Este documento trata sobre la seguridad del paciente desde la perspectiva de los medicamentos biológicos, en particular sobre la inmunogenicidad. Explica que la mayoría de los medicamentos biológicos inducen una respuesta inmune en los pacientes que puede afectar la eficacia del tratamiento y causar efectos secundarios. Luego describe diversos factores relacionados con el paciente, la enfermedad y el propio medicamento que pueden influir en la inmunogenicidad. Finalmente, resalta la importancia de evaluar sistemáticamente la

1. SEGURIDAD DEL PACIENTE
DESDE LA PERSPECTIVA DEL MEDICAMENTO
BIOLÓGICO
INMUNOGENICIDAD
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
JEFE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
PROFESOR ASISTENTE
FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
COORDINADOR ESPECIALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA
www.evidenciaterapeutica.com

2. TENGO UN
TESORO……
NO SE COMPARA CON LA
CUANDO NO HAY EVIDENCIA

3. Nuestro Compromiso

4. ““...si no fuera por la gran...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entreentre
los pacienteslos pacientes lla medicina podría sera medicina podría ser
consideradaconsiderada ccomo una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte””
““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892William Osler, 1892

5. Objetivos de Aprendizaje
• Magnitud del Problema
• Seguridad del Paciente desde
la Medicación:
Inmunogenicidad
• EMA y FDA
• Retos

6. MAGNITUD DEL PROBLEMA

7. EL 50% DE LOS ERRORES CLÍNICOS SON
POR MEDICAMENTOS

8. InstitucionesInstituciones
AdministracionesAdministraciones
Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/Asociacione
ss
CIMsCIMs
Medios de comunicaciónMedios de comunicación
InternetInternet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
PacientPacient
ee
ProfesionalesProfesionales
de la Saludde la Salud
MD-ENF-QFMD-ENF-QF
PrescripciónPrescripción
InformaciónInformación
objetiva de calidad, en el momentoobjetiva de calidad, en el momento
oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada.
Administración SeguraAdministración Segura
FarmacéuticoFarmacéutico
Dispensación/ConsejoDispensación/Consejo
Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)
ConciliaciónConciliación
FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia
Laboratorio F.Laboratorio F.
Ficha TécnicaFicha Técnica
PromociónPromoción
PublicidadPublicidad
ProspectoProspecto
InvestigaciónInvestigaciónMEDICAMENTO: QF
PATOLOGÍA: MDFarmacólogo ClínicoFarmacólogo Clínico
Asesoría AsistencialAsesoría Asistencial
FarmacogenéticaFarmacogenética
Individualización TerapiaIndividualización Terapia
EducaciónEducación
AQUÍ HAY UN ERROR ?

11. InstitucionesInstituciones
AdministracionesAdministraciones
Corporaciones/AsociacioneCorporaciones/Asociacione
ss
CIMsCIMs
Medios de comunicaciónMedios de comunicación
InternetInternet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
ProfesionalesProfesionales
de la Saludde la Salud
MD-ENF-QFMD-ENF-QF
PrescripciónPrescripción
InformaciónInformación
objetiva de calidad, en el momentoobjetiva de calidad, en el momento
oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada.
Administración SeguraAdministración Segura
FarmacéuticoFarmacéutico
Dispensación/ConsejoDispensación/Consejo
Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)
ConciliaciónConciliación
FarmacoterapéutciaFarmacoterapéutcia
Laboratorio F.Laboratorio F.
Ficha TécnicaFicha Técnica
PromociónPromoción
PublicidadPublicidad
ProspectoProspecto
InvestigaciónInvestigación
Farmacólogo ClínicoFarmacólogo Clínico
Asesoría AsistencialAsesoría Asistencial
FarmacogenéticaFarmacogenética
Individualización TerapiaIndividualización Terapia
EducaciónEducación
PacientPacient
ee
Tratamiento
Personalizado

12. Decreto No. 1782 de 2014
18 SEP 2014
Ministerio de Salud y Protección Social
Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las
Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los
medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario

13. El Decreto habla de tres rutas de presentación de información
¿De qué se tratan?
3 maneras de presentar la información para obtener una
autorización de ingreso al mercado

14. Requisitos de Información común
a las tres rutas.
El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible,
referida al medicamento objeto de la solicitud:
Descripción detallada del proceso y lugar de producción
Pruebas de identidad biológica
Evaluación de la potencia
Propiedades fisicoquímicas
Evaluación de la actividad biológica
Evaluación de la pureza
Pruebas de inmunogenicidad
Plan de gestión de riesgo

15. Guías de Inmunogenicidad
En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del
Decreto No. 1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de
evaluación de la inmunogenicidad:
Definirá las pruebas preclínicas (in-silico/in-vitro/in-vivo) y
clínicas
Deberá establecer los principios generales de FV que permitan
establecer reacciones inmunotóxicas  hipersensibilidad,
autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.

18. INTRODUCCIÓN
• La mayoría de los medicamentos
Biológicos/Biotecnológicos inducen rta inmune
• Formación de Anticuerpos, neutralizantes y no
neutralizantes; además otras respuestas
• Se asocian a fallas terapéuticas y a efectos
secundarios
• Reacciones cruzadas con proteínas endógenas
Enfoque Multidisciplinario
Conceptos adaptados caso a caso
Riesgo y Consecuencias
Los datos Primarios: Ensayo Clínico

19. ALCANCE
• Rta Inmune No deseada a PT
• Como evaluarlas sistemáticamente
• Otros documentos de interés:
– Guía sobre productos biosimilares
– Guía sobre comparabilidad al cambiar el proceso de
fabricación
• No incluye otros productos como Factores de la
Coagulación

20. Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

21. Factores Relacionados con el Paciente

22. Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

23. Factores Relacionados con la Enfermedad

24. Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas

25. • Proteínas Terapéuticas: Qué debo saber como
clínico
– Dosis
– Exposición
– Eficacia
– Toxicidad
• Equilibrio:
Alteracion del Equilibrio: Inducción de la Rta Inmune:
•Cambios en la PK/PD
•Toxicidad
•Seguridad
•Eficacia
Anticuerpos AntiFármaco (ADA):
Proteínas Neutralizantes
Factores Relacionados con el Medicamento

26. Pero Qué es un Medicamento
F: Fármaco AF: Auxiliares de Formulación
TF: Tecnología Farmacéutica
EL CAMBIO DE LOS AF O DE LA TF CONDUCEN
A UN MEDICAMENTO DIFERENTE AL INICIAL

27. Plegamiento de las proteínas
• El plegamiento de las proteínas es un proceso
complejo que comprende varios pasos
• Existen muchos factores biológicos y/o de
proceso que pueden provocar un plegamiento
incorrecto
• Un plegamiento incorrecto puede provocar:
– Immunogenicidad
– Insolubilidad/Agregación
– Inactividad
Molecular Biology of the Cell, Alberts 1983, Garland Pub. Chpt 3: pages 111-127.
http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/3d_prot.htm
Estructura primaria
Estructura secundaria
Lámina β
Estructura
terciaria
Estructura
cuaternaria
Hélice α
Estructura
primaria

28. COMPARTIMENTACION EN GOLGICOMPARTIMENTACION EN GOLGI

29. VIA EXOCÍTICA Y ENDOCITICA
(ANTEROGRADA Y RETRÓGRADA)

30. Ejemplos de Modificaciones

31. Modificaciones Postraduccionales
• Las modificaciones postraduccionales son
alteraciones químicas o enzimáticas de la
estructura proteica
• Estas modificaciones se producen después
(“post”) de la traducción e incluyen:
– El proceso proteolítico
– La glicosilación (aquí descripta)
– La oxidación y otros procesos
• Las modificaciones postraduccionales
pueden afectar:
– Inmunogenicidad
– Actividad
– Estabilidad
Walsh CT, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005; 44:7342–7372.
Chirino, AJ. Nature Biotech. 2004;20(11):1383-1391.
Adaptado de: http://www.wellsphere.com/kidney-failure-article/esa-glycosylation/1250069

32. Factores Relacionados con el Fármaco
Chirmule N, Jawa V, et al. Immunogenecity to Therapeutics Proteins: Impact on PK/PD
Y Efficacy. AAPS Journal. 2012; 14 (2): 296- 302

33. Factores Relacionados con el Fármaco

36. Valoración No Clínica

38. PK: Farmacocinética
ADA: Ac antiF
CP: Patología Clínica

39. LOS RESULTADOS NO SON PREDICTIVOS
EN HUMANOS

40. Ensayos en Inmunogenicidad en
Humanos
• Medición de la Rta Celular y/o Humoral
• Esfuerzo primario: Medición de Ac
–Eficacia/Efectividad
–Seguridad
• Evaluar caso por caso la necesidad de
valorar la Rta Celular

41. Estrategia del Experimento

43. Validación del Experimento
• Proceso permanente a lo largo del desarrollo
• Corresponden a los Ensayos Clínicos Pivotales
• Utilidad de centralizar las muestras o
considerar la variabilidad interlaboratorios
• Validado para impurezas, AF: Estudio Matricial
• Purificar la muestra, evitar la interferencia Ag-
Ac: Disolución de la misma

45. Estandarización y Controles
• Apropiados materiales de referencia
– Controles + ó -
• Esenciales en la calibración y validación
• Caracterización del Ac
– Establecer su Importancia Clínica
– In vitro y en Ensayos Clínicos
– Capacidad Neutralizadora es independiente se su
concentración

46. Estudio de Inmunogenicidad
Medición de Ac y Respuesta Clínica
El estudio de la Inmunogenicidad continua
en la Postcomercialización:
FARMACOVIGILANCIA

47. Ejemplo del Experimento
• ELISA o radioinmunoensayo pueden ser costosos y
demorados.
• Biosensores construidos a partir de aptámeros pueden
detectar anticuerpos de manera sencilla y rápida.

48. • Cambios en la PK: Do/Cp, Do/Ct
• Cambios en la PD: Cp/Efecto
• Anticuerpos: Afectan Eficacia y/o Toxicidad
Consecuencias Clínicas de la
Inmunogenicidad

50. Inmunogenicidad y
Comparabilidad
• Aun cuando las pruebas fisicoquímicas y
biológicas no indiquen diferencia entre los
productos
• Es necesario realizar un estudio partiendo del
impacto clínico esperado
• Población de pacientes homogénea y
clínicamente relevante
• Plan de Gestión de Riesgos: Basados en los
Estudios Clínicos previos

51. ?

53. Puntos Claves
• Algunos aspectos son exclusivos de los mAbs
• Ensayos más complicados, reto técnico
• ELISA y Radioinmunoensayo no están indicados
• Se recomienda el uso de
electroquimioluminiscencia, SPR (Biosensores)
• Muestras con interferencias: Receptores Fc, factor
reumatoide, proteínas vinculadas con manosa
• El mAbs permanece más tiempo en sangre e
internfiere con la detección de Ac.

54. Puntos Claves
• Detección de Ac Neutralizantes: El resultado
clínico del mAbs es la combinación de diferentes
mecanismos
• Se prefieren las técnicas de bioensayos:
Neutralización de su bioactividad
• La inmunogenicidad de los mAbs es compleja y
difícil de predecir: Los estudios in vitro tienen
capacidad de predicción limitada
• Son importantes los estudios clínicos pivotales

55. Puntos Claves
• La percepción del riesgo determina la clase de
estudio
• Alto riesgo de inmunogenicidad implica evaluar el
resultado terapéutico
• Los patrones de glicosilación aumentan o
disminuyen la inmunogenicidad
• Impurezas de los procesos de manufactura
aumenta la inmunogenicidad
• Inmunogenicidad tiene gran impacto en el
desenlace clínico
Plan de Gestión de Riesgos: Basados en
los Estudios Clínicos previos

59. Consecuencias Clínicas
• Información solicitada: Productos individuales,
origen y características del producto, indicación y
clase de pacientes
Eficacia
• Ac neutralizantes o no: Cambian PK/PD
• Evaluar relevancia clínica
Seguridad
• Anaflixia, liberación de citoquinas, Rx infusional,
Rx no agudas, Rx cruzada

60. Mitigar el Rx en la Etapa Clínica
Experimentos de Ac AntiFármaco: Proponen guía
•Niveles del Fármaco en concordancia
Muestreo de Ac:
•Uso anticipado del producto con muestras repetidas
•Muestreo no programado: Reportar Pacientes + y volver a
estudiar
Dosificación:
•Escalonamiento de la dosis, monitoría y seguimiento clínico
•El protocolo debe definir aspectos del seguimiento de
seguridad

61. Mitigar el Rx en la Etapa Clínica
Eventos Adversos:
•Evaluación en tiempo real de los Ac durante el Ensayo
Clínico
•Determinar la causo del evento: Formula, pacientes de alto
rx, etc
•El uso de premedicación debe ser informada
Estudios Comparativos de Inmunogenicidad
•Definir los niveles inaceptables de la inmunorespuesta
Seguridad Postmercadeo
•FCV sólida por producto de acuerdo con guías disponibles

63. Factores del Paciente o Producto
• Estado Inmunológico
• Sensibilidad previa/Historia de Alergias
• Vía de administración, dosis, frecuencia
• Genética
• Inmunotolerancia
– Estudiar antes del inicio del ensayo clínico
– Cuantificar la proteína endógena
– Valorar anticuerpos preexistentes
– Muestras de tejido para medir proteína endógena
• Origen del Producto, Impurezas, Formulación, Cierre
• Estructura molecular primaria y modificaciones PT

64. Factores del Paciente o Producto
• Cierre del Contenedor
– Jeringas pre-llenadas
– Vidrio e interfaces de aire
– Silicona y aceite en las jeringas
– Realizar estudios adecuados de estabilidad
– Materiales lixiviados del sistema de cierre: Eje: Metales
• Custodia del Producto
– Realizar estudios de estabilidad en condiciones naturales
– Control en trasporte, almacenamiento y administración del
producto
– Materiales para la educación del paciente

65. Farmacología Clínica en biosimilaridad
3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad

66. Conclusiones
Inmunogenicidad:
•La Enfermedad: Regulación alterada de la Rta inmune
en autoinmunidad, Infecciones, etc
•El paciente: CMH
•El Fármaco: Secuencia de aa, modificaciones
postraduccionales, cambios conformacionales,
alteraciones metabólicas estructurales, condiciones de
almacenamiento, dosis, vía y frecuencia de
administración, estado del sistema inmune, genética.

69. Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04 Rev 1
Effective date: 30 April 2015
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision
1) EMA/CHMP/BWP/247713/2012
Effective date: 1 December 2014
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/06/WC500167838.pdf
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: non-clinical and clinical
issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1
Effective date: 1 July 2015
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf
2. Specific Guidelines
These guidelines are specific to the type of biosimilar product:
Recombinant erythropoietins EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008
Effective date: 1 October 2010
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdf
Recombinant G-CSF EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005
Effective date: 1 June 2006
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf
Recombinant human insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005
Effective date: 1 June 2006
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdf
Low molecular weight heparins EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007
Effective date: October 2009
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdf
Somatropin EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005
Effective date: 1 June 2006
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf
Recombinant interferon alfa EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006
Effective date: April 2009
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003930.pdf
Monoclonal antibodies EMA/CHMP/BMWP/403543/2010
Effective date: 1 December 2012
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdf
Interferon beta EMA/CHMP/BMWP/652000/2010
Effective date: 1 September 2013
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139622.pdf
Recombinant r-hFSH EMA/CHMP/BMWP/671292/2010
Effective date: 1 September 2013
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139624.pdf
Human insulin EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1
Effective date: 1 September 2015
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184161.pdf
http://www.gabionlin
e.net/Guidelines/EU-
guidelines-for-
biosimilars

70. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA
CLINICA Y TERAPEUTICA
PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA
GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA

71. GRACIAS
juliogc@clinicaunisabana.edu.co
Departamento Integrado de Farmacología Clínica y
Terapéutica