INFLAMACIÓN. COMPLEMENTO, CITOCINAS, MUERTE CELULAR PROGRAMADA

{
Universidad Autónoma de Sinaloa
Facultad de medicina extensión Los Mochis

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
Las principales reacciones del sistema
inmunitario innato que sirven para
eliminar los microbios son:
• Respuesta inflamatoria aguda (RIA)
• Mecanismos de defensa antivíricos
Inmunología Básica “Funciones y transtornos del sistema inmunitario”, 4ª Edición. Abbul K. Abbas, Andrew H. Litchman, Shiv
Pilai. Editorial Elsevier Saunders, Pag. 41

1. RIA se encargara de combatir las bacterias
extracelulares y los hongos, a través de la
reclutación de neutrófilos y monocitos en la zona
de infección, además de recibir ayuda a través del
sistema del complemento.

2. La defensa contra las bacterias
fagocitadas e intracelulares está
mediada por los macrófagos, que
son activados por los TLR
(receptores tipo Toll) y otros
detectores, así como por citocinas.
REACCIONES INMUNITARIAS
INNATAS

3. La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de
tipo I y los linfocitos NK.

Inflamación
Cuando los patógenos
superan las barreras externas
de la inmunidad innata —
piel y mucosas—, la
infección o lesión tisular
resultante puede inducir una
compleja cascada de
fenómenos conocida como
reacción inflamatoria.
Inmunología de kuby, 6ª Edicion. Thomas J. Kindt, Richard A Goldsby, Bárbara A. Osborne. Editorial Mc Graw Hill, Pag 57.

• La inflamación puede ser
aguda, por ejemplo en
respuesta al daño tisular, o
crónica, con consecuencias
patológicas como artritis y
la emaciación vinculada
con determinados cánceres.
Emaciación: adelgazamiento patológico (perdida de peso
corporal).

• La reacción inflamatoria aguda
combate las primeras fases de
una infección y pone en
marcha procesos que llevan a
la reparación del tejido
dañado.

Las características básicas de una
reacción inflamatoria localizada fueron
descritas por primera vez por los
romanos hace casi 2 000 años ac:
• Tumefacción (del latín tumor),
• Enrojecimiento (rubor),
• Calor
• Dolor
En el siglo II dc el médico Galeno añadió
otra característica de la infamación:
• La pérdida de la función (functio
laesa)

• Minutos después de la lesión
tisular aumenta el diámetro de
los vasos sanguíneos
(vasodilatación), de lo que
resulta un incremento del
volumen sanguíneo en la zona
• Un mayor volumen de sangre
calienta el tejido y lo hace
enrojecerse.

También se eleva la
permeabilidad vascular, lo que
ocasiona escape de líquido desde
los vasos sanguíneos (en
particular en las vénulas
poscapilares). Esto da por
resultado la acumulación de
líquido (edema) que expande el
tejido.

El proceso de la inflamación se produce
en múltiples pasos:
• Reclutamiento de células
• Salida de proteínas plasmáticas a través
de vasos sanguíneos
• Captación intracelular de microbios y
material muerto por los fagocitos
• Destrucción de estas sustancias
potencialmente lesivas.

PAF:FACTOR ACTIVADOR
DE FOSFOLIPIDOS

En pocas horas, en la región inflamada se adhieren
leucocitos a las células endoteliales y atraviesan las
paredes de los capilares para ingresar en los espacios
tisulares, un proceso llamado extravasación.

