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Leucemias Cronicas

1) El documento describe la leucemia mieloide crónica (CML), incluyendo su definición, epidemiología, etiología, fisiopatología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento. 2) La CML se caracteriza por la presencia del cromosoma de Filadelfia producto del translocación t(9;22) que genera la proteína de fusión BCR-ABL1. 3) El tratamiento de primera línea para la fase crónica es el uso de inhibidores de tirosina kinasa

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Instituto Mexicano del Seguro Social H.E. «Dr. Antonio Fraga Mouret» C.M.N. La Raza R2MI Jorge Antonio Mirón Velázquez R3MI José Martin Santiago Valenzuela R4MI Mora Pérez Julio Cesar Leucemias Crónicas
LEUCEMIAS MIELOGENEA CRÓNICA
Definición: Leucemia Mielogenea Crónica (CML) Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 t(9:22)(q34:q11) (Ph) - 95%
Epidemiología Leucemias: CML ~15- 20% Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 T.M.P. CML Global: 1 a 1.5 / 100 K Alta: 1.5 /100K (US, Suiza) Baja: 0.7/ 100K (China, Suecia)
Etiología Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 EA 4 a -->20% 9 a -->30% 11 a -->30% Nil
Fisiopatología 1- Afecta toda la línea mieloide 2- 22q- [Ph] 3- G-6P DH Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016
t(22;9)(q34;q11.2) Ph¿ ? Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders C. Progenitora Mieloide Común ABL-BCR1 TKa Milieu GM-SC McE-SC
Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders/ Hehlmann R. Chonic Myeloid Leukemia; 1st edition, Springer; 2016 P160 SK / ThK JAK- STAT Milieu Proliferación MYC RAS- MAPK ABL BCR1 – -SH1 -SH2 -SH3 Bcl-2 -BclX Apoptosis Degradación CDK P27 P- Proteínas de anclaje  Adherencia Transcripción Bax/Bal P-
Indolente Dx incidental 70% • Síntomas constitucionales • Ostalgia • complejidad cariotipo • Inicio de regresión blastica Historia Natural Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Diagnóstico  3 años • ~25% no presenta FA • Blástos en SP y MO • Afecciones extramedulares Pre Clínica Fase Crónica Fase acelerada Crisis Blástica
Cuadro Clínico Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 70% Sintomá- ticos Semanas - Meses
Exploración física Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Douglas C. Wintrobe’s Atlas of clinical hematology. 1st edition; Lippincott Williams & Wilkins 2007
Alter Symptomata Hipertiroidismo Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Periesplenitis / infarto esplénco Leucostasis Artritis gotosa Síndrome de Sweet
> 25 K/ μL Hb ADE Pokilocitosis Anisocitosis WBC Ret: N o  ~50%  >100 K/ μL Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Sangre Periférica Blástos ~3 % [hasta 10%] Progranulocitos ~4% Mielocitos, Metamielocitos, Bandas ~40% Segmentados ~35% Estudios de laboratorio: sangre periférica
Th >15K /μL  PLT  50% > 400K/μL PLT < 150K /μL • Progresión a fase acelerada • Esplenomegalia masiva Estudios de laboratorio: Médula Hipercelular- 75 a 90 % •  T. Adiposo • Predominio granulopoyesis • Relación Granulo –Eritroide: 10-30:1 • Megacariocitos: N o  • Eritropoyesis  • C. Tipo Goucher • Fibrosis reticular ( colageno III Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders
Estudios de laboratorio: Citogenética Cariotipo: Bandeo con Giemsa • Ph - t(9;22)(q34;q11)(BCR-ABL1) • 70% CML en F. crónica • 20%- [t(Ph),-Y], 8 [t(Ph),+8], 9q+ [t(Ph), 22q-] • 5% Cambios complejos Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 FISH Traslocaciones inusuales e13a2 (b2a2) or e14a2 (b3a2)
Diagnóstico Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Historia clínica Sintomatología Exploración física Citometria hemática Aspirado de médula ósea Biopsia de hueso Cariotipo TR –PCR, FISH • BCR/ABL1 • ACA/ph+ • Ruta mayor: trisomia 8, isocromosoma 17q, Ph doble, and trisomia 19
Estadificación Fase Crónica Fase acelerada Crisis blástica Blástos < 10% en SP Uno o más de los siguientes: • Blastos 10 -19% en SP o MO • Basofilos al menos 20% en SP • Trombocitopenia persistente <100K sinr ealación a la terapia o trombocitosis persistente • Esplenomegalia • Leucocitosis • Evidencia de Clonal • Proliferación megacariocitica en hojas o grupos, asociado aumento de la reticulina o colágeno Uno o más de los siguientes: • Blástos >20% de SP o MO • Proliferacion extramedular • Biopsia de MO: Blastos en grupos grandes Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012
Estadificación: Riesgo EURO score Sokal Score Sup. 2 años Sup. global Sokal Bajo <0.8 90% 5 años Intermedio 0.8-1.2 65-90% 2.5 a 5 años Alto >1.2 65% 2.5 años Sup. 5 años Sup. Global EURO Bajo <781 76% 98 meses Intermedio 781-1480 55% 65 meses Alto >1480 25% 42 meses Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 [ 𝟏𝟏 ∗ 𝑬𝒅𝒂𝒅 + 𝟑𝟓 ∗ 𝑩𝒂𝒛𝒐 𝒄𝒎 (𝟖𝟗 ∗ 𝒃𝒍𝒂𝒔𝒕𝒐𝒔) + 𝟎. 𝟒 ∗ 𝑷𝑳𝑻 − 𝟓𝟓𝟎] 𝟏𝟎𝟎𝟎 [ 0.666∗𝑒𝑑𝑎𝑑 0 𝑠í<50,1≥50 + 0.042 ∗ 𝑏𝑎𝑧𝑜 (𝑐𝑚) + 0.0584 ∗ 𝑏𝑙𝑎𝑠𝑡𝑜𝑠 + 0.413 ∗ 𝐸𝑜𝑠. + 0.2039∗𝐵𝑎𝑠. 0 𝑠í<3%,1 𝑠í>3% + (1.0956∗𝑃𝐿𝑇) 0 𝑠í<150 𝐾,1 𝑠𝑖 ≥150𝐾 ]*1000
Tratamiento: Fase Crónica Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Bajo TKI 1° G Imatinib 400 Mg OD TKI 2° G Bosutinib 400mg OD Dasatinib 100mg OD Nilotinib 300 mg BIDIntermedio – Alto TKI 2° TKI 1°
Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
Efectos Secundarios Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
Selección TKI 2° Respuesta clínica y molecular rápida Ideal Mujeres en Edad fértil • TKI 1° -Imatinib Mejor perfil de seguridad No hay ajustes Comorbilidades Cardiovascular Arritmias (Nilotinib ) EAPO (Nilotinib, ponatinib) Derrame pleural, HAP (Dasatinib) Polifarmacia Minimizar las interacciones F-F Vigilar la toxicidad Diarrea (Bosutinib) Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135. Luskin M. How to treat CML in older adults. J Geriatr Oncol. 2018; 9(4): 291-295
Polifarmacia DOI 10.1182/blood-2010-07-294330 Imatinib: CYP 3A4, Excreción Biliar, 95% -albumina Fármaco Efecto Recomendación Ketoconazol, itraconazol  Met.,  PpgT  40% [imitinib],  Citotoxicidad Verapamilo, ICCa  Met.,  PpgT  Citotoxicidad, [ICCa] Eritromicina, Claritromicina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad Ciclosporina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad Rifampicina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad PPI  Met.,  [Imitinib], SNC Fármaco Efecto Recomendación Fenitoina, Valproato, Topiramato  Met.  74% [imitinib] Rifampicina  Met.  74% [imitinib] Ranitidina hOCT1  [imitinib], [intracelular] Midazolam hOCT1  [imitinib], [intracelular] Levotiroxina  Aclaramiento por no desiodinización  [Tiroxina] Acenocumarol CYP 2C9 x imatinib  [Acenocumarol]
Monitorización • Normalización celular en FSP • WBC <10K • PLT <450K • Sin C. inmaduras • Asintomático, sin esplenomegalia Hematologica • CCyR – Sin Metafases con Ph+ • PCyR- 0-35% Ph+ • mCyR- >35% Ph+ Citogenetica - MO • EMR ≤10% (IS) 3-6 Meses • MMR ≤0.1% (IS) o reducción ≥ 3 Log de la línea de base [qPCR no disponible] • CMR - MR 4.5 Respuesta molecular-  [BCR-ABL1 mRNA] – qPCR [FSP/MO] Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
qPCR – C/ 3 meses • ≤10% BCR-ABL1 IS a los 3 y 6 m. • ≤1% BCR-ABL1 IS a los 12 m • ≤0.1% BCR- ABL1 IS Após del año  la frecuencia para valorar adherencia Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Impacto terapéutico Mielo supresión persistente, citopenias súbitas  Cariosoma completo, otros SMD • La EMR / 3 – 6 Meses = PFS y OS sostenida a largo plazo • -Δ BCR-ABL1 >10% / 3 m • A 4 años: PFS 92% vs 63% • Alto riesgo: PFS (<11 d ) 79% a 53% a 4 años • CCyR/ <12 m • IRIS (6 a): 97% vs 80% / 6 meses
Fallo al tratamiento Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 ¿Adherencia? Segunda línea Dasatinib  Nilotinib  Imitinib [x2] No respuesta 3, 6 o 12 meses ¿Resistencia ? + Omacetaxina [Resistencia a ≥ 2 TKI + T315I] O Trasplante alogenico CHT Bosutinib  Ponatinib  T315I
Descontinuar tratamiento  ≥MR 4.0, ≤ BCR-ABL 1 IS / ≥ 2 años Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
Descontinuar tratamiento Criterios de selección  ≥ 18 años  Inicio temprano de la terapéutica [CP-CML]  ≥ MR 4 / ≥2 años  Acceso a qPCR (IS) – Resultados ≤ 2 semanas  Monitorización:  Mensual/ 1 año  Semestral/ 2 año Recaída • Evidencia de cualquier signo de recaída : hematológica o citogenética •  1 log BCR-ABL con pérdida del MMR  • Reinicio de TKI / 4 sem • Monitorizar: – 4 semanas – 3 meses • Falla: Buscar mutaciones Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
LEUCEMIA LINFOCITICA CRÓNICA
Definición LLC Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. LB -CD 5+, CD23+ >5K / uL Linfocitosis Monoclonal Mutación en IGHV Sin Mutación en IGHV Curso más agresivo SLL(Small Lymphocytic Lymphoma)
Arguelles (1999) LLC 6.6 a 9% / Leucemias en adultos ~50% son población mestizo mexicana Leucemia < frecuente en México Epidemiología Incidencia(x100K ) 6 1 2 : 1 Edad media: 70 a 72 años 70% - 65 años <2% - < 45 años Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Gomez D. Leucemia linfocítica crónica en México. Rev Hematol Mex. 2017 Supl 1;18:S1-S52 EU , Europa: 30 – 40% /Leucemias
Factores de Riesgo El estudio InterLymph 2014 : Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. • LLC – 1° Y 2° - 10 % • Linfomas – mielomas – 1° • G. Monocigoticos – Alta concordancia • 30 loci - SPN  Linfocitosis de Célula B monoclonal 75% - CML fenotipio semejante a LLC. Bajo Linf. B < 5 K/ uL Alto Inmunosenecencia Tumorogenesis
Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. Fisiopatología: Ontogenia ¿CLL –SC? ¿LB – Memoria? CD27  CD23, CD 25, CD 69 y CD71  FCγRIIB, CD79b, and IgM/IgD >50% mutaciones en Genes IGHVCD5+
Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
Fisiopatología Aberraciones cromosómicas Mutaciones somáticas Vías de señalización Proceso inflamatorio Nicho Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
13q14.3 (del(13q)) >50%----DLEU-mir-15-16  Apoptosis  ---- miR15a y miR16-1G0 G1, BCL2 del(11q) 18% Disf(x) ATM  reparación DNA del(17p)  7% ---- TP53  tumor Trisomia 1216%--- NOTCH 1  Tumores secundarios, Sd. Richter t(14:18) 2% --- BCL2 y IgHC Fisiopatología Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. 80% - 1 / 4 aberraciones comunes:
Fisiopatología Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. «Enfermedad compleja, Além de la Homogeneidad»  10 al 15% hallazgos recurrentes  30%  10%  MAPK3K14   2-5%
