Insuficiencia Cardiaca Nuevos Conceptos

1. INSUFICIENCIA CARDIACA:
Nuevos conceptos
Dra. Clara Saldarriaga Giraldo
Especialista en Cardiología
Jefe del programa de falla cardiaca clínica CardioVID , Medellín - Colombia
Ex-Presidenta capítulo de Falla Cardiaca SCC
Fellow ACC – Heart failure asociation of the ESC

2. CONFLICTOS DE INTERÉS
• Novartis, Astra Zeneca, Sanofi, Servier, Abbot la francol,
Medtronic

3. La insuficiencia cardiaca en el 2014..
• Mujer de 60 años
• Cardiopatía de origen
isquémico
• Fracción de eyección
del 20% - clase
funcional NYHA II
• Completando su
esquema de titulación

4. • f• f
Un día asiste al programa de
rehabilitación cardiaca y súbitamente
pierde la consciencia…..
• Fibrilación ventricular
• Muerte súbita abortada
• Coronarias sin nuevas
lesiones

5. Que paso?
Si estaba tan “ estable”
Riesgo de Muerte según Capacidad Funcional (NYHA)
MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353(9169) 2001-2007

6. Otra historia de la vida real ….
• Ángela es una mujer de 75
años
• Cardiopatía de origen no
isquémico, FE: 30%
• Clase funcional NYHA II
• Pertenece al programa de
insuficiencia cardiaca

7. La historia de Ángela……
• Terapia médica óptima, ICD
• Presenta un episodio de descompensación
aguda
• Después…. Clase funcional NYHA IV
persistente, múltiples hospitalizaciones
• 6 meses después fallece por progresión de la
enfermedad…..

8. Que pasó? Si estaba estable?
La insuficiencia cardiaca es una enfermedad progresiva
Heart Failure clinics :12, ( 3,) 2016, 323–333

9. Estas dos historias podrían ser
diferentes a partir del 2016 !!!

10. Atherton J; Scientifica. Volume 2012

11. Insuficiencia cardiaca:
hacia una nueva estrategia
• Se puede prevenir con el
control de los factores de
riesgo y diagnóstico
temprano
• Se puede evitar la
progresión de la
enfermedad

12. 30 años de progreso….
European Heart Journal (2015) 36, 3467–3470

13. Algunos fracasos …..
European Heart Journal (2015) 36, 3467–3470

14. La inhibición de la neprilisina:
La pieza faltante en el rompecabezas de la
fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
Inhibición
Del SRAA
Aumento de
Las acciones benéficas
De los péptidos natriuréticos

15. ¿Por que no
funcionaba nuestro
modelo?

16. Pre-carga
Post-cargaContractilidad
Activación
Neuroendocrina
Fibrosis
Actividad
Inflamatoria
Alteraciones
Metabólicas
Regulación del
calcio
Alteración
Sistema de
Péptidos

17. ANP/BNP2
Relaxation; ↓ arterial stiffness4
CNP
(endothelium)3
Efectos benéficos de los péptidos en
la insuficiencia cardiaca
ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel and Dole. Drug Discov Today:
Ther Strateg 2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24; 8. D'Souza et al.
Pharmacol Ther 2004;101:113–29; 9. Cao and Gardner. Hypertension 1995;25:227–34.
↓ Sympathetic outflow2
↓ Vasopressin2
↓ Salt appetite and water intake2
↓ Sympathetic outflow2
↓ Vasopressin2
↓ Salt appetite and water intake2
↑ Na+
/H2O loss2
↓ Aldosterone2
↓ Renin2
↑ Na+
/H2O loss2
↓ Aldosterone2
↓ Renin2
↓ Hypertrophy2,5–7
↓ Fibroblast proliferation4,8,9
↓ Hypertrophy2,5–7
↓ Fibroblast proliferation4,8,9
Release of ANP and BNP from heart and CNP in vasculature1,2Release of ANP and BNP from heart and CNP in vasculature1,2
Vasodilation2,3,4
↓ Systemic vascular resistance4
↓ Pulmonary artery pressure4
↓ Pulmonary capillary wedge pressure4
↓ Right atrial pressure4
Vasodilation2,3,4
↓ Systemic vascular resistance4
↓ Pulmonary artery pressure4
↓ Pulmonary capillary wedge pressure4
↓ Right atrial pressure4

18. Eliminación de los péptidos via NPR-C y degradación
por la proteasa, neprilisina
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93;
2. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26;
3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008;2:210–26;
4. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8;
5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014;144:41–9.
NPR-A
GTP
ANP and BNP
NPR-C
Endocytosis
Inactivation of
NPs1,2,5
Inactivation of
NPs1,2,5
Receptor
recycling
Cardiomyocytes1
cGMP
 Vasodilation1,2
 Antihypertrophy1,2
 Antiproliferation2
 Vascular regeneration1
 Myocardial relaxation1
 Diuresis, natriuresis1,2
 Antiapoptosis1
 Anti-aldosterone1
 Renin secretion inhibition1,3
 Reduced sympathetic tone4
 Lipolysis1
 Vasodilation1,2
 Antihypertrophy1,2
 Antiproliferation2
 Vascular regeneration1
 Myocardial relaxation1
 Diuresis, natriuresis1,2
 Antiapoptosis1
 Anti-aldosterone1
 Renin secretion inhibition1,3
 Reduced sympathetic tone4
 Lipolysis1
NPR-B
Endothelial cells1
GTP
cGMP
 Vasodilation1,2
 Antihypertrophy1,2
 Antiproliferation2
 Vascular regeneration1
 Venodilation1
 Antifibrosis1
 Vasodilation1,2
 Antihypertrophy1,2
 Antiproliferation2
 Vascular regeneration1
 Venodilation1
 Antifibrosis1
ANP
BNP
CNP Inactive
cleavage
products
CNP
Natriuretic peptide
degradation and clearance
Natriuretic peptide signaling and effects
NEP
Neprilysin

19. Cambio en el paradigma: de la inhibición a la
modulación
Vasodilatores
Natriureticos
Mediadores
Anti-mitóticos
Vasoconstrictores
Antinatriureticos
Mediatores
Pro-mitóticos
Activacion RAAS
Catecolaminas
Degradacion PN
Β Blockers
ACEis or ARBs
Aldosterone antagonism

20. Receptor
AT1
Neprilisina
Signaling
cascades
Gene expression; ↑ protein
synthesis; ↑ cell proliferation
NPR-A NPR-B NPR-C
GTP GTP
GMPc
ANP
BNP CNP
ANP/CNP/
BNP
Internalización
Péptidos Inactivos
Reciclaje
del
receptor
Vasodilatación
 Fibrosis Cardiaca /hipertrofia
 Natriuresis/diuresis
Vasodilatación
 Fibrosis Cardiaca /hipertrofia
 Natriuresis/diuresis
Vasoconstricción
Fibrosis Cardíaca/hipertrofia
 Retención de Sodio/agua
Vasoconstricción
Fibrosis Cardíaca/hipertrofia
 Retención de Sodio/agua
Inactive NP
fragments ANP/CNP
LCZ696LCZ696
ValsartanSacubitril
Ang II
Aumentando el
sistema de los
péptidos
natriuréticos
Supresión
del SRAA
ARNI: una nueva clase terapéutica
Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res
2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97; Nathisuwan &
Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85 ; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al. Tetrahedron Letters
2012;53:275–6

21. La insuficiencia cardiaca después del
Sacubitril / Valsartan
• Mujer de 69 años
• Consultó en Agosto de 2016
• Antecedentes de preclampsia ,
hipotiroidismo primario
• Historia familiar de enfermedad
coronaria
• 3 meses de evolución de disnea de
esfuerzos
• Deterioro de la clase funcional

22. EKG

23. En resumen….
• Paciente con insuficiencia cardiaca de novo
• Etiología no isquémica
• Clase funcional NYHA III – AHA C

24. EeEe
Evolución
• Persistía en clase funcional NYHA III
• Episodio de descompensación aguda por
edema pulmonar
• Ya recibía la dosis máxima de betabloqueador
y continuaba con FC: 80
• Se inició ivabradina
• Se envió al programa de rehabilitación
cardiaca

25. Holter de 24 horas
• Frecuencia cardiaca promedio 65/min
• Sin episodios de taquicardia ventricular
• Aumento leve del automatismo ventricular,
menor al 1%

26. La historia continúa ….
• Mejoró la clase
funcional
• NYHA II
• Dosis máximas de todos
los medicamentos
• Sin nuevas
hospitalizaciones
• NT pro BNP 1600!!!

27. Lo que vemos:
NYHA
“Me siento bien”
Lo que vemos:
NYHA
“Me siento bien”
Lo que NO vemos:
BNP/ NT pro BNP
Troponina
Galectina
ST2
Lo que NO vemos:
BNP/ NT pro BNP
Troponina
Galectina
ST2

28. Ponikowski P. et al. Eur Heart J. 2016; 37(27):2129-200

29. 10.1016/j.jacc.2017.04.025

30. Algunos datos adicionales..
• Depuración de creatinina 50 ml/min
• Potasio sérico 4.5
• Valsartan 160 mg/día
• Bisoprolol 10 mg día
• Espironolactona 25
• Furosemida 40 mg
• Ivabradina 7.5 mg cada 12/h

31. CRT + D?

32. Se inició Sacubitrilo-Valsartán
• Mejoró la clase funcional NYHA I
• Prueba en banda : toleró 7 METS
• Caminata de 6 minutos mayor a 450 m
• NT pro BNP 500

33. Beneficios estudio PARADIGM
N Engl J Med 2014;371:993-1004.

34. Beneficios estudio PARADIGM
Volpe M, et al. Clin Sci (Lond). 2016; 130(2) 57-77

35. Que se espera?
Packer et al. Circulation. 2015;131:54–61.

36. Que se espera?
REDUCCIÓN PRECOZ DE LAS HOSPITALIZACIONES POR IC:
40% reducción del riesgo de hospitalizaciones en los
primeros 30 días
ICFEr = Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección reducida Packer M, et al. Circulation. 2015; 131(1); 54-61.
REDUCCIÓN DE LAS VISITAS AL SERVICIO DE URGENCIA
34% reducción de la necesidad de tratamiento en Sala de
Urgencias por empeoramiento de la IC (alta sin
hospitalización)

37. Que se espera?
Reducción de las rehospitalizaciones por IC y de las rehospitalizaciones por
todas las causas, a 30 y 60 días.
Desai AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(3):241-8
Efecto de sacubitrilo-valsartán en las tasas de rehospitalización

38. Que esperar?
• Reducción de la muerte
súbita (RRR 20%) y la
muerte por progresión
de la enfermedad (RRR
21%)
Desai AS, et al. Eur Heart J. 2015; 36(30):1990-7.

39. Que esperar?
McMurray J, et al. N Engl J Med 2014; 371(11) 993-1004
Evento, n (%)
LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212) valor p
Hipotensión
Sintomática 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001
Sintomática con Presión Sistólica <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001
Elevación de la Creatinina Plasmática
≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007
≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10
Elevación del Potasio plasmático
>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15
>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007
Tos 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001
Angioedema (adjudicado por un comité de expertos ciego)
Sin necesidad de tratamiento o uso sólo de antihistamínicos 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19
Uso de catecolaminas o glucocorticoides sin hospitalización 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52
Hospitalización sin compromiso de la vía aérea 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31
Compromiso de la vía aérea 0 0 ---

40. Que esperar?
McMurray J, et al. N Engl J Med 2014; 371(11) 993-1004
Hipotensión Disfunción Renal HiperkalemiaCualquier Evento
Adverso
LCZ696 (n=4187)
Enalapril (n=4212)
0
5
10
15 p=0.03
p=0.38 p=0.002
p=0.56
0.70.9
1.4
0.7 0.40.3
12.3
10.7
Pacientesquediscontinuaron
eltratamiento(%)
PARADIGM-HF: Menor tasa de discontinuación del tratamiento por Eventos Adversos.
La cantidad de pacientes que detuvo el tratamiento debido a un Evento Adverso fue menor en el grupo
LCZ696 comparado con el grupo Enalapril (10.7 vs 12.3%, p=0.03)

41. Sacubitrilo-Valsartán:
cambiando la historia de la IC

42. La insuficiencia cardiaca es una
enfermedad diferente al inicio y al final
European Journal of Heart Failure (2017) 19, 167–176
FASE INICIAL
Incremento en los
Péptidos
Control del balance del
sodio
FASE INICIAL
Incremento en los
Péptidos
Control del balance del
sodio
INSUFICIENCIA
CARDIACA
AVANZADA
Disminuye el efecto de
Los péptidos
Predomina la acción
del SRAA
INSUFICIENCIA
CARDIACA
AVANZADA
Disminuye el efecto de
Los péptidos
Predomina la acción
del SRAA
El ejemplo de la enfermedad renal:
Se evita la progresión de la enfermedad
Porque no evitamos la progresión de la
Insuficiencia cardiaca?

43. Importancia del tiempo en la
evolución de la enfermedad
Results from the UPSTEP study, International Journal of Cardiology (2017),
doi:10.1016/j.ijcard.2017.02.054

44. Nuestra experiencia con
Sacubitril - Valsartan

45. Consejos prácticos para su uso
• El paciente ideal: clase funcional NYHA II –III
• El esquema de titulación conservador,
iniciando con 50 mg es muy bien tolerado
• Disminuir la dosis del diurético
• Control de la función renal y el potasio en 2
semanas

46. Consejos prácticos para su uso
• Wash out: 36 horas en pacientes que recibían
iECA
• En pacientes que recibían ARA II no es
necesario hacer wash out
• Evitar medicamentos que no son necesarios
para tratar la insuficiencia cardiaca
Folleto de Información al Profesional Entresto® (Sacubitrilo/Valsartán ácido libre anhidro); comprimidos recubiertos 50, 100 y 200 mg. Novartis, 2015.

47. Consejos prácticos para su uso
Qué hacer en caso de hipotensión?
•Cuando se inicia la terapia o durante la titulación, monitorizar la Presión
arterial de forma rutinaria
•Ajustar la dosis de diuréticos o agentes antihipertensivos que se estén
coadministrando.
•Corregir otras causas de hipotensión: hipovolemia (diarrea, vómitos), dieta
hiposódica, pérdida de sodio, etc.
•Si persiste la hipotensión, evaluar reducir la dosis o la suspensión transitoria
del fármaco.
Folleto de Información al Profesional Entresto® (Sacubitrilo/Valsartán ácido libre anhidro); comprimidos recubiertos 50, 100 y 200 mg. Novartis, 2015.

48. JACC Heart Fail. 2016 Apr 12

49. La insuficiencia cardiaca hoy

50. 
MUCHAS GRACIAS !!