Este documento define e introduce conceptos clave sobre la investigación clínica y la ética en la investigación. Explica brevemente qué es la investigación clínica, los principios éticos establecidos en el Informe Belmont como el respeto a las personas, la beneficencia y la justicia, y hitos históricos importantes como el Código de Nuremberg, la Declaración de Helsinki y el estudio de sífilis de Tuskegee. El objetivo es proveer una introducción general a este campo.

1. 1
La Investigación Clínica:
Conceptos y Ética
Erwin A. Aguilar, PharmD, MSc, MPH
Director de Investigación Clínica
Departamento de Medicina Interna / Nefrología
Louisiana State University Health Sciences Center
Profesor Clínico Asociado de Salud Pública
Tulane University Health Sciences Center
Nueva Orleáns, Louisiana 70112
erwinaguilar@bellsouth.net

2. 2
¿Qué es la investigación?
• La que se sustenta en la experimentación, la observación
y la concepción de modelos y teorías para generar
nuevos conocimientos sobre el hombre, la naturaleza y la
sociedad.
• Consiste en la simple búsqueda del conocimiento nuevo,
requiere modelos y métodos que varían de una persona a
otra.

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¿Qué es la investigación?
• Claudio Bernard, el gran fisiólogo francés, dijo que los
métodos nos pueden enseñar a desarrollar y a mejorar
las facultades que la madre naturaleza nos prestó.
• Francis Bacon dijo que somos nosotros los que tenemos
que determinar el valor relativo de los conocimientos.
• Louis Pasteur: “el conocimiento es patrmonio de la
humanidad”

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¿Qué es la investigación?
• Santiago Ramón y Cajal:
– No aceptaba completamente que todo conocimiento
fuera útil, dijo, más bien,
– Aprender algo que no nos enriqueciera intelectual y
espiritualmente sería ocupar tiempo y espacio
valiosos de nuestro intelecto.
– Hay que saber escoger lo que se va a leer.

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¿Qué es la investigación?
• Los resultados de los experimentos sirven dos
propósitos:
– 1) permiten la observación de nuevos hechos y
– 2) determinan una hipótesis de trabajo.
• Los resultados de la investigación pueden abrir nuevos
caminos que permitan llegar a consecuencias positivas
en el fin que se persigue, o vislumbrar nuevas
perspectivas prometedoras.

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¿Qué es la investigación?
• Las bases del experimento deben ser adecuadas al fin
que se pretende.
• Cuando se experimenta se tiene que poner atención al
detalle y tener una actitud mental que vaya a lo
minucioso a lo exacto.
• Hay que tener en cuenta que los experimentos, sea cual
sea el método usado en la investigación, pueden no ser
finales: podrán exigir más estudios e investigación.

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¿Qué es la investigación?
• El fracaso de un experimento no quiere decir que el
método experimental sea incorrecto.
• Muy a menudo los nuevos conocimientos tienen su
origen bajo condiciones fortuitas.
• Esto tiene que ser tomado en cuenta y estudiado a
cabalidad por el investigador.
• El factor azar es real y puede presentase cuanto menos
se piensa. Esto abre el camino para conjeturas e
hipótesis.

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¿Qué es la investigación?
• Cuando la investigación produce un resultado
inesperado hay que acudir a la hipótesis para buscar la
razón del resultado.
• Las hipótesis pueden ser tantas las que dan una
explicación plausible.
• Estudiando las explicaciones y comparándolas
lógicamente, puede llegarse a la selección de la que
mejor aduzca mejores razones para explicar el resultado.

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¿Qué es la Investigación Clínica?
• La Investigación Clínica trata de los estudios en
los cuales las intervenciones médicas se hacen de
tal manera que los efectos que se obtienen están
libres de parcialismo.
• La estructuración de los estudios clínicos exige
explicaciones y aclaraciones absolutas de los
factores que intervienen y la evaluación de los
resultados.

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La Investigación Clínica
• Desde un punto de vista histórico:
– solía ser una labor muy honrosa administrada
primordialmente por investigadores académicos,
motivados únicamente por el deseo de aumentar la
capacidad clínica de la comunidad médica para
enfrentarse a las enfermedades y tratarlas.

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La Investigación Clínica
• Sin embargo, se ha transformado en una industria
gigante, con cientos de pruebas y compañías
farmacéuticas, que trabajan con miles de médicos en la
práctica privada y las instituciones académicas a nivel
mundial.
• No obstante, dejando a un lado quien hace la
investigación clínica, el enfoque epidemiológico y los
conceptos bioestadísticos son los que determinan la
forma como el estudio debe ser conducida.