Fisiopatología Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. 40% 60% Anergia: 50% -- Indolente Reactivo: 50% -- Mal pronóstico
Fisiopatología: Mileu Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. PD-L PD-R Anergia
Presentación Clínica Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Asintomáticos Recurrentes >2 Sem >10 Kg/ 6 m >1 mes
Presentación Clínica: Enfermedades Autoinmunes Anemia Hemolítica Autoinmue Trombocitopenia inmune Aplasia de G. Rojos Pura Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. 10-25% 1-5% <1% CLL [Linfocitosis] CML [Leucocitosis]
Exploración física Adenopatias Esplenomegalia Hepatomegalia leve Hemorragias Hemotórax / quilotorax Ictericia/ Purpura [EAI] Diarrea crónica SNC Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012. Bairey O. Insect-bite-like reaction in patients with chronic lymphocytic leukemia: a study from the Israeli Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Eur J Haematol. 2012 Dec;89(6):491-6. • Especificas - 8.3% • No especificas – 45% • Paraneoplasicas • Reacción «Insect- bite-like» -8.3% Piel Bairey et al 2012 IBLR N- 48 ---[14] 29 % Precede Dx
Linfocitosis > 3.5K/uL  > 5K/uL– Cel. B [Citomero de flujo] ---The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) -- 3 Meses Hallazgos Paraclínicos Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 • Citometría Hemática • Frotis «Smudge Cell» Prolinfocitos <55%
• Aspirado y Biopsia de Médula Ósea Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Origen de las citopenias Evaluar REspuesta Δ Procesos linfoproliferativos Pronóstico A) N – Nodular, I Intersticial. B) Difuso
Diagnóstico Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) , 2008 Conteo de C. B >5K/uL Citometría de Flujo •Restricción de cadenas ligeras: λ o κ •CD5 •CD23 •[] CD20, CD79b, Ig de superficie 3 meses (+) Linfadenopatias/ Esplenomegalia  SLL (-) Linfadenopatias/ Esplenomegalia MBLLB < 5K/uL
Estadificación - Pronóstico Historia Natural de la Enfermedad Anemia-Trombocitopenia [2-3 años] 1/3 – Sin progresión Variable Variable Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
Estadificación Estadio Características Supervivencia 0 Bajo Sólo linfocitosis en S.P. e infiltración de M.O. >150 meses I Intermedio Linfoadenopatias 101 meses II Hepatoesplenomegalia 71 meses III Alto Anemia [<11g/dL] 19 meses IV Trombocitopenia [<100 K/uL] 19 meses Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Sistema Rai Estadio Características Supervivencia A Sin anemia [Hb>10g/dL] ni trombocitopenia [PLT> 100K] y hasta 2 órganos linfoides involucrados [Axilar, cervical, inguinal, bazo o hígado] 12 años B Sin anemia [Hb>10g/dL] ni trombocitopenia [PLT> 100K] y > 2 órganos linfoides involucrados 7 años C Presencia de anemia [Hb>10g/dL] o trombocitopenia [PLT> 100K Independientemente dela afectación linfoide 2 años Sistema Binet
Factores pronósticos Tradicionales Rai Binet LDT < 6 m –Progresión Nuevos FISH Del13q14 -- Del17p13-- TP53  Del11q22-23--  Trisomia 12 -- Mutación del Gen IGHV Sin mutación TP 53 Marcadores CD38 CD49d ZAP70 Genes NOTCH 1 Sd. Richter Terapéutica SF3B1 BIRC3 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
LL International Prognostic Index (CLL-IPI) Edad ≤ 65 años 0 >65 años +1 Estado clínico Binet A / Rai 0 0 Binet B-C/ Rai i-IV +1 Β2 – Microglobulina ≤3.5 mg/L 0 >3.5 mg/L +2 Mutación IGHV Mutado 0 No Mutado +2 TP53 Sin anormalidades 0 Del17p [FISH] o Mutación del TP53[Secuenciación] +4 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Puntaje Grupo Supervivencia a 5 años 0-1 Bajo riesgo 93.2% 2-3 Riesgo intermedio 79.3% 4-6 Alto riesgo 63.3% 7- 10 Muy alto riesgo 23.3%
¿Cuándo iniciar tratamiento? Criterios diagnósticos Estadio Clínico: Rai: 0, Binet A , CLL-IPI LR o IR* ¿Sintomático? Sí Iniciar Tratamiento No Vigilancia:  Fallo Medular[ Binet C o Rai III – IV]  Esplenomegalia masiva [>6 cm] o esplenomegalia progresiva y sintomática  Adenopatias masivas [>10cm]  IDT <6 meses  Linfocitosis progresiva, >50% en 2 meses  Mala respuesta a terapéutico sí se asocia a EAI  Síntomas B iwCLL Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
«No» Comorbilidades severas y Mal pronóstico a corto plazo «Slow» CIRS >6 puntos + CrCL >70 mL/min «Go» CIRS <6 puntos + CrCL >70 mL/min Selección de Tratamiento Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Cardiaca, Vasculares, Hematológicos, Respiratorios, ORL, Oftalmológicos, GI, hepáticos, Renales, GU, Musculo esqueléticos, Endocrinológicos, psiquiátricos Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 0 – 56 puntos«Fit» ¨Fit
1-Agentes Citostáticos • A. Alquilante • Clorambucilo • Bendamustina- • A. Analogos de purinas: • Fludarabina • Pentostatina • Cladribina Tratamiento Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 2-Agentes biológicos: • Anti -CD20 • Rituximab • Ofatumumab • Obinutuzumab (GA101) • Otros • Alemtuzumab –CD52 3- Nuevos Agentes: • Vías de Señalización Vía BCR • Idelalisib - Inhibidor de quinasas fosfatidilinositol 3 (PI3K) • Ibrutininb – Inhibidor Tirosina quinasa de Bruton (BTK) • Acalabrutinib - Inhibidor Tirosina quinasa de Bruton (BTK) • Inhibidores del BCL-2 • Venetoclax - Mimetizador del BH3 • Inmunomoduladores • Lenalidomida