Reclutamiento de fagocitos en los
lugares de infección y de daño tisular
Los neutrófilos y los monocitos migran a
las zonas extravasculares de infección o
de daño tisular gracias a:
1. Su unión a moléculas de adherencia del
endotelio venular
2. En respuesta a sustancias
quimiotácticas producidas por las células
tisulares en respuesta a PAMP y DAMP.
*PAMP: Patrón Molecular Asociado a Patógenos
*DAMP: Moléculas de Patrón Molecular Asociadas al Daño

La migración del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso
que se produce en múltiples pasos:
a) rodamiento
b) activación por
estímulo
quimioatrayente
c) detención y adhesión
Y
finalmente,
d) migración
transendotelial

• Dos citocinas, TNF y IL-1, actúan sobre el endotelio
de las vénulas cercanas al lugar de infección,
estimulan a las células endoteliales para que
expresen rápidamente dos moléculas de adherencia
de la familia de las selectinas, llamadas selectinas E y
P.
*Con el término selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono, o lectina, de estas
moléculas

Los neutrófilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de
superficie que se unen débilmente a las selectinas. Los neutrófilos se anclan
al endotelio, la sangre que fluye rompe esta unión, se vuelven a formar
enlaces a favor de la corriente, y así sucesivamente, lo que da lugar a que los
leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial.

Los leucocitos expresan otros grupos de moléculas de adherencia que
se conocen como integrinas.

A la vez, el TNF y la IL-1 actúan
sobre el endotelio para estimular
la expresión de ligandos para las
integrinas.
La unión firme de las integrinas a
sus ligandos detiene el
movimiento rodante de los
leucocitos sobre el endotelio. El
citoesqueleto de los leucocitos se
reorganiza y las células se
extienden sobre la superficie
endotelial.
*TNF: Factor de necrosis tumoral
*IL-1: Interleucina1

RESUMEN

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las
selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los
lugares de infección y a una mayor tendencia a presentar infecciones. Estos
trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL).

MECANISMO
DE MUERTE
INTRACELULAR
EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y
DESTRUCCIÓN
INTRACELULAR
Células fagocíticas
• Neutrófilos/células polimorfonucleares Los PMNs
son células fagocíticas móviles que poseen núcleo
lobulado. Pueden ser identificadas por su núcleo
característico o por un antígeno presente en la
superficie celular denominadoCD66.
• Monocitos/Macrofagos Los macrófagos son células
que tienen un núcleo característico en forma
arriñonada. Se pueden identificar morfológicamente o
por la presencia del marcador de superficie CD14.

Respuesta
de los
fagocitos a
la infección
• Los PMNs y fagotitos circulantes responden a señales
de “peligro” (SOS) generadas en el sitio de la infección.
• Las señales SOS también activan a los fagocitos
resultando en una fagocitosis aumentada y en la
muerte intracelular de los organismos invasores.

Fagocitosis • Después de que una bacteria se adhiere al
fagocito, este comienza a extender sus
seudópodos hacia el microorganismo.
• Eventualmente los pseudópodos rodean a la
bacteria y terminan por engullirla y encerrarla
en un fagosoma.
• Durante la fagocitosis los gránulos o
lisosomas del fagocito se fusionan con el
fagosoma vaciando su contenido en este
último
• El resultado es una bacteria confinada en un
fagolisosoma que contiene las sustancias de
los gránulos o lisosomas.

Estallido
respiratorio y
muerte
intracelular
• Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo
de glucosa y oxígeno lo cual es referido como el
estallido respiratorio.
• La consecuencia del estallido respiratorio es la
producción de un número de compuestos que
contienen oxígeno y que pueden matar a las bacterias
fagocitadas. Esto es referido como muerte celular
dependiente de oxígeno.
• Además, las bacterias pueden ser destruidas por
sustancias pre-formadas liberadas de los gránulos o
lisosomas al fusionarse con el fagosoma. Esto se refiere
como muerte intracelular independiente de oxígeno.

Muerte
intracellular
dependiente de
oxígeno
independiente de
mieloperoxidasa
• Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada
por la vía pentosa monofosfato formándose el
NADPH. El citocromo B que forma parte de los
gránulos específicos se combina con la NADPH oxidasa
de la membrana y la activa.
• La NADPH oxidasa utiliza al oxígeno para oxidar al
NADPH. El resultado es la producción del anión
superóxido. Parte del anión superóxido es convertido a
H2O2 y singlete de oxígeno por la superóxido
dismutasa.
• Adicionalmente, el anión superóxido puede reaccionar
con H2O2 resultando en la formación de radicales
hidroxilo y más singlete de oxígeno. El resultado de
todas estas reacciones es la producción de los
compuestos tóxicos como el anión superóxido (O2-),
H2O2, el singlete de oxígeno (1O2) y los radicales
hidroxidrilo (OH•).