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La investigación clínica
• La epidemiología define la arquitectura de la
investigación.
• La experimentación científica, sin un patrón
específico, nos asegura que los grupos escogidos
al azar son iguales
• Los análisis estadísticos dependen del grado de
experimentación científica al azar para su
validez.

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La epidemiología y los modelos para la
investigación clínica
• El modelo ecléctico (o sea el mejor o escogido):
– No usa un esquema preciso para clasificar la
investigación.
• El modelo orientado a los objetivos:
– Ordena la investigación de acuerdo con los
objetivos que se quieren resolver en los
diversos aspectos de las ciencias de la salud.

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La epidemiología y los modelos para la
investigación clínica
• El modelo que se orienta al grupo:
– Divide la investigación de acuerdo con las
características del grupo de sujetos en el estudio.
• El modelo arquitectónico :
– Procura el desarrollo, formación y aplicación de
los principios del método científico y usa
normas que no son obvias en el modelo
ecléctico, o en el modelo orientado a los fines o
a los grupos.

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La bioestadística y la investigación clínica
• Con el advenimiento de las pruebas de la
hipótesis resultaron los conceptos:
– Hipótesis nula
– Hipótesis alterna
– Regiones de rechazo
– El palor de “p” que es la probabilidad antes de que
se inicie el experimento y asumiento que la hipótesis
nula es verdadera.
– El nivele mínimo del valor de “p” es ≤ 0.05

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Principios general en la investigación clínica
• Mandamiento único:
– La evolución y protección de los sujetos humanos en
la investigación

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La FDA
• Las primera leyes que regulaban la pureza de la comida.
• 1906
– Promulgada por la Administración de Medicinas y
Alimentos (FDA) de los EEUU que requería higiene
alimenticia. Caso de las compañías empacadoras de
carne en Chicago.
• 1938:
– La FDA promulga otra ley sobre la inocuidad de las
medicinas. Caso de la Massengill Drug Company que
vendía un elíxir de sulfanilamida que causó 197
muertes

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La FDA
• 1962
– Las enmiendas a las leyes de los cosméticos en 1962
(Kefauver-Harris) requería a los manufactureros:
• Establecer la eficacia de sus productos y adherirse a los
nuevos requisitos en cuando a la pureza y seguridad.
• Presentar los resultados de dos buenos estudios a “doble
ciego” como parte de la solicitud para aprobar una droga
nueva.
• Obtener un consentimiento informado de los sujetos que
participaron en la investigación.
• Anunciar correctamente y bajo todo punto de vista ético
como se incluyen sujetos en la investigación

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La razón de las enmiendas Kefauver-Harris en 1962 a los
cosméticos
• El fantasma da la Talidomida que inducía
defectos de nacimiento en los niños que
nacieron de madres que la habían tomado. Más
de 300 niños nacieron con defectos entre 1960 y
1961

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La ética en la investigación clínica

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La Comisión Nacional (USA)
• 1974
– Identifica los principios básicos que subrayan el
comportamiento de la investigación con seres
humanos
– Desarrolla guías para asegurarse que la investigación
con seres humanos es conducida de acuerdo a estos
principios.
The Belmont Report (1979)

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Los principios del Belmont Report
• Respeto a las personas
• Beneficencia o caridad
• Justicia

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Respeto a las personas
• Tratar a los individuos como entes autónomos
• No hay que usar a los sujetos como un medio
para justificar el fin.
• Permitir a los sujetos escoger con entera libertad
• Darles mayor protección a aquellos que tienen
una autonomía limitada (niños, ancianos)

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Beneficencia o caridad
 Actuar con benevolencia o caridad por encima
de cualquier cosa.
 Obligaciones que se derivan de la beneficencia:
 No hacerle daño al sujeto
 Prevenir el daño
 Evitar la malicia
 Promover la bondad

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Justicia
 Tratar a los sujetos imparcialmente
 Compartir con imparcialidad la carga y los
beneficios de la investigación
 Distinguir la justicia de los procedimientos de la
justicia distributiva

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Reglamentos
• Beneficencia
– Diseñar el proyecto de investigación de la mejor
manera posible.
– Incluir solo investigadores competentes
– Resultado favorable del análisis de los riesgos versos loe
beneficios.
• Respeto por las personas
– El consentimiento informado
– El respeto a la privacidad y la confianza
• Justicia:
– Selección equitativa de los sujetos para la investigación

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Conflictos de los Principios del “Belmont Report”
• Respeto a la Persona
• Proteger a los que tienen
autonomía limitada
• Limita la investigación en
los niños
• Justicia
• Justa distribución de los
beneficios de la investigación
• Promueve la investigación en
los niños

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El reporte Belmont (1979)
• Basado en una revisión exhaustiva llevada a cabo
por el gobierno federal (USA) sobre los
experimentos con seres humanos, revisando
todas las consideraciones éticas y de derechos
humanos.
• Es la forma más enérgica de protección para los
seres humanos participando en investigación.
• Le da mayor respeto a la autonomía individual,
atiende la beneficencia o caridad y la justicia.

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Historia de la ética en la investigación clínica
• El juicio de los médicos Nazis
• Se escribió como parte de la sentencia
• Los médicos fueron condenados por asesinato y
no por ser investigadores sin ética

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El código de Nuremberg
• El consentimiento informado voluntario es
fundamental – sine qua non.
• La investigación debe dar resultados útiles
• Hacer la investigación basada en experiencias
previas.
• Evitar el sufrimiento físico y mental.
• Que no haya probabilidades de muerte o
lesiones que pueden dejar a un sujeto
incapacitado

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El código de Nuremberg
• La importancia del estudio para el individuo y la
sociedad debe ser superior al riesgo.
• Los sujetos deben ser protegidos contra todo
daño.
• Solamente científicos calificados deben conducir
la investigación.
• Los sujetos deben tener el derecho de retirarse
del estudio.
• El investigador debe estar preparado para retirar
a un sujeto.

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La declaración de Helsinki en 1964
• Es una declaración de la asociación médica
mundial.
• Esta declaración es una norma mundial para el
personal médico que hace investigación con
seres humanos.
• Es una reinterpretación del código de
Nuremberg
• Esta declaración provocó reacciones por parte
de la profesión médica.
• Los casas editoriales exigen que la investigación
haya sido conducida bajo esta declaración de lo
contrario no se publica.

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Las Políticas del Servicio de Salud Pública (PHS)
• 1966. Todos los proyectos de investigación
patrocinados por el Servicio de salud
Pública (USA) deben ser sometidas a una
revisión para:
– Proteger los derechos y el bienestar del sujeto
– Asegurarse que el consentimiento informado haya
sido firmado correctamente.
– Determinar un balance entre los riesgos aceptables y
los beneficios.

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Tuskegee, Alabama, USA
• “A principios de los 1930, 399 hombres
firmaron con el Servicio de Salud Pública de los
US para recibir tratamiento médico gratis.
• El Servicio de Salud Pública estaba haciendo un
estudio sobre los efectos de la sífilis en el ser
humano.
• Nunca se les comunicó a los firmantes que
padecían de sífilis.
(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

35. 35
Tuskegee, Alabama, USA
• En cambio, se les dijo que tenían “la sangre mala”
y se les negó el acceso a tratamiento, aún por años
después que la penicilina se empezó a usar en
1947.
• Cuando se descubrió lo que había ocurrido en
1972, 28 hombres habían muerto de sífilis, 100 se
habían muerto de complicaciones colaterales, al
menos 40 viudas habían sido infectadas y 19 niños
habían contraído la enfermedad al nacer.”
(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

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Historia del estudio de la Sífilis
• 1932: 300 hombres de la raza negra sifilíticos
• 1933: 300 controles
• 1943: La Penicilina era de uso exclusivo militar
• 1949: El Código de Nuremberg
• 1951: La Penicilina al alcance de todos
• 1966: Revisión del caso por los comités de ética
locales.

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Historia del estudio de la Sífilis
• 28 muertos
• 100 casos de incapacidad
• 19 casos de sífilis congénita

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Problemas del estudio de la Sífilis
• Respeto a las personas
– No hubo consentimiento informado
– Hubo engaño
– Hubo coerción
• Beneficencia
– No darle el tratamiento adecuado
– Falta de una revisión continua efectiva del estudio
• Justicia
– Se uso una población vulnerable

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El comité ad hoc sobre el estudio de la Sífilis
• Decidió parar el estudio inmediatamente
• Concluyó que había habido una vigilancia
inadecuada durante el estudio.
• Recomendó que se aplicaran los Reglamentos
Federales para la investigación con seres
humanos

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La disculpa presidencial:
Bill Clinton 1997
• El 16 de Mayo de 1997, los sobrevivientes de los
participantes en el estudio de la sífilis de
Tuskegee y los miembros del “Tuskegee Syphilis
Study Legacy Comittee” se reunieron en la Casa
Blanca y fueron testigos de la disculpa
Presidencial, por el Presidente Bill Clinton, a
nombre del Gobierno de las Estados Unidos.

41. 41
Poniendo la Ética de la Investigación Clínica en
marcha

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Protección por medio de las Legislaciones Federales (USA)
• Revisión del estudio por parte del Comité Ético
Científico o el Consejo de Revisión Institucional
(IRB)
• El consentimiento Informado
• La Declaración Institucional (Institutional
Assurance)

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¿Qué es lo que hace ética a la Investigación
BENEFICENCIA
Valor Social o Científico
Validez Científica
Relación favorable del riesgo/beneficio
JUSTICIA
Justa selección de sujetos
Criterios de Inclusión/Exclusión
Ingreso de sujetos al estudio
RESPECTO POR LAS PERSONAS
Consentimiento informado al inicio y durante la continuación del estudio
Retiro de la investigación o estudio
Cuidar el bienestar del sujeto
Análisis independiente

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Diseño del Protocolo: Beneficencia
• ¿ Se puede mejorar el diseño del proyecto de
investigación?
• ¿Cuáles son los riesgos?
– ¿Cómo pueden minimizarse?
• ¿Cuáles son los beneficios?
– ¿Cómo pueden ser llevados al máximo?

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Diseño del Protocolo: Respeto por las personas
• ¿Cómo es que el proceso del consentimiento informado
puede llevar al máximo la autonomía de los sujetos?
• ¿Cómo es que el protocolo maximiza la autonomía?
• ¿Qué elementos adicionales de protección pueden
incluirse para las poblaciones vulnerables?
• ¿Cómo es que el estudio puede llevar al máximo la
protección de la privacidad del sujeto?

46. 46
Diseño del Protocolo: Justicia
• ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar
sujetos al estudio, la población escogida se
beneficiará de la investigación?
• ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar
sujetos al estudio, no vamos a escoger,
injustamente, a una población particular?
• ¿Cómo se pueden hacer mas justos los criterios
de inclusión y de exclusión?

47. 47
Puntos claves en la ética de la Investigación
• Entender claramente el término “riesgo”
• Entender claramente el término “beneficio”
• Entender claramente la ética del placebo en las
• pruebas clínicas controladas.
• Las relaciones del investigador con su personal.
• Las relaciones del investigador con el sujeto.

48. 48
La definición del “Riesgo”
• Es la probabilidad de sufrir daño como
resultado de la participación en una
investigación.

49. 49
Evaluación del Riesgo
• Cuantificación por:
• Tipos
Puede aplicarse a:
• Probabilidad
• Magnitud
• Social - Fisico
• Legal - Económico
• Psicológico
• Individuo
• Sociedad

50. 50
La definición de “Beneficio”
• Un valor o un resultado esperado
– Una ventaja
• Estudiar bien si la probabilidad de que el
beneficio ocurra es como resultado de la
participación del sujeto en el estudio de
investigación
• El pago o compensación al sujeto no es un
beneficio.

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Evaluación del Beneficio
• Cuantificación por:
• Tipos
Puede aplicarse a:
• Probabilidad
• Magnitud
• Médico
• Psicológico
• Parentesco
• Individuo
• Sociedad

52. 52
¿Cuándo es ético usar un placebo?
• Los resultados de usar un placebo no incluyen la
muerte o la incapacidad.
• El sistema de auto protección funciona y rescata al
sujeto de los malos resultados del placebo.
• Cuando hay un equilibrio (equipoise) clínico entre el
brazo activo del experimento y el placebo y, el
experimento esta diseñado para romper el estado actual
del equilibrio clínico

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Equilibrio Clínico (Equipoise)
• Se refiere a la obligación implícita de dispensar a
un paciente el mejor cuidado posible, aunque a
veces está presionado por la sociedad comercial.

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Definición de Equilibrio Clínico (equipoise)
• Es la incertidumbre que tiene los expertos en
cuanto a los méritos de un tratamiento en una
investigación cuando hay un brazo placebo y el
otro con medicina.
• Los clínicos no se ponen de acuerdo pero hay
que respetar las diferencias.

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Placebos y el Respeto a las Personas
• Cuando se usa un placebo en un prueba clínica
controlada, se justifica en base al equilibrio
clínico.
• Si hay una alternativa al tratamiento, no se puede
permitir el uso de placebos, sin la debida
justificación.

56. 56
Bibliografía
• Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical
Research Practice www.researchprctice.com)
• Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn,
MD & G. Chawick, PharmD, MPH
• The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David
Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
• A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD.
CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
• Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical
Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
• Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
• Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC
• Investigator 101 Public Responsibility in Medicine &
Research (www.primr.org)

57. 57
Gracias