Primera Línea Estadio Condición Del (17p) o Mut. P53 Terapia Binet A-B, Rao 0-II, inactivo Irrelevante Irrelevante Ninguna Enfermedad Activa o Binett C o Rai III - IV «Go Go» No Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximab (FCR) o Ibrutinib Bendamustina + Rituximab (BR) [65%] Sí Ibrutanib, Idelalisib + Rituximab TCT Alogenico «Slow Go» No Clorambucil + Obinutuzumab (Ga-101) + Rituximab + Ofatumumab o Ibrutininb Sí Ibrutinib, Alemtuzumab, Altas dosis Rituximab o Ofatumumab Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
Primera Línea Estadio Condición Del (17p) o Mut. P53 IGVH Terapia Binet A-B, Rao 0-II, inactivo Irrelevante Irrelevante I Ninguna Enfermeda d Activa o Binett C o Rai III - IV «Go Go» No M Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximab (FCR) o Bendamustina + Rituximab (BR) [65 a] NM Ibrutinib o Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (FCR) o Bendamustina + Rituximab (BR) [65 a] Sí I Ibrutanib, Venetoclax o Idelalisib+ Rituximab (contraindicado el ibrutinib) «Slow Go» No M Clorambucil + Obinutuzumab (Ga-101) o Ibrutinib NM Ibrutinib o Clorambucil +Obinutuzumab Sí I Ibrutinib o Venetoclax (+Obinutuumab) o Idelalisib + rituximab (contraindicado el ibrutinib) Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
Seguimiento Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Criterios de respuesta IWCLL 2008 R.C. R.P . E.P. Linfadenopatias Ninguno >1.5  ≥ 50%  ≥ 50% Hepatoeslenomegalia Ausente  ≥ 50%  ≥ 50% C.L.A. < 4 K/ uL  ≥ 50%  ≥ 50% M.O. Normocelular 30% Linfocitos, sin nódulos linfoides B Nódulos linfoides B Plaquetas >100 K/uL >100 K/uL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal  ≥ 50% Sobre el nivel basal al diagnóstico Hemoglobina >11 g/dL >11 g/dL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal  ≥ 50% Sobre el nivel basal al diagnóstico Neutrófilos >1.5 K/uL >1.5 K/uL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal
«Go – Go» Estudio N Esquema R.C. R.C. + R.P. S.L.E. S.G. Fludarabina + ciclofosfamida + rituximab Keating et al. Fase II 224 F 25 mg/m2 d1–3 iv C/ 28 dias × 6 C 250 mg/m2 d1–3 iv q 28 dias × 6 R 375 mg/m2 d1 Ciclo 1 y R 500 mg/m2 d1 Ciclo 2–6 70% 95% Media 6.4 años Media 12.7 años Fase III 408 44% 93% Media 57 meses 79% a 5 años Bendamustina+ Rituximab Fischer et al. Fase II 117 B 90 mg/m2 d1 + 2 q 28 × 6 R 375 mg/m2 d1 Ciclo 1 y R 500 mg/m2 d1 Ciclo 2–6 23% 88% Media 34 meses 90 % a dos años Eichhorst et atl. Fase III 279 31% 98% Media 42 meses 92% a 3 años Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
«Slow– Go» Estudio N Esquema R.C. R.C. + R.P. S.L.E. S.G. Clorambucil + Obinutuzumab Goede et al. Fase III Aleatorizado 333 CLB 0.5 mg/kg BW d1 + 15 q28 × 6 Obinutuzumab 1000 mg d1,8,15 C1 and 1000 mg d1 C2–C6 22% 77% Media 26.7 m Media no estudiado Ibrutinib Burger et al. Fase III aleatorizado 269 420 OD hasta progresión 4% 86% No investigada 98% a los 2 años Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
Efectos secundarios Mielotoxicidad • Neutropenia •Anti CD 20 •SYKi •CFR •Venetoclax • Trombocitopeni a -SYKi • Mielodisplasia – CFR • LMA- CFR Infecciones •Tardías: Hasta 2 años após CFR •Anit CD20: Infecciones oportunistas, CMV, Descartar Hep B activa Gastrointestinal •Diarrea (BTKi, Venetoclax) •CP 3A4 •Transaminasemia (iPI3Kδ) •Colitis(iPI3Kδ) Misceláneos •Peumonitis asociada a fármaco (iPI3Kδ) •Sd. Lisis Tumoral – Venetoclax •Lifadenopatias – CAL >25K/uL PI3Kδi Idelalisib, BTKi: Ibrutinib, SYKi Phosphatinib Hallek M.. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82. Kipps T. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096
Segunda Línea Respuesta a primera línea Condición Terapia Refractario o progresión dentro de 3 años «Go Go»  Ibrutinib o idelalisib + Rituximab  Fludarabina + Alemtuzumab  FCR (Después BR) o BR ( Después FCR)  Venetoclax  Alemtuzumab + Dexametasona  Lenalidomida (+ rituximab)  Consolidación con TCT Alogenicas «Slow Go»  Ibrutinib  Idelalisib + Rituximab  Venetoclax  Alemtuzumab  FCR-»Lite»  BR  Lenalidomida (+ Rituximab)  Ofatumumab  Rituximab(Altas Dosis) Progresión después de 3años Todos Repetir primera línea Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
Terapias Emergentes Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096.  Mejora respuesta inmune, [Ig] Mielotoxicidad , Sd. Tumor Doloroso, Sd. lisis tumoral  Potencialmente curativo. PLE / 5 años: 40-50%. S.G 50-70% Inmunosupresión
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Leucemias Cronicas

  • 1.
    Instituto Mexicano delSeguro Social H.E. «Dr. Antonio Fraga Mouret» C.M.N. La Raza R2MI Jorge Antonio Mirón Velázquez R3MI José Martin Santiago Valenzuela R4MI Mora Pérez Julio Cesar Leucemias Crónicas
  • 2.
  • 3.
    Definición: Leucemia Mielogenea Crónica(CML) Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 t(9:22)(q34:q11) (Ph) - 95%
  • 4.
    Epidemiología Leucemias: CML ~15- 20% KaushanskyK. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 T.M.P. CML Global: 1 a 1.5 / 100 K Alta: 1.5 /100K (US, Suiza) Baja: 0.7/ 100K (China, Suecia)
  • 5.
    Etiología Kaushansky K. WilliamsHematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 EA 4 a -->20% 9 a -->30% 11 a -->30% Nil
  • 6.
    Fisiopatología 1- Afecta todala línea mieloide 2- 22q- [Ph] 3- G-6P DH Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016
  • 7.
    t(22;9)(q34;q11.2) Ph¿ ? Kaushansky K.Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders C. Progenitora Mieloide Común ABL-BCR1 TKa Milieu GM-SC McE-SC
  • 8.
    Kaushansky K. WilliamsHematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders/ Hehlmann R. Chonic Myeloid Leukemia; 1st edition, Springer; 2016 P160 SK / ThK JAK- STAT Milieu Proliferación MYC RAS- MAPK ABL BCR1 – -SH1 -SH2 -SH3 Bcl-2 -BclX Apoptosis Degradación CDK P27 P- Proteínas de anclaje  Adherencia Transcripción Bax/Bal P-
  • 9.
    Indolente Dx incidental 70% •Síntomas constitucionales • Ostalgia • complejidad cariotipo • Inicio de regresión blastica Historia Natural Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Diagnóstico  3 años • ~25% no presenta FA • Blástos en SP y MO • Afecciones extramedulares Pre Clínica Fase Crónica Fase acelerada Crisis Blástica
  • 10.
    Cuadro Clínico Kaushansky K.Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 70% Sintomá- ticos Semanas - Meses
  • 11.
    Exploración física Kaushansky K.Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Douglas C. Wintrobe’s Atlas of clinical hematology. 1st edition; Lippincott Williams & Wilkins 2007
  • 12.
    Alter Symptomata Hipertiroidismo Kaushansky K.Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Periesplenitis / infarto esplénco Leucostasis Artritis gotosa Síndrome de Sweet
  • 13.
    > 25 K/μL Hb ADE Pokilocitosis Anisocitosis WBC Ret: N o  ~50%  >100 K/ μL Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Sangre Periférica Blástos ~3 % [hasta 10%] Progranulocitos ~4% Mielocitos, Metamielocitos, Bandas ~40% Segmentados ~35% Estudios de laboratorio: sangre periférica
  • 14.
    Th >15K /μL  PLT 50% > 400K/μL PLT < 150K /μL • Progresión a fase acelerada • Esplenomegalia masiva Estudios de laboratorio: Médula Hipercelular- 75 a 90 % •  T. Adiposo • Predominio granulopoyesis • Relación Granulo –Eritroide: 10-30:1 • Megacariocitos: N o  • Eritropoyesis  • C. Tipo Goucher • Fibrosis reticular ( colageno III Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders
  • 15.
    Estudios de laboratorio:Citogenética Cariotipo: Bandeo con Giemsa • Ph - t(9;22)(q34;q11)(BCR-ABL1) • 70% CML en F. crónica • 20%- [t(Ph),-Y], 8 [t(Ph),+8], 9q+ [t(Ph), 22q-] • 5% Cambios complejos Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016 / Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 FISH Traslocaciones inusuales e13a2 (b2a2) or e14a2 (b3a2)
  • 16.
    Diagnóstico Radich J. hronicmyeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Historia clínica Sintomatología Exploración física Citometria hemática Aspirado de médula ósea Biopsia de hueso Cariotipo TR –PCR, FISH • BCR/ABL1 • ACA/ph+ • Ruta mayor: trisomia 8, isocromosoma 17q, Ph doble, and trisomia 19
  • 17.
    Estadificación Fase Crónica Faseacelerada Crisis blástica Blástos < 10% en SP Uno o más de los siguientes: • Blastos 10 -19% en SP o MO • Basofilos al menos 20% en SP • Trombocitopenia persistente <100K sinr ealación a la terapia o trombocitosis persistente • Esplenomegalia • Leucocitosis • Evidencia de Clonal • Proliferación megacariocitica en hojas o grupos, asociado aumento de la reticulina o colágeno Uno o más de los siguientes: • Blástos >20% de SP o MO • Proliferacion extramedular • Biopsia de MO: Blastos en grupos grandes Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012
  • 18.
    Estadificación: Riesgo EURO score SokalScore Sup. 2 años Sup. global Sokal Bajo <0.8 90% 5 años Intermedio 0.8-1.2 65-90% 2.5 a 5 años Alto >1.2 65% 2.5 años Sup. 5 años Sup. Global EURO Bajo <781 76% 98 meses Intermedio 781-1480 55% 65 meses Alto >1480 25% 42 meses Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 [ 𝟏𝟏 ∗ 𝑬𝒅𝒂𝒅 + 𝟑𝟓 ∗ 𝑩𝒂𝒛𝒐 𝒄𝒎 (𝟖𝟗 ∗ 𝒃𝒍𝒂𝒔𝒕𝒐𝒔) + 𝟎. 𝟒 ∗ 𝑷𝑳𝑻 − 𝟓𝟓𝟎] 𝟏𝟎𝟎𝟎 [ 0.666∗𝑒𝑑𝑎𝑑 0 𝑠í<50,1≥50 + 0.042 ∗ 𝑏𝑎𝑧𝑜 (𝑐𝑚) + 0.0584 ∗ 𝑏𝑙𝑎𝑠𝑡𝑜𝑠 + 0.413 ∗ 𝐸𝑜𝑠. + 0.2039∗𝐵𝑎𝑠. 0 𝑠í<3%,1 𝑠í>3% + (1.0956∗𝑃𝐿𝑇) 0 𝑠í<150 𝐾,1 𝑠𝑖 ≥150𝐾 ]*1000
  • 19.
    Tratamiento: Fase Crónica RadichJ. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Bajo TKI 1° G Imatinib 400 Mg OD TKI 2° G Bosutinib 400mg OD Dasatinib 100mg OD Nilotinib 300 mg BIDIntermedio – Alto TKI 2° TKI 1°
  • 20.
    Radich J. hronicmyeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
  • 21.
    Efectos Secundarios Radich J.hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
  • 22.
    Selección TKI 2° Respuesta clínicay molecular rápida Ideal Mujeres en Edad fértil • TKI 1° -Imatinib Mejor perfil de seguridad No hay ajustes Comorbilidades Cardiovascular Arritmias (Nilotinib ) EAPO (Nilotinib, ponatinib) Derrame pleural, HAP (Dasatinib) Polifarmacia Minimizar las interacciones F-F Vigilar la toxicidad Diarrea (Bosutinib) Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135. Luskin M. How to treat CML in older adults. J Geriatr Oncol. 2018; 9(4): 291-295
  • 23.
    Polifarmacia DOI 10.1182/blood-2010-07-294330 Imatinib: CYP3A4, Excreción Biliar, 95% -albumina Fármaco Efecto Recomendación Ketoconazol, itraconazol  Met.,  PpgT  40% [imitinib],  Citotoxicidad Verapamilo, ICCa  Met.,  PpgT  Citotoxicidad, [ICCa] Eritromicina, Claritromicina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad Ciclosporina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad Rifampicina  Met.,  PpgT  Citotoxicidad PPI  Met.,  [Imitinib], SNC Fármaco Efecto Recomendación Fenitoina, Valproato, Topiramato  Met.  74% [imitinib] Rifampicina  Met.  74% [imitinib] Ranitidina hOCT1  [imitinib], [intracelular] Midazolam hOCT1  [imitinib], [intracelular] Levotiroxina  Aclaramiento por no desiodinización  [Tiroxina] Acenocumarol CYP 2C9 x imatinib  [Acenocumarol]
  • 24.
    Monitorización • Normalización celularen FSP • WBC <10K • PLT <450K • Sin C. inmaduras • Asintomático, sin esplenomegalia Hematologica • CCyR – Sin Metafases con Ph+ • PCyR- 0-35% Ph+ • mCyR- >35% Ph+ Citogenetica - MO • EMR ≤10% (IS) 3-6 Meses • MMR ≤0.1% (IS) o reducción ≥ 3 Log de la línea de base [qPCR no disponible] • CMR - MR 4.5 Respuesta molecular-  [BCR-ABL1 mRNA] – qPCR [FSP/MO] Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
  • 25.
    qPCR – C/3 meses • ≤10% BCR-ABL1 IS a los 3 y 6 m. • ≤1% BCR-ABL1 IS a los 12 m • ≤0.1% BCR- ABL1 IS Após del año  la frecuencia para valorar adherencia Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 Impacto terapéutico Mielo supresión persistente, citopenias súbitas  Cariosoma completo, otros SMD • La EMR / 3 – 6 Meses = PFS y OS sostenida a largo plazo • -Δ BCR-ABL1 >10% / 3 m • A 4 años: PFS 92% vs 63% • Alto riesgo: PFS (<11 d ) 79% a 53% a 4 años • CCyR/ <12 m • IRIS (6 a): 97% vs 80% / 6 meses
  • 26.
    Fallo al tratamiento RadichJ. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135 ¿Adherencia? Segunda línea Dasatinib  Nilotinib  Imitinib [x2] No respuesta 3, 6 o 12 meses ¿Resistencia ? + Omacetaxina [Resistencia a ≥ 2 TKI + T315I] O Trasplante alogenico CHT Bosutinib  Ponatinib  T315I
  • 27.
    Descontinuar tratamiento  ≥MR4.0, ≤ BCR-ABL 1 IS / ≥ 2 años Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
  • 28.
    Descontinuar tratamiento Criterios deselección  ≥ 18 años  Inicio temprano de la terapéutica [CP-CML]  ≥ MR 4 / ≥2 años  Acceso a qPCR (IS) – Resultados ≤ 2 semanas  Monitorización:  Mensual/ 1 año  Semestral/ 2 año Recaída • Evidencia de cualquier signo de recaída : hematológica o citogenética •  1 log BCR-ABL con pérdida del MMR  • Reinicio de TKI / 4 sem • Monitorizar: – 4 semanas – 3 meses • Falla: Buscar mutaciones Radich J. hronic myeloid leukemia, version 1.2019., Clinical practive guidlines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(9):1108–1135
  • 29.
  • 30.
    Definición LLC Kipps T.Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. LB -CD 5+, CD23+ >5K / uL Linfocitosis Monoclonal Mutación en IGHV Sin Mutación en IGHV Curso más agresivo SLL(Small Lymphocytic Lymphoma)
  • 31.
    Arguelles (1999) LLC6.6 a 9% / Leucemias en adultos ~50% son población mestizo mexicana Leucemia < frecuente en México Epidemiología Incidencia(x100K ) 6 1 2 : 1 Edad media: 70 a 72 años 70% - 65 años <2% - < 45 años Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Gomez D. Leucemia linfocítica crónica en México. Rev Hematol Mex. 2017 Supl 1;18:S1-S52 EU , Europa: 30 – 40% /Leucemias
  • 32.
    Factores de Riesgo Elestudio InterLymph 2014 : Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. • LLC – 1° Y 2° - 10 % • Linfomas – mielomas – 1° • G. Monocigoticos – Alta concordancia • 30 loci - SPN  Linfocitosis de Célula B monoclonal 75% - CML fenotipio semejante a LLC. Bajo Linf. B < 5 K/ uL Alto Inmunosenecencia Tumorogenesis
  • 33.
    Kipps T. Chroniclymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. Fisiopatología: Ontogenia ¿CLL –SC? ¿LB – Memoria? CD27  CD23, CD 25, CD 69 y CD71  FCγRIIB, CD79b, and IgM/IgD >50% mutaciones en Genes IGHVCD5+
  • 34.
    Kipps T. Chroniclymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
  • 35.
    Fisiopatología Aberraciones cromosómicas Mutaciones somáticas Vías deseñalización Proceso inflamatorio Nicho Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
  • 36.
    13q14.3 (del(13q)) >50%----DLEU-mir-15-16 Apoptosis  ---- miR15a y miR16-1G0 G1, BCL2 del(11q) 18% Disf(x) ATM  reparación DNA del(17p)  7% ---- TP53  tumor Trisomia 1216%--- NOTCH 1  Tumores secundarios, Sd. Richter t(14:18) 2% --- BCL2 y IgHC Fisiopatología Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. 80% - 1 / 4 aberraciones comunes:
  • 37.
    Fisiopatología Kipps T. Chroniclymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. «Enfermedad compleja, Além de la Homogeneidad»  10 al 15% hallazgos recurrentes  30%  10%  MAPK3K14   2-5%
  • 38.
    Fisiopatología Kipps T. Chroniclymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. 40% 60% Anergia: 50% -- Indolente Reactivo: 50% -- Mal pronóstico
  • 39.
    Fisiopatología: Mileu Kipps T.Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Kaushansky K. Williams Hematology; 9th edition McGraw Hill; 2016. Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019. PD-L PD-R Anergia
  • 40.
    Presentación Clínica Kipps T.Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Asintomáticos Recurrentes >2 Sem >10 Kg/ 6 m >1 mes
  • 41.
    Presentación Clínica: Enfermedades Autoinmunes Anemia Hemolítica Autoinmue Trombocitopenia inmune Aplasiade G. Rojos Pura Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. 10-25% 1-5% <1% CLL [Linfocitosis] CML [Leucocitosis]
  • 42.
    Exploración física Adenopatias Esplenomegalia Hepatomegalia leve Hemorragias Hemotórax/ quilotorax Ictericia/ Purpura [EAI] Diarrea crónica SNC Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012. Bairey O. Insect-bite-like reaction in patients with chronic lymphocytic leukemia: a study from the Israeli Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Eur J Haematol. 2012 Dec;89(6):491-6. • Especificas - 8.3% • No especificas – 45% • Paraneoplasicas • Reacción «Insect- bite-like» -8.3% Piel Bairey et al 2012 IBLR N- 48 ---[14] 29 % Precede Dx
  • 43.
    Linfocitosis > 3.5K/uL > 5K/uL– Cel. B [Citomero de flujo] ---The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) -- 3 Meses Hallazgos Paraclínicos Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 • Citometría Hemática • Frotis «Smudge Cell» Prolinfocitos <55%
  • 44.
    • Aspirado yBiopsia de Médula Ósea Kipps T. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096. Hoffman R. HEMATOLOGY: Basic Principles and Practice; 6th ed Elsevier Saunders; 2012 Origen de las citopenias Evaluar REspuesta Δ Procesos linfoproliferativos Pronóstico A) N – Nodular, I Intersticial. B) Difuso
  • 45.
    Diagnóstico Hallek M. Chroniclymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) , 2008 Conteo de C. B >5K/uL Citometría de Flujo •Restricción de cadenas ligeras: λ o κ •CD5 •CD23 •[] CD20, CD79b, Ig de superficie 3 meses (+) Linfadenopatias/ Esplenomegalia  SLL (-) Linfadenopatias/ Esplenomegalia MBLLB < 5K/uL
  • 46.
    Estadificación - Pronóstico HistoriaNatural de la Enfermedad Anemia-Trombocitopenia [2-3 años] 1/3 – Sin progresión Variable Variable Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
  • 47.
    Estadificación Estadio Características Supervivencia 0Bajo Sólo linfocitosis en S.P. e infiltración de M.O. >150 meses I Intermedio Linfoadenopatias 101 meses II Hepatoesplenomegalia 71 meses III Alto Anemia [<11g/dL] 19 meses IV Trombocitopenia [<100 K/uL] 19 meses Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Sistema Rai Estadio Características Supervivencia A Sin anemia [Hb>10g/dL] ni trombocitopenia [PLT> 100K] y hasta 2 órganos linfoides involucrados [Axilar, cervical, inguinal, bazo o hígado] 12 años B Sin anemia [Hb>10g/dL] ni trombocitopenia [PLT> 100K] y > 2 órganos linfoides involucrados 7 años C Presencia de anemia [Hb>10g/dL] o trombocitopenia [PLT> 100K Independientemente dela afectación linfoide 2 años Sistema Binet
  • 48.
    Factores pronósticos Tradicionales Rai Binet LDT <6 m –Progresión Nuevos FISH Del13q14 -- Del17p13-- TP53  Del11q22-23--  Trisomia 12 -- Mutación del Gen IGHV Sin mutación TP 53 Marcadores CD38 CD49d ZAP70 Genes NOTCH 1 Sd. Richter Terapéutica SF3B1 BIRC3 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
  • 49.
    LL International PrognosticIndex (CLL-IPI) Edad ≤ 65 años 0 >65 años +1 Estado clínico Binet A / Rai 0 0 Binet B-C/ Rai i-IV +1 Β2 – Microglobulina ≤3.5 mg/L 0 >3.5 mg/L +2 Mutación IGHV Mutado 0 No Mutado +2 TP53 Sin anormalidades 0 Del17p [FISH] o Mutación del TP53[Secuenciación] +4 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Puntaje Grupo Supervivencia a 5 años 0-1 Bajo riesgo 93.2% 2-3 Riesgo intermedio 79.3% 4-6 Alto riesgo 63.3% 7- 10 Muy alto riesgo 23.3%
  • 50.
    ¿Cuándo iniciar tratamiento? Criteriosdiagnósticos Estadio Clínico: Rai: 0, Binet A , CLL-IPI LR o IR* ¿Sintomático? Sí Iniciar Tratamiento No Vigilancia:  Fallo Medular[ Binet C o Rai III – IV]  Esplenomegalia masiva [>6 cm] o esplenomegalia progresiva y sintomática  Adenopatias masivas [>10cm]  IDT <6 meses  Linfocitosis progresiva, >50% en 2 meses  Mala respuesta a terapéutico sí se asocia a EAI  Síntomas B iwCLL Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
  • 51.
    «No» Comorbilidades severasy Mal pronóstico a corto plazo «Slow» CIRS >6 puntos + CrCL >70 mL/min «Go» CIRS <6 puntos + CrCL >70 mL/min Selección de Tratamiento Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Cardiaca, Vasculares, Hematológicos, Respiratorios, ORL, Oftalmológicos, GI, hepáticos, Renales, GU, Musculo esqueléticos, Endocrinológicos, psiquiátricos Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 0 – 56 puntos«Fit» ¨Fit
  • 52.
    1-Agentes Citostáticos • A.Alquilante • Clorambucilo • Bendamustina- • A. Analogos de purinas: • Fludarabina • Pentostatina • Cladribina Tratamiento Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 2-Agentes biológicos: • Anti -CD20 • Rituximab • Ofatumumab • Obinutuzumab (GA101) • Otros • Alemtuzumab –CD52 3- Nuevos Agentes: • Vías de Señalización Vía BCR • Idelalisib - Inhibidor de quinasas fosfatidilinositol 3 (PI3K) • Ibrutininb – Inhibidor Tirosina quinasa de Bruton (BTK) • Acalabrutinib - Inhibidor Tirosina quinasa de Bruton (BTK) • Inhibidores del BCL-2 • Venetoclax - Mimetizador del BH3 • Inmunomoduladores • Lenalidomida
  • 53.
    Primera Línea Estadio CondiciónDel (17p) o Mut. P53 Terapia Binet A-B, Rao 0-II, inactivo Irrelevante Irrelevante Ninguna Enfermedad Activa o Binett C o Rai III - IV «Go Go» No Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximab (FCR) o Ibrutinib Bendamustina + Rituximab (BR) [65%] Sí Ibrutanib, Idelalisib + Rituximab TCT Alogenico «Slow Go» No Clorambucil + Obinutuzumab (Ga-101) + Rituximab + Ofatumumab o Ibrutininb Sí Ibrutinib, Alemtuzumab, Altas dosis Rituximab o Ofatumumab Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
  • 54.
    Primera Línea Estadio CondiciónDel (17p) o Mut. P53 IGVH Terapia Binet A-B, Rao 0-II, inactivo Irrelevante Irrelevante I Ninguna Enfermeda d Activa o Binett C o Rai III - IV «Go Go» No M Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximab (FCR) o Bendamustina + Rituximab (BR) [65 a] NM Ibrutinib o Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (FCR) o Bendamustina + Rituximab (BR) [65 a] Sí I Ibrutanib, Venetoclax o Idelalisib+ Rituximab (contraindicado el ibrutinib) «Slow Go» No M Clorambucil + Obinutuzumab (Ga-101) o Ibrutinib NM Ibrutinib o Clorambucil +Obinutuzumab Sí I Ibrutinib o Venetoclax (+Obinutuumab) o Idelalisib + rituximab (contraindicado el ibrutinib) Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
  • 55.
    Seguimiento Hallek M. Chroniclymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82 Criterios de respuesta IWCLL 2008 R.C. R.P . E.P. Linfadenopatias Ninguno >1.5  ≥ 50%  ≥ 50% Hepatoeslenomegalia Ausente  ≥ 50%  ≥ 50% C.L.A. < 4 K/ uL  ≥ 50%  ≥ 50% M.O. Normocelular 30% Linfocitos, sin nódulos linfoides B Nódulos linfoides B Plaquetas >100 K/uL >100 K/uL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal  ≥ 50% Sobre el nivel basal al diagnóstico Hemoglobina >11 g/dL >11 g/dL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal  ≥ 50% Sobre el nivel basal al diagnóstico Neutrófilos >1.5 K/uL >1.5 K/uL o  ≥ 50% Sobre el nivel basal
  • 56.
    «Go – Go» EstudioN Esquema R.C. R.C. + R.P. S.L.E. S.G. Fludarabina + ciclofosfamida + rituximab Keating et al. Fase II 224 F 25 mg/m2 d1–3 iv C/ 28 dias × 6 C 250 mg/m2 d1–3 iv q 28 dias × 6 R 375 mg/m2 d1 Ciclo 1 y R 500 mg/m2 d1 Ciclo 2–6 70% 95% Media 6.4 años Media 12.7 años Fase III 408 44% 93% Media 57 meses 79% a 5 años Bendamustina+ Rituximab Fischer et al. Fase II 117 B 90 mg/m2 d1 + 2 q 28 × 6 R 375 mg/m2 d1 Ciclo 1 y R 500 mg/m2 d1 Ciclo 2–6 23% 88% Media 34 meses 90 % a dos años Eichhorst et atl. Fase III 279 31% 98% Media 42 meses 92% a 3 años Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
  • 57.
    «Slow– Go» Estudio NEsquema R.C. R.C. + R.P. S.L.E. S.G. Clorambucil + Obinutuzumab Goede et al. Fase III Aleatorizado 333 CLB 0.5 mg/kg BW d1 + 15 q28 × 6 Obinutuzumab 1000 mg d1,8,15 C1 and 1000 mg d1 C2–C6 22% 77% Media 26.7 m Media no estudiado Ibrutinib Burger et al. Fase III aleatorizado 269 420 OD hasta progresión 4% 86% No investigada 98% a los 2 años Hallek M. Hematologic Malignancies: Chronic lymphocytic leukemia. Springer; 2019.
  • 58.
    Efectos secundarios Mielotoxicidad • Neutropenia •AntiCD 20 •SYKi •CFR •Venetoclax • Trombocitopeni a -SYKi • Mielodisplasia – CFR • LMA- CFR Infecciones •Tardías: Hasta 2 años após CFR •Anit CD20: Infecciones oportunistas, CMV, Descartar Hep B activa Gastrointestinal •Diarrea (BTKi, Venetoclax) •CP 3A4 •Transaminasemia (iPI3Kδ) •Colitis(iPI3Kδ) Misceláneos •Peumonitis asociada a fármaco (iPI3Kδ) •Sd. Lisis Tumoral – Venetoclax •Lifadenopatias – CAL >25K/uL PI3Kδi Idelalisib, BTKi: Ibrutinib, SYKi Phosphatinib Hallek M.. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82. Kipps T. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096
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    Segunda Línea Respuesta a primeralínea Condición Terapia Refractario o progresión dentro de 3 años «Go Go»  Ibrutinib o idelalisib + Rituximab  Fludarabina + Alemtuzumab  FCR (Después BR) o BR ( Después FCR)  Venetoclax  Alemtuzumab + Dexametasona  Lenalidomida (+ rituximab)  Consolidación con TCT Alogenicas «Slow Go»  Ibrutinib  Idelalisib + Rituximab  Venetoclax  Alemtuzumab  FCR-»Lite»  BR  Lenalidomida (+ Rituximab)  Ofatumumab  Rituximab(Altas Dosis) Progresión después de 3años Todos Repetir primera línea Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017 Sep;92(9):946-965. Scarfò L. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Aug;104:169-82
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    Terapias Emergentes Kipps T.Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jan 19; 3: 16096.  Mejora respuesta inmune, [Ig] Mielotoxicidad , Sd. Tumor Doloroso, Sd. lisis tumoral  Potencialmente curativo. PLE / 5 años: 40-50%. S.G 50-70% Inmunosupresión
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