pronóstico clínico

CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS
 Manejo Empirico vs Etioespecifico.
 Debe basarse en los factores de suceptibilidad AB, y bajo conceptos
claros epidemiológicos.
 El pilar de la terapia es la administración de AB.
 Hay creciente problematica, por la suceptibilidad y resistencia a dichos
medicamentos.

CONCEPTOS DE INTERES EN LA DECISION
TERAPEUTICA
 33 % de las infecciones en NF son polimicrobianas.
 80% de los microorganismos aislados corresponden a gramnegativos
 50% de las bacteriemias corresponde a grampositivos.
 P. Aeuruginosa corresponde al segundo lugar de gramnegativos (Md
Anderson Cancer Center)
AMPLIO ESPECTRO AB

CONCEPTOS DE INTERES EN LA DECISION
TERAPEUTICA
 Preocupación por creciente resistencia Bacteriana.
 Satphylococcus Aereus resistente a meticilina (SARM) y Enterococco
resistencte a Vancomicinan (ERV), aislados de bacteriemias en
leucopenicos.
 Pseudomona Aeuruginosa resistente a Ciprofloxacina. y
multifarmacoresistencia.
 Producción de Betalactamasas de espectro ampliado. E.Coli y K.
Pneumoniae Latinoamerica

RECOMENDACIONES EN TERAPEUTICA
 Todo paciente con cuadro clinico de neutropenia febril amerita
atención por urgencias.
 Aquellos considerados como de alto riesgo o « inestables » deben
hospitalizarse.
 Aquellos de « bajo riesgo », pueden observarse por 24 horas y luego
darse de alta con manejo AB ambulatorio.
Recomiendan: Ciprofloxacina + Amoxacilina Clavulanato.

 Monoterapia….
 Betalactamico con espectro para Pseudomona + Aminoglucosido.
Piperazilina Tazobactam, Cefepime, Carbapenems, Ceftazidima (si no
hay BLEA) + Aminoglucosido en monodosis diaria ajustado a la
función renal.

ADICION DE VANCOMICINA:
 Se dejaba de entrada bajo el concepto de frecuencia de infección por
gram positivos.
 Estudio EORTC V (1990) demostró que no adicionarlo de forma
empirica NO aumentaba la morbimortalidad del paciente.
 Metanálisis evidencia que dicho espectro AB debe incorporarse solo en
quien presenta demostrada bacteriemia por grampositivos…

INDICACIONES PARA LA ADICION DE GLICOPETIDO COMO MANEJO
INICIAL:
 Inestabilidad hemodinámica y choque séptico.
 Documentación de infección por grampositivos (tej. Blandos. Catéter),
aislamientos por cultivo.
 Alta incidencia epidemiológica local de infección por S. Viridans, SARM, o
paciente portador de Staphylococcus resistente. Aislamientos clínicos
positivos.
 Quimioterapia con daño tisular intenso. ??? 
 Previa infección por Streptococcus Viridans y uso previo de quinolonas
como profilaxis en el neutropenico.??
CLINICAL INFECTIONS DISEASES 2002; 34: 730 - 51

OTROS GLICOPEPTIDOS:
TEICOPLANINA:
 Menor incidencia de sd. de Hombre rojo, y nefrotoxicidad.
 Riesgo de fiebre Farmacógena y de trombocitopenia.
 Algunas especies de Staphylococcus aparecen ya con resistencia.

LINEZOLIDA:
• Comparada en el manejo de pacientes con fiebre y neutropenia con
resultados similares de efectos que la Vancomicina.
• Util en al tratamiento de SARM y ERV.
• No estudios de su uso como manejo empirico en neutropenia y fiebre.
• Mielosupresion???.

QUINUPRISTINA:
 Evidencia en el manejo de ERV.
 No hay estudios de su uso y utilidad en pacientes con neutropenia.

DAPTOMICINA
• No evidencia de su utilización en este tipo de pacientes.
• Se desalienta su uso en patologia pulmonar ya que se inactiva con el
surfactante.

MULTIRESISTENCIA BACTERIANA:
• Por el amplio uso de AB terapia empírica
Principales germenes:
Acinetobacter Baumanni, Enterobacterias productoras de
betalactamasas, Pseudomona multiresistente, SARM, ERV.
 Creciente preocupación por la multiresitencia en gramnegativos.

RESISTENCIA BACTERIANA:
• El fenómeno de betalactamasas de espectro extendido aumenta de
forma considerable.
• En latinoamérica ya hay descritos casos de Klebsiella multiresistente .
• Empieza a preocupar el efecto de resistencia cruzada y expresión de
betalactamasas en microorganismos expuestos a aminoglucósidos,
quinolonas y trimetoprim sulfa.
• Klebsiella llega mortalidad de 64% cuando hay resistencia in vitro y de
14% cuando no hay dicho fenómeno.

RESISTENCIA BACTERIANA:
PSEUDOMONA:
 Expresión de metalobetalactamasa (32); ha ampliado su espectro contra
casi todos los betalactamicos.
33% de aislamientos son resitentes a Ciprofloxacina
22% a Imipenem
30% a Ceftazidime
Tygeciclina: que ha demostrado eficacia en manejo de enterobacterias con
expresion de betalactamasa, NO ha mostrado dicha eficacia en contra de
pseudomona.

PSEUDOMONA MULTIRESISTENTE:
POLIMIXINAS: COLISTINA
• Ha evidenciado efectividad in vitro contra cepas de enterobacterias
multiresistentes, y productoras de betalactamasas.
• Plantean riesgo de nefro y neurotoxicidad, no evidenciado en el uso de
Colistina Metano Sulfato en pacientes UCI (8 – 18%). (ajustar a función
renal)
• Se plantea por estudios que puede tener indicación an paciente con NF, con
Pseudomona multiresistente a manejo convencional, con mejoría en la
condición clínica.
• No recomiendan uso como monoterapia.

DORIPENEM
 Alternativa antipseudomona
 Posee resistencia a betalactamasas incluso sin inhibidor de las mismas
 Incluso en caso de resistencia a Meropenem.
 No evidencia en neutropenia por Ca.???; Potencial convulsivo..
 2007 Fase III de experimentación.

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO DE LA FASE FEBRIL AGUDA:
 72 Horas tiempo de gracia, observación y seguimiento.
 Determinar otros parámetros clinicos del paciente.
 Afebril + NO mucositis Continuar por otros 7 dias…
Considerar manejo ambulatorio
Esperar a ASINTOMATICO???

TRATAMIENTO DE LA FASE FEBRIL AGUDA..
 Si el paciente NO presenta dichos criterios de estabilidad y evolución
Continuar tratamiento por otras dos semanas, seguir la evolución.
Manejo indefinido hasta que se estabilice vs indefinido.
No criterios de neutropenia profunda (Neut < 100)

Fiebre mayor de
5 dias….
• Sospechar micosis oportunistas
• Buscar infecciones en sitios ocultos
• Fiebre inducida por fármacos
• Fiebre secundaria a enf. de base

Inf Dis Clin N Am 2007 1055 - 90

TERAPIA EMPIRICA ANTIFUNGICA
 Emergencia por el uso de AB terapia empírica
 Principales Candida – Aspergillus
 Candida posterior a la primera semana, Aspergillus después de
segunda o tercera semana

 Candida puede desencadenar fungemia o compromiso de órgano
especifico.
 Aspergillus via aérea, senos para nasales y SNC.
 Variedad Terreus y Flavus poseen cierto grado de resistencia a
Anfotericina B.
 Terapia antifúngica empírica generaría disminución de las
complicaciones de morbimortalidad relacionada con estas infecciones.

 Se recomienda iniciar terapia antifungica empírica en pacientes quienes
persistan con FOD y neutropenia después de 5 dias con manejo AB
adecuado
 El paciente con antecedente de episodio de infección fúngica se debe
proteger de forma empírica.
 Se plantean como principales agentes la Anfotericina B, la Caspofungina y
el Voriconazole.
 Zigomicosis invasiva????
 Profilaxis vs Preventiva a futuro
Tiene indicacion en casos de Aspergilosis invasiva.

DURACION EL MANEJO ANTIFUNGICO EMPIRICO:
 No hay consensos que especifiquen dicho manejo.
Paciente Afebril + Neutropenia resuelta (> 500) Suspender
Afebril + Neutrofilos (< 500) Dejar dos semanas más
No estabilidad y/o fiebre y/o neutropenia Hasta mejorar dichos fenómenos

CONCEPTOS PRACTICOS:
 Si investigación no revela etiologia considera terapia antifúnfgica, con o
sin cambio de espectro AB.
 Continuar AB en paciente estable con tendencia a la mejoria de
neutrófilos.
 Cambios de terapia de amplio espectro, en base de la condición
epidemiologica.
 Descontinuación empírica de AB no se recomienda Reevaluar
 No recomiendan adición rutinaria de Vancomicina sin base
microbiologica.

OTRAS TERAPIAS NO CONVENCIONALES:
 Factor estimulador de colonias
 Transfusion de neutrofilos
 Permiten aumento de regímenes quimioterapeuticos
• Infecciones documentadas sin
respuesta satisfactoria
• Infeccion Fungica de relevancia clínica
• Infecciones con alto riesgo de mortalidad
• Profilaxis en paciente de riesgo en quien se
presume duración de neutropenia > 10 dias

RECOMENDACIONES EN TERAPUETICA
TERAPIA ANTIVIRAL
 No recomiendan adicionar de rutina
 Cuando presentan lesiones de la mucosa oral por herpes simplex,
trastornos gastrointestinales o infección respiratoria por VSR, influenza
y parainfluenza.
 Pueden desencadenar cuadro infecciosos de intensidad severa.

 Profilaxis de Pnumocistosis en todo paciente en riesgo (TMO,
Linfomas, LLC y tratados con corticoterapia).
 Profilaxis de enfermedades candidiásicas superficiales y severas con
Fluconazol , Itraconazol, Anfotericina, Posaconazol en pacientes de
riesgo …… (TMO).???????

MEDIDAS PROFILACTICAS NO FARMACOLOGICAS:
• Prácticas de higiene estricta.
• Cuidado y vigilancia diaria de la piel.
• Lavado de las manos
• Evitar plantas y flores
• Dieta para inmunosuprimido
• Restricción de los visitantes

RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS
INGRESO A UNIDAD DE CUIDADO INTENSIVO
 Dilema en la practica Clínica.
 Alto riesgo de mortalidad a corto plazo.
 Predictores de mortalidad en estos pacientes.
# de organos comprometidos Compromiso pulmonar

RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS
INGRESO A UNIDAD DE CUIDADO INTENSIVO
 Dilema en la practica Clínica.
 Alto riesgo de mortalidad a corto plazo.
 Predictores de mortalidad en estos pacientes.
 Mortalidad comparable con la del paciente no Ca.
 La duración de la neutropenia no influencia la morbimortalidad???

CONCLUSIONES
 La NF es una complicación relativamente frecuente de los pacientes
con Ca, sometidos a quimioterapia.
 El recuento neutrofílico es el principal determinate de la suceptibilidad
infecciosa.
 La severidad de la condición no es determinada solo por el recuento de
neutrófilos.
 Es una condición de urgencia en el paciente con Ca.
 La valoración integral requiere de herramientas paraclinicias.

CONCLUSIONES
 El manejo AB oportuno es el pilar fundamental del manejo.
 La tercera parte de las infecciones son POLIMICROBIANAS.
 Considerar la epidemiologia de la resistencia bacteriana local.
 La adicion de vancomicina al tratamiento no es rutinaria.
 Se deba manejar esquema AB de amplio espectro polimicrobiano.
 Siempre que sea posible intentar un diagnostico etioespecifico

CONCLUSIONES
 Siempre recordar la suceptibilidad de estos pacientes a los
microorganismos oportunistas.
 El manejo integral comprende medidas farmacologicas y no
farmacológicas.
 No hay bases sólidas para optar por la renuencia del manejo en UCI de
estos pacientes.

Neutropenia febril 2

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