Muerte
intracelular
dependiente de
oxígeno
dependiente de
mieloperoxidasa
• A medida que los gránulos azurófilos se fusionan con el
fagosoma, la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma.
La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro
(generalmente Cl-) para producir hipoclorito, sustancia
sumamente tóxica
• parte del hipoclorito se degrada espontáneamente
para dar el singlete de oxígeno. El resultado de estas
reacciones es la producción del hipoclorito (OCl-) y del
singlete de oxígeno (1O2).

Muerte celular
independiente de
oxígeno
• Además de los mecanismos de muerte que dependen
de oxígeno también hay mecanismos microbicidas
independientes de oxígeno en los fagocitos:
• las proteínas catiónicas (catepsina) liberadas en los
fagolisosomas pueden dañar a las membranes
bacterianas; la lisozima rompe las paredes celulares de
las bacterias; la lactoferrina detiene al hierro, lo cual
priva a la bacteria de este requerimiento nutricional; las
enzimas hidrolíticas degradan proteínas bacterianas.
• Con lo anterior, incluso los pacientes que tienen
defectos en las rutas dependientes de oxígeno son
capaces de matar bacterias. Sin embargo, ya que los
mecanismos dependientes de oxígeno son mucho más
eficientes, los pacientes con deficiencies en estas rutas
son más susceptibles y adquieren infecciones más
serias.

MUERTE
DEPENDIENTE
DE ÓXIDO
NÍTRICO
• La unión de las bacterias a los macrófagos
particularmente vía receptores tipoToll, resulta en la
producción deTNF-alpha, la cual funciona de manera
autocrina para inducir la expresión del gen de la oxido
nítrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la
producción del óxido nítrico
• Si la célula es también expuesta al interferón gamma
(IFN-gamma) se producirá más óxido nítrico
• El óxido nítrico liberado por la célula es tóxico y puede
matar a los microorganismos cercanos a los
macrófagos.

CELULAS
ASESINAS NO-
ESPECÍFICAS
• Varios tipos de células que incluyen a las NK,
LAK, K, macrófagos activados y eosinófilos
son capaces de matar células blanco extrañas
y propias alteradas de manera no-específica.
Estas células juegan un papel muy importante
en el sistema inmune innato.

Las citocinas son un grupo de proteínas y
glicoproteínas producidas por diversos tipos
celulares que actúan fundamentalmente como
reguladores de las respuestas inmunitaria e
inflamatoria. Asimismo, intervienen como
factores de crecimiento de distintas células,
entre las cuales y de forma destacada, las
células hematopoyéticas.
Su estudio se inició hace más
de 40 años con el
descubrimiento por parte de
Isaac y Lindermann de la
actividad del interferón.

 1969.- El grupo de Dumonde designó con el nombre de linfocina una serie de mediadores
de la inmunidad celular producidos por los linfocitos. En los años siguientes se
caracterizaron diversas linfocinas, así como otros mediadores producidos por los monocitos
que fueron denominados monocinas.
 1974.- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a
esta cada vez más amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos
celulares

 Las interleucinas (IL)
 Los factores de necrosis
tumoral (TNF)
 Los interferones (IFN)
 Los Factores Estimuladores
de Colonias (CSF)
 Las quimocinas.
Dentro del grupo de las citocinas
se incluyen:
Las citocinas actúan como
reguladores sistémicos a
concentraciones del orden de
nano o picomoles, modulando
la actividad de un amplio
espectro de tipos celulares
que, en general, es bastante
superior al de las hormonas.

Yuxtacrino (implicando
interacciones intercelulares)
Retrocrino (a través de formas
solubles de ciertos receptores de
membrana)
Las citocinas
pueden actuar
como factores de
crecimiento locales,
a través de :
De un mecanismo
autocrino (sobre la
propia célula)
Paracrino (sobre una
célula vecina)

En cualquier caso, la actuación biológica de
las citocinas se produce a través de su
interacción con receptores de membrana
específicos que desencadenan una cascada
de reacciones bioquímicas en el interior de la
célula diana que determina su acción
biológica
Las citocinas constituyen una compleja red de
interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la
cual cada una de las citocinas actúa al inducir o suprimir
su propia síntesis o la de otras citocinas o sus receptores.
A la vez, las citocinas favorecen de manera sinérgica la
acción de otras citocinas o bien actúan como verdaderos
antagonistas de sus efectos biológicos y se caracterizan
por su efecto redundante, hecho que subraya la
importancia de su función reguladora.

Debe considerarse que la solubilizarían
de los receptores de las citocinas tras
su unión con la correspondiente
citocina interviene también en este
entramado biológico, y pueden actuar
como inhibidores de la
correspondiente citocina (como
sucede con los receptores solubles de
la IL-2 o del TNF, por ejemplo) o como
agonistas (como el receptor soluble de
la IL-6).
Las citocinas se caracterizan por su
capacidad para actuar
pleiotrópicamente sobre diversos
tejidos y producir múltiples efectos
biológicos. Todo ello define una red
dotada de gran flexibilidad y capaz de
compensar la falta de uno de sus
componente

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
El factor de necrosis tumoral es una sustancia
producida por el sistema inmunitario que
interviene principalmente en la lucha contra las
células. Existen dos tipos de factores de necrosis
tumoral (o TNF del inglés Tumor Necrosis Factor)
: el TNF alfa y el TNF beta. Son producidos por
los monocitos activados o por lo linfocitos
T respectivamente, células esenciales en el
sistema de defensa inmunitario. Los dos factores
de necrosis tumoral destruyen
los tumores provocando su necrosis. También
intervienen en la fase inflamatoria en caso
de infección por lo que se utilizan anti-TNF para
aliviar las inflamaciones.

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
Tamaño: 17 kDa; Homotrimero
de 51 kDa
Su principal fuente celular son los
Macrófagos y los Linfocitos T
Sus principales dianas celulares y
efectos biológicos son las células
endoteliales; activación
(inflamación y coagulación),
Neutrofilos (activación),
Hipotálamo(fiebre), musculo, grasa
catabolismo (caquexia), muchos
tipos celulares, apoptosis.

Interleucina 1(IL-1)
Citocina producida por múltiples tipos celulares, entre los que se
encuentran los monocitos y macrófagos y las células endoteliales. Se
presenta en dos formas, denominadas IL-1α e IL-1β.
Ambos poli péptidos ejercen las mismas funciones biológicas y se
unen al mismo receptor de membrana celular, pero mientras la IL-1β se
secreta al medio extracelular la IL-1α permanece unida a la membrana
de la célula que la produce. La acción principal de la IL-1 es
proinflamatoria y muy similar a la del TNFα.
En el shock séptico se produce liberación masiva de ambas
citoquinas a la circulación, induciendo fiebre y síntesis de reactantes de
fase aguda. Los corticoides y las prostaglandinas inhiben la síntesis de
IL-1.

Interleucina 1(IL-1)
Tamaño: Forma madura de 17 kDa;
precursores de 33 kDa
macrófagos, células endoteliales y
algunas células epiteliales.
Sus principales dianas celulares y
efectos biológicos son en las células
endoteliales; activación (inflamación,
coagulación), Hipotalamo (fiebre),
Hígado ( síntesis de reactantes de fase
aguda (proteínas) , Linfocitos T
(Diferenciación), Leucocitos
(quimiotaxia, activación, migración a
los tejidos)

Quimiocinas
Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequeñas proteínas,
secretadas por células, que modulan el sistema inmunitario)
quimioatrayentes, que juegan un papel vital en la migración celular a
través de las vénulas de la sangre hacia los tejidos y viceversa, y en
la inducción del movimientos celular en respuesta a un gradiente
químico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis .
También regulan el desarrollo de órganos linfoides, diferenciación de
linfocitos T, intervienen en metástasis celular, y recientemente se ha
demostrado que tienen una función neuromoduladora.

Quimocinas
Tamaño: de 8-12 kDa
Su principal fuente celular son
los macrófagos, células
endoteliales, linfocitos T,
fibroblastos, plaquetas.
Su principales dianas celulares y
efectos biológicos son los
leucocitos (quimiotaxia),
activación, migración a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)
La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en
los macrófagos, monocitos y otras célulaspresentadoras de antígenos.
Activa las células T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la producción y
citotoxicidad de las células T citotóxicas y de las células NK. También estimula la
producción de interferón γ (gamma). Promueve la activación de la inmunidad
celular mediante la activación de los linfocitos T colaboradores tipo 1. Tiene
un efecto sinérgico con el factor de necrosis tumoral-α en la inducción de
cantidades de interferón-γ
Es liberada por células b activadas, monocitos, células dendríticas, neutrófilos y
macrófagos, su principal fuente. Un número considerable de agentes infecciosos o
sus productos, incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii,
inducen la síntesis de IL-12 por vía de los macrófagos.

Heterodimero de 35 kDa y subunidades de 40
kDa
macrófagos y las células dendríticas
Principales Diana celulares y efectos
biológicos, Linfocitos T (diferenciación),
Linfocitos NK y Linfocitos T, síntesis de IFN y
aumento de actividad citotoxica
La inducción de IL-12 por los productos microbianos
es un potente estímulo para el INF lo que hace la
infección en estos agentes rápidamente controlada
por el organismo, si esta respuesta no es controlada,
la síntesis de IL-12 puede resultar en una activación
excesiva del sistema inmune lo que causa daño en el
tejido del huésped y hasta muerte, esto ocurre en las
enfermedades autoinmunes durante el curso de
infecciones microbianas y/o shock séptico

Interferones del tipo 1 (INF a y b)
Los interferones son unas proteínas producidas naturalmente por
el sistema inmunitario de la mayoría de los animales como respuesta a
agentes patógenos, tales como virusy células cancerígenas. Los interferones
son glicoproteínas de la clase de las citocinas. Reciben su nombre debido a
su capacidad para interferir en la replicación de los virus en las células
hospedadoras. Se unen a receptores en la superficie de las células
infectadas, activando diferentes vías de señalización en las que participan
diversas proteínasantivirales (como la PKR), para impedir la replicación de
una amplia variedad de virus de ARN y ADN. Cumplen, además, otras
funciones: activan células inmunes, como los macrófagos y las células NK;
incrementan el reconocimiento de células cancerígenas o infecciones al
dinamizar la presentación de antígenos a los linfocitos T y, finalmente,
incrementan la capacidad de las células sanas para resistir a nuevas
infecciones víricas. Ciertos síntomas como el dolor muscular y la fiebre están
relacionados con la producción de interferones durante la infección.

Interferones del tipo 1 (INF a y b)
Tamaño: IFN a; 15-21kDa y los INF b; 20-
25 kDa.
Su principal fuente celular en los INF a
son los macrófagos y las células
dendríticas y en los INF b son los
fibroblastos.
Principales Diana celulares y efectos
biológicos todas las células, estado
antivírico, aumento de expresión de
clase I del MHC, Linfocitos NK
(activación).

Estas citocinas tienen una
organización génica similar y se
unen a receptores con una
estructura parecida.
La IL-10 es producida por distintos
tipos de células del sistema
inmunitario, pero también se
observa en células epiteliales,
queratinocitos de la piel y ciertas
células tumorales.

 Las funciones biológicas principales
de la IL-10 son:
disminuir y regular la respuesta
inflamatoria producida por las células
dendríticas y los macrófagos, así
como reducir las respuestas
adaptativas de las células T CD4+.
 Inhibe la producción de otros
mediadores inflamatorios como la IL-
1 y el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) producidos por macrófagos.
 Puede promover la activación de las
células B y estimular la proliferación
de células NK, por lo que su
actividad no es siempre inhibitoria.
La IL-10 es secretada en grandes
cantidades por tejidos mucosos como
el intestino o los pulmones donde las
respuestas inmunológicas
indeseadas o incontroladas pueden
causar daños graves.

 La IL-6 es otras citocina importante
de las repuestas inflamatorias
agudas que tienen efectos locales y
sistémicos.
 Índice la síntesis hepática de otros
mediadores inflamatorios en el
hígado, estimula la producción de
neutrófilos en la médula ósea
 Promueve la diferenciación de
linfocitos T cooperadores
productores de IL-17.
 Sintetizan los fagocitos
mononucleares, las células
endoteliales vasculares, los
fibroblastos y otras células en
respuesta a los PAMP y en
respuesta a la IL-1 y el TNF.
El receptor para la IL-6 consta de una
cadena polipeptridica ligadora de
citocinas y una subunidad trasductora
de señales( llamada gp130), que
también es el componente trasmisor
de señales de otras citocinas.

 Es una citocina proiinflamatoria que,
en humanos, es codificada por el
gen IL18.
 Es producida por los macrófagos y
otras células e induce la activación
de células NK y linfocitos T.
 Refuerza las funciones de los
linfocitos NK, de forma similar a la
IL-12.
 Realiza funciones importantes de
estimulo del crecimiento y de la
supervivencia de los linfocitos NK
y de los linfocitos T.
 Sirve de factor de supervivencia
para los linfocitos NK y T.

 Estimulan a las ILC del grupo2, los
linfocitos Th2 y los mastocitos para
que produzcan IL-4, IL-5 e IL-13.
 Mantenimiento de los linfocitos T
productores de IL-17.
 IL-27 juega un papel importante en
la regulación de la actividad de los
linfocitos T y B.

Grecia Isabel Landey Contreras

• Parte de las primeras líneas de defensa contra las infecciones.
• Lisa microorganismos y células extrañas.
• Refuerza la fagocitosis.
• Incrementa los tratamientos de inflamación.
• Crea un puente entre la inmunidad innata y la adquirida.
• Refuerza la inmunidad humoral.
• Ayuda a la eliminación de complejos inmunes y cuerpos
apoptóticos.

Su ausencia
puede ocasionar
una
susceptibilidad
importante a
infecciones.
Su activación en
exceso también
puede resultar
dañina.

Sistema de
complemento
Proteínas solubles
También
conocidas como
factores
Receptores de
membranas
Para las proteínas
una vez que ya
son activadas
Moléculas
reguladoras
Frenan la
activación una vez
que ya han
cumplido con su
función

• Proteínas o factores solubles.
• Son de tipo enzimático.
• Son transportadas por la sangre en forma inactiva.
• Son activadas cuando la presencia de:
• PAMP
• Uniones Ag-Ac
• Proteínas producidas durante la fase aguda de la
inflamación
• Inducen la activación secuencial del sistema.

Sistema de
complemento
37
proteínas
10%
proteínas
en el
plasma
20 en el
circuito de
activación
9 en el
sistema
de control
8 receptoras

• La mayoría de las proteínas de este sistema a
excepción del C1q, factor D y C7 se sintetizan en el
hígado.
• El hepatocito es el principal productor de factores del
complemento.
• C1 son sintetizados por las células epiteliales del
intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos
sintetizan factor D.
• Interactúan entre sí y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido.
• Actúan en la defensa frente a infecciones y células
tumorales.

EL SISTEMA PUEDE SER
ACTIVADO POR 3 VÍAS
DIFERENTES
Vía Clásica Vía Alterna Vía de las lectinas
Difieren en los estímulos iniciales que actúan en
cascada y en los componentes que reconocen
dichos estímulos.
En la etapa final, las tres vías convergen en una sola para formar
poros en las membranas de la célula o germen generando su lisis

Fases del sistema de complemento
Reconocimiento Activación
Ataque a las
membranas

• En el reconocimiento media una interacción no-
covalente entre dos moléculas, antígeno y receptor.
• Permite distinguir lo propio de lo extraño.
• Un antígeno sería la unidad más pequeña de algún
elemento extraño capaz de generar una reacción de
defensa.
• Al reconocimiento sigue el procesamiento, que es la
transmisión de la señal desde el receptor a otra
molécula.

Al ser activado el sistema, los factores se fragmentan en dos.
El grande se adhiere a la
membrana de los
microbios o células.
Actúan como complejos
enzimáticos activadores
del siguiente factor de la
reacción en cadena.
Los chicos incrementan
los mecanismos de
inflamación al activar los
mastocitos y las células
endoteliales.
Actúan como potentes
quimiotácticos.
Refuerzan los
mecanismos de fagocitos
al actuar como
opsoninas.

• Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas
en cascada.
• A partir de cada una de ellas se genera un producto activo
que determina que la reacción consecutiva prosiga.
• Algunos de los factores del complemento son enzimas
proteolíticas.
• Las reacciones subsiguientes tienen un proceso
multiplicador.

La activación de la cascada
culmina cuando los factores
del complemento anclados a
las membranas celulares
forman estructuras tubulares
que atraviesan la capa lipídica
de la membrana e induce la
lisis del microorganismo o
célula.

• El reconocimiento en esta vía inicia por medio de una
molécula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie
de un microorganismo o una célula que deba ser destruida.
• Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificación
en la estructura de los carbohidratos que están en las
cadenas constantes de la molécula de Ac.

• El C1q puede unirse directamente a PAMP.
• Una vez que la C1q reacciona con el Ac, los factores C1s y C1r
se unen a C1q.
• La interacción de estas tres unidades constituye a la llamada
activación del factor C1.
• La C1 en el suero es un complejo macromolecular que consiste en
C1q, dos moléculas C1r y dos C1s, unidas entres sí.

• Forman un complejo C1qr2s2, el cual está estabilizado por
iones Ca2+.
• La molécula C1q está formada por 18 cadenas
polipeptídicas que se unen para formar 6 brazos
helicoidales triples parecidos a colágena.
• Cada monómero C1r y C1s contiene un dominio catalítico y
un dominio de interacción.

• Cumplida la fase de reconocimiento, se inicia la activación
del factor C3, el evento de mayor importancia biológica
dentro del proceso de activación del sistema.
• Esta etapa comienza cuando C1 actúa sobre el factor C4,
fraccionándolo en dos segmentos, a y b.
• El fragmento b unido a la membrana celular, actúa sobre el
factor C2.
• Al ser activado C2 también se divide.
• El fragmento C2a se adhiere íntimamente a la molécula
C4b.

• La nueva molécula formada por el C4b y el C2a constituye
la conversata del C3.
• El C3 se fracciona.
• El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba unido a la
membrana celular.
• Inicia la activación del nuevo factor, C5.

• Se inicia con la activación de la C5.
• Se fragmenta y C5a es un potente quimiotáctico para los
PMN y amplificador del proceso inflamatorio.
• C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo
trimolécular que se adhiere a la membrana celular.

• Se activa el factor C8 que es la que inicia el daño contra de
la membrana.
• Esta lesión que es poco estable se consolida con la
activación de la molécula C9.
• C9 permite la formación de una estructura tubular, capaz de
producir daño permanente en la membrana celular.

Fases de reconocimiento y de
activación de la vía alterna

Participan 4 componentes:
• C3
• Factor B
• Factor D
• Factor P (properdina)

Formación de la convertasa de C5 en
la vía alterna

Participan 5 componentes
más:
• C5
• C6
• C7
• C8
• C9
Además de la convertasa
de C5

Regulación del sistema de
complemento

 Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de
atacar tanto células del hospedador como células extrañas y microorganismos,
varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolución para
restringir la actividad del complemento a los blancos designados.
 Un mecanismo pasivo de regulación en todas las vías del complemento es la
inclusión de componentes muy lábiles que sufren desactivación espontánea si
no son estabilizados por una reacción con otros componentes.

 Por ejemplo, la actividad de convertasa de CD3 generada en la vía alterna
tiene vida media activa de sólo 5 min a menos que dicha enzima sea
estabilizada por reacción con properdina.

 La regulación activa de la actividad del complemento corre a cargo de una
serie de proteínas reguladoras que desactivan diversos componentes del
complemento.

Inactivador del C1
Es una enzima soluble que
inhibe la actividad del factor C1 e impide la
función del factor Hageman activado (factor XII
de la coagulación). Se une al C1rs causando la
disociación del C1q.
Cuando está ausente por
deficiencia genética, se presenta una enfermedad
llamada edema angioneurótico
hereditario

Proteína que se liga al C4 y al C2
Es una proteína
soluble que regula la actividad del C4 y del
C2 al unirse a estos factores. Forma un complejo
molecular con la proteína S, o vitronectina, que le
permite unirse indirectamente a la fosfatidilserina
expresada en la membrana de las células que mueren
por apoptosis.

Factor I
Es una proteasa de serina presente en el
plasma en forma de heptámero que al microscopio
electrónico se ve en forma de araña. Acelera
el catabolismo C3b, iC3b y C4b afectando por
ende la estabilidad de la convertasa de C3.
Para actuar, necesita la presencia de varios cofactores,
entre ellos CD46 y factor H. Actúa además como
antiinflamatorio al disminuir la producción de
anafilotoxinas.

Factor H
Es importante en regular la vía alterna.
Previene la unión del C3b al factor B, afectando así
el ensamblaje de la convertasa de C3. La carencia del
factor H se acompaña de hipocomplementemia debido
a la activación ininterrumpida de la vía clásica.
La carbopectidasa N, CPN inactiva las anafilotoxinas
C5a, C3a y C4a.

CD46 o Cofactor proteico de membrana
(MCP)
Este receptor protege las células del hospedero del ataque del
complemento. Se une al C3b y C4b depositado en las
membranas, y favorece la acción enzimática del factor I que los
degrada y evita la formación de la convertasa de C3. Su
deficiencia se asocia con la aparición del síndrome
hemolítico urémico.

Proteína-S o vitronectina
Conocida también como inactivador del C5b. Impide
la unión del C5b a la membrana celular, evitando por lo
tanto, la formación del complejo de ataque a la
membrana.

CD59
Se ancla a la membrana por medio del
Glucosilfosfatidilinositol (GPI). Inhibe la formación
del complejo de ataque a la membrana al
impedir el anclaje de C9.
La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria
paroxística nocturna, entidad en la cual un clon de
eritrocitos que carece del GPI sufre la activación del
complemento en su membrana y por consiguiente
la lisis celular o hemólisis.

CD55
Receptor anclado a la membrana, también
llamado factor acelerador del catabolismo
(DAF). Se expresa en leucocitos y células endoteliales
e interfiere con la función de las convertasas
de C3 y C5.
Inhibe la asociación del C4b al C2
por lo que evita la formación de la convertasa de
C3.
Además impide que el complejo C5b se fije a
la membrana de las células.

Clusterin, SP-40 Inhibe la formación del complejo
de ataque a la membrana.
Defensinas β-2 Son péptidos antimicrobianos producidos por los
PMNs. Además de su acción lítica, poseen acción
reguladora sobre la vía clásica del complemento. Se
unen al C1q impidiendo su acción.

INFLAMACIÓN. COMPLEMENTO, CITOCINAS, MUERTE CELULAR PROGRAMADA

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