El documento describe el metabolismo y las clases de lipoproteínas, incluyendo su estructura, función de las apolipoproteínas y las enzimas involucradas. Explica las dislipidemias más comunes como la hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia y déficit de lipoproteína lipasa, así como sus implicaciones en el desarrollo de aterosclerosis.

1. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS Dr. Gustavo Miranda Rivas Cardiologo del HNERM

2. Hígado Intestino Tejidos periféricos Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL HDL HDL

3. ESFERAS T.G. CENTRO: ESTERES DE COLESTERILO MONOCAPA DE FOSFOLIPIDOS CAPA: COLESTEROL NO ESTERIFICADO APOPROTEINAS

4. Fosfolípidos Colesterol libre Estructura de las Lipoproteinas Proteinas Centro hidroinsoluble Acidos grasos libres Triglicéridos Colesterol esterificado

5. LIPOPROTEINAS PARTICULAS DE ALTO PESO MOLECULAR TRANSPORTAN LIPIDOS NO POLARES ULTRACENTRIFUGACIÓN Y ELECTROFORESIS

6. LAS APOPROTEINAS MEDIAN EL CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS ACTUANDO A NIVEL DE LAS ENZIMAS LIPOLITICAS Y RECEPTORES CELULARES QUE REMUEVEN LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA LPL LH LCAT PTEC

7. Clases y subclases de lipoproteinas Tecnicas de Ultracentrifugación (densidad de flotación). Subpoblaciones específicas de Apoproteinas: Apo B-48 (quilomicrones) Apo B100,C,A,E (VLDL e IDL)

8. HDL (2b,2a,3a,3b,3c) LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b) IDL VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-VLDL) Quilomicrón

9. C C C C C TG TG apoB apoB apoB apoB apoA-I Producción Hepática Transporte Reverso Hacia el hígado Aterogénica Anti-aterogénica Eur Heart J 2003;24:1601-1610

10. HDL (2b,2a,3a,3b,3c) LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b) IDL VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-VLDL) Quilomicrón Colesterol No- HDL

11. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 Cambios en el diabético de las Subclases de LDL y HDL deacuerdo a la densidad y el diámetro de las partículas Densidad (gr/ml) Tamaño (A°) Cambios en el diabético LDL 1 1.019-1.023 272-285 Reducido LDL2a 1.023-1.028 265-272 Reducido LDL2b 1.028-1.034 256-265 Reducido LDL3a 1.034-1.041 247-256 Aumentado LDL3b 1.041-1.044 242-247 Aumentado LDL4a 1.044-1.051 233-242 Variable LDL4b 1.051-1.063 220-233 Variable HDL2b 1.063-1.100 98-129 Reducido HDL2a 1.100-1.125 88-98 Variable HDL3a 1.125-1.147 82-88 Variable HDL3b 1.147-1.167 77-82 Aumentado HDL3c 1.167-1.200 72-77 Aumentado

12. LDL: La lipasa hepática transforma el IDL en LDL. HDL: Sus componentes se derivan de los tejidos periféricos. QUILOMICRON: Se forma en el intestino. VLDL: Se forma en el hígado. IDL: Resultado de la lipoprotein lipasa sobre VLDL activada por la APO-C-III REMANENTE DE QUILOMICRON: La lipoprotein lipasa convierte el quilomicrón en remanente.

13. FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS Q HDL HDL VLDL LDL Apolipoproteinas Función A-I Activa la enzima Lecitina Colesterol Acil Transferasa; Rol estructural en la HDL. A-II Papel estructural en algunas subfracciones de HDL. B-48 Papel estructural; necesario para el ensamblaje y secreción de los Quilomicrones. B-100 Ligando para el receptor de LDL; Papel estructural de VLDL, IDL, LDL; necesario para el ensamblaje y secreción de VLDL. CII Activa la Lipasa Lipoproteica. E Ligando para los receptores hepáticos de los remanentes de quilomicron y de los receptores de LDL.

14. Principales enzimas en el metabolismo de las lipoproteinas Enzima Localización Función Lipasa Lipoproteica (LPL) Endotelio de los capilares del tejido muscular y adiposo Hidrólisa triglicéridos de Quilomicrón y VLDL Lecitina Colesterol Acil transferasa (LCAT) Plasma Esterifica el colesterol libre sobre la superficie del HDL Lipasa Hepática (LH) Higado Hidroliza los triglicéridos dentro de las partículas de HDL. Proteína de transferencia de Esteres de colesterol (PTEC) Plasma Intercambia colesterol por TG con las lipoproteínas ricas en TG Proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) Intestino e hígado Importante en el ensamblaje de quilomicrones y VLDL añadiendo triglicéridos a la Apo B

15. Hígado Intestino Lipasa Lipoproteica Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena HDL CII Apo E Apo E CII Lipasa Hepatica MTP

16. LDL LDL aminoacidos colesterol Núcleo receptores Reticulo endoplásmico Golgi LDL

17. LDL HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino Hepatocito

18. LDL HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino Hepatocito LDL LDL

19. Subendotelio Luz vascular Media LDL Monocito Linfocito T Injuria

20. Subendotelio Luz vascular Media LDL Monocito Linfocito T Células espumosas Macrófago F. Crecimiento Citoquinas Linfocito T Colesterol

21. Subendotelio Luz vascular Media Células espumosas Colesterol

22. Subendotelio Luz vascular Media Células espumosas Colesterol

23. Colesterol HDL HDL HDL HDL Tejidos periféricos LCAT Colesterol esterificado LDL ó VLDL PTEC Hígado Intestino 3 Apo A-I Lecitina Colesterol Acil Transferasa Transporte reverso colesterol trigliceridos

24. NATURE REVIEWS, VOLUME 4 ; MARCH 2005 :193-205

25. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391 Via difusión Pasiva Via SR-BI Via transportador ABCA1

26. Hígado TG EC TG EC TG EC LDL Lipoproteinas Ricas en Triglicéridos HDL Intestino Tejidos periféricos CL CL EC R B-1 R LDL R LDL LCAT PTEC PTEC Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:160-167

27. VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C

28. LPL / LH LH LPL LPL LPL TG Alto Bajo VLDL grande VLDL pequeña LDL grande LDL pequeña LDL pequeña Remanentes IDL HDL 3 pequeña HDL 2 Modificado de: DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 PTEC colesterol TG

30. FISIOPATOLOGÍA DE LAS DISLIPIPEMIAS Dr. Gustavo Miranda Rivas Cardiologo del HNERM

31. Colesterol sérico Mortalidad por enf cor a 5 años x 1000 Heart 2004;90 (Suppl IV):iv22 –iv25.

32. FÓRMULA DE FRIEDEWALD COLESTEROL NO-HDL LDL(estimado) = CT – HDL – TG / 5 LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteina (a) C no HDL = Colesterol Total - HDL Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL

33. Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19 LDL colesterol <100 100-129 130-159 160-189 >190 Optimo Adecuado Limitrofe Alto Muy alto Colesterol total <200 200-239 >240 Deseable Limitrofe Alto HDL colesterol <40 >60 Bajo Alto

34. Enfermedad arterial coronaria: Patrones de dislipidemia Hipercolesterolemia: LDL> 160mg/dl CT> 240 mg/dl Síndrome de dislipidemia aterogénica: a) Colesterol total limítrofe b) Triglicéridos elevados c) LDL pequeño d) HDL bajo

35. LIPOPROTEINAS RICAS EN TRIGLICERIDOS Remanentes de Quilomicrón VLDL VLDL remanentes: VLDL pequeño B-VLDL IDL VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C

36. Hipertrigliceridemia y aterogénesis Marcador de elevación de lipoproteinas aterogénicas ricas en triglicéridos: ( menor tamaño, con más esteres de colesterol, con Apo E que promueve células espumosas) Marcador de otras anormalidades de lipoproteinas: (LDL pequeña, HDL bajo) Asociación con factores de riesgo no lipidicos: (HTA, resistencia a la insulina, estado protrombótico) Estado pro-coagulante.

37. Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos Menor tamaño. Aumento del contenido de los esteres de colesterol. Composición de ApoLipoproteinas (Apo-E) que promueven la formación de células espumosas. C C C C TG TG apoB apoB apoB apoB Aterogénica

38. Hipertrigliceridemia y estado procoagulante Aumento del factor VII Incremento del inhibidor del TPa Amplificación del factor Xa Aumento del fibrinógeno Generación de trombina inducida por peroxidación lipídica.

39. Propiedades de las partículas de LDL (in vitro) LDL Grande LDL Pequeña Infiltran la pared arterial + +++ Unión a proteoglicanos + +++ Modificación oxidativa + +++

40. Lipoproteina (a) Es una variante de lipoproteina de baja densidad en la cual la Apolipoproteina B-100 (Apo B-100) esta unida por un puente disulfuro a la Apo(a), componente proteínico específico de la lipoproteina (a). Esta asociada con una alta incidencia de enfermedad cardiovascular.

41. Apo (a) La Apo (a) tiene gran similaridad estructural con el plasminógeno. La lipoproteina (a) compite con el plesminógeno por los sitios de unión sobre las células endoteliales y monocitos, así como también sobre el fibrinógeno y la fibrina.

42. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Autosómico dominante Mutación del gen del receptor de LDL Cuatro clases de alelos mutantes a) Receptor negativo b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana. c) Falla en la unión a la LDL d) Falla en la internalización del LDL.

43. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGOTO Uno en 1 millón LDL seis veces lo normal CT> 600mg/dl Aterosclerosis prematura HETEROCIGOTO Uno en 500 LDL 2 a 3 veces elevado CT= 300 – 500 mg/dl El riesgo de muerte se incrementa 4 veces

44. HIPERAPOBETALIPOPROTEINEMIA Hiperapobetalipoproteinemia ocurre cuando la ApoB aumenta y los lípidos son normales. En la hipertrigliceridemia el contenido en colesterol del VLDL y LDL disminuyen.

45. HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA No tienen historia familiar de aterosclerosis prematura. No tienen una causa monogénica identificable de anormalidad de lipoproteinas. Deben descartarse causas secundarias.

46. FORMAS GENÉTICAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA Deficiencia genética de lipoproteinlipasa, quilomicronemia. Hipertrigliceridemia familiar: VLDL grande (enriquecido con triglicéridos). Hiperlipidemia familiar combinada: VLDL pequeño enriquecido con colesterol. Disbetalipoproteinemia familiar: B-VLDL.

47. DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA LIPOPROTEIN LIPASA Rara. Autosómica recesiva. Un homozigoto en un millón. Niveles de Apo C-II normales. Trigliceridos altos > 1,000 mg/dl HDL bajo LDL bajo VLDL alto Quilomicrones elevados. Hígado Intestino Lipoprotein Lipasa Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena

48. DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA C-II Rara. Autosómica recesiva. Un homozigoto por un millón. Deficiencia o ausencia de APO C-II Hiperquilomicronemia. Los heterozigotos tienen hipertrigliceridemia leve pero no quilomicronemia ni pancreatitis. Tratamiento: Infusión de plasma normal (con Apo C-II). Hígado Intestino Lipoprotein Lipasa Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena

49. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR Común. Autosómico dominante. Uno en mil. Defecto desconocido. VLDL enriquecido con triglicéridos. LDL y HDL bajos. Triglicéridos entre 250 y 1,000 mg/dl (en la mitad de familiares de 1er grado) Ausencia de historia familiar de aterosclerosis prematura.

50. HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA Desordenes genéticos diversos. Aumento de la síntesis de VLDL y Apo B LDL pequeña Los receptores de LDL son normales Presenta tres fenotipos: a) aumento de VLDL b) aumento de LDL c) aumento de VLDL y LDL Desarrollan aterosclerosis prematura.

51. DISBETALIPOPROTEINEMIA Tipo III dehiperlipoproteinemia. Las VLDL migran a la región B. Se produce por mutación de la APO-E Falla la captación hepática de las lipoproteinas y se enlentece la conversión de VLDL en IDL y LDL. Para su expresión clínica requiere asociarse a otro defecto genético o ambiental (obesidad, FCHL, HCF heterocigota) Debe excