Este documento discute la importancia del sistema HLA en el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Explica que el polimorfismo del sistema HLA juega un papel clave en el rechazo del injerto y en los mecanismos inmunológicos posteriores al trasplante. También destaca que la compatibilidad HLA entre donante y receptor es el principal factor a considerar para predecir los resultados del trasplante y reducir las complicaciones. Finalmente, señala que aunque otros factores como los antígenos menores de histocomp

1. Luis Fernando Sosa Tordoya
Instituto SELADIS-FCFB-UMSA
fersosat@yahoo.es; lfsosa@umsa.bo La Paz Cuidad Maravilla
de Bolivia
Septiembre - 2017
ANTIGENOS
LEUCOCITARIOS HUMANOS
Y EL TRASPLANTE DE
PROGENITORES
HEMATOPOYECOS EN
PEDIATRIA

2. El Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas (TCPH)
El sistema inmune juega un rol importantísimo en el TCPH
• Mecanismos EICH (EICL)
• Desarrollo de tolerancia
• Reconstitución inmunológica
• Control del cáncer
• Mecanismos inmunogenéticos

3. Influencia del polimorfismo del sistema HLA en el TCPH
En 1993 de describió el primer
mapa genético del CPH, abarcaba
3,7 Mb.
El 2003 se concluyó el mapa
genético del CPH, abarca 7.6 Mb,
contiene 421 loci de los cuales 252
(60%) se expresan.
ISBN 978-953-51-2551-8

4. Influencia del polimorfismo del sistema HLA en el TCPH
Por su polimorfismo se convierte en la principal barrera inmunológica del
trasplante. El locus HLA-B es el gen más polimórfico del genoma.
Numbers of HLA Alleles (27-AGOSTO 2017)
HLA Class I Alleles 12,544
HLA Class II Alleles 4,622
HLA Alleles 17,166
Other non-HLA Alleles 178
Number of Confidential Alleles 4
HLA Class I
Gene A B C E F G
Alleles 3,968 4,828 3,579 26 25 56
Proteins 2,781 3,501 2,490 8 5 18
Nulls 181 146 128 1 0 2
HLA Class II
Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPA2 DPB1 DPB2
Alleles 7 2,376 94 1,142 53 5 894 6
Proteins 2 1739 35 774 24 0 641 0
Nulls 0 65 3 31 0 0 22 0
Other non-HLA Genes
Gene HFE MICA MICB TAP1 TAP2
Alleles 6 106 42 12 12
Proteins 4 82 28 6 5
Nulls 0 2 2 1 0
http://hla.alleles.org/

5. A nivel de alelo e intra alelo este polimorfismo se traduce en cambios de uno o más
aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de la proteína que pueden conferirle
antigenidad

6. Influencia del polimorfismo del sistema HLA en el TCPH
El polimorfismo HLA esta ligado al rechazo del injerto, EICH y EICL
Olaya A. ISBN-978607-7817-16-1

7. Durante la gametogenesis cada progenitor genera dos haplotipos, por lo que hay
cuatro posibles combinaciones que se heredan a los hijos.
Existe un 1% de probabilidad que durante la gametogénesis los cromosomas
homólogos del progenitor se recombinen dando lugar a un nuevo haplotipo.
En general y dependiendo del número de hijos en una familia se puede conseguir
un donante con genotipo idéntico en el 25%. Siendo el hermano genotípicamente
idéntico el más adecuado.
La probabilidad aumentaría hasta el 35% si ambos padres comparten alelos
comunes de la población. Si existiese homocigocidad en los padres se requeriría
realizar alta resolución en esos alelos para confirmar compatibilidad HLA.

8. Influencia del polimorfismo del sistema HLA en el TCPH
En caso de que el paciente no tenga donante familiar hay que buscar en la
población de donantes (10/10).
Por lo tanto es crucial crear el registro de donante voluntarios en nuestro país en el
que además se pueda incluir a las minorías étnicas (al menos 500 muestras)
http://matchview.nmdp.org/publicSearch/publicSearch

9. http://hla.alleles.org
Antígenos HLA y no-HLA como blanco de ataque del sistema inmune
Matemáticamente la probabilidad de encontrar un donante alogénico no
relacionado 100% compatible sería de 1 en 18 billones
Afortunadamente los desequilibrios de ligamiento y la presión de selección del
medioambiente hacen que esta probabilidad sea muchísimo menor.
En función de la frecuencia del genotipo (desequilibrios de ligamiento) la
probabilidad de encontrar un donante varía del 30-70%.
En donantes no relacionados la probabilidad de encontrar donantes compatibles
varía de 1/40.000 a 1/ 70.00; es importante seleccionar donantes en función a la
raza o grupo étnico.

10. Métodos para la valoración inmunoegéntica del
donante
Métodos no moleculares:
• Compatibilidad HLA por CDC (1964 Paul Terasaki)
• Compatibilidad por Cultivo Mixto de Linfocitos
Métodos moleculares
• PCR-SSP (baja y alta resolución)
• PCR-SSO o PCR-SSOP (alta resolución)
• Luminex (“resolución intermedia”)
• Tipificación basada en secuenciación (SBT)
• Tipificación e nueva generación (NGS “secuenciación de segunda generación”)

11. Implicación clínica de la compatibilidad HLA
Los pacientes son tipificados con mediana o alta resolución en casos de trasplante
con donante relacionado (compatible “8/8, 10/10” y parcialmente compatible “6/8,
7/8, 5/10, 6/10, etc).
Cuando los CPH son de cordón umbilical debido al grado de inmadurez del sistema
inmune podrían aceptarse incompatibilidades de uno o dos alelos.
Las incompatibilidades alélicas condicionan riesgo de EICH aguda o/o crónica
En incompatibilidad clase I se prefiere que las diferencias sean a nivel de intraalelo
(D: A*02:02 y R: A*02:03) esta diferencia no predeciría incremento en
morbimortalidad.
Si la diferencia fuese alélica o antigénica (D: A*02:02 y R: A*03:01) implicaría un
alto riesgo de complicaciones inmunológicas.
Lo ideal es que no existan diferencias alélicas (D: A*02:02 y R: A*02:02)

12. Otros factores importantes son:
• Disparidad de género
• Disparidad de grupo sanguíneo*
• Cantidad de progenitores hematopoyéticos
• El peso del receptor
• Serología de virus
• Antígenos menores de histocompatibilidad
• Anticuerpos donante específicos (DSA)
• Expresión de HLA-G en células tumorales
• Depleción de células T (preservando NK y LT
• Protocolos con timoglobulina o uso de ciclofosfamida post trasplante
• Otros
Si bien estos aspectos son de consideración, el principal factor a considerar es el
grado de compatibilidad HLA entre donante receptor.
Implicación clínica de la compatibilidad HLA

13. Wang Y, Huang XJ, et al. Cancer 2013;119:978‐85
Disparidad de género: el trasplante con donante femenino implica
mayor riesgo de EICH

14. Cuando la mamá es donante existe una mayor probabilidad de
aceptación del injerto
DOI: 10.1182/blood-2008-05-155283.

18. Implicación de los antígenos menores de histocompatilidad en el TPH
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Son péptidos derivados de proteínas
intracelulares (que favorecen la
respuesta inmune celular y humoral.
Pueden tener desde baja a alta
inmunogenicidad.
Los mHA están codificados en el
cromosoma Y, cromosomas somáticos y
en el ADN mitocondrial.
Una pareja puede ser HLA compatible
pero tener incompatibilidad mHA
(SNIPs).
En las parejas no relacionadas (raza
grupo étnico se esperan más
incompatibilidades mHA).

19. El rol de los mHA se hace notorio cuando hay disparidad de género (mHA H-Y
“muy inmunogénicos”)
El reconocimiento de los H-Y origina un fuerte reconocimiento en el receptor y el
desarrollo de EICH si la distribución es universal. En casos contrarios puede
ocasionar rechazo del injerto.
Debido a que las células tumorales pueden además expresar mHA tumorales, la
incompatibilidad a este nivel disminuye el riesgo de recaída.
Si el mHA se expresa solo en células madre la incompatibilidad favorece RICL.
En trasplantes HLA incompatibles el 1 al 10% de los clones de LT son
respondedores y el 0,01 al 0,1% de los clones son respondedores a los mHA.
Implicación de los antígenos menores de histocompatilidad en el TPH
Olaya A. ISBN-978607-7817-16-1

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27. GRACIAS POR SU ATENCION
SU PREGUNTA NO INCOMODA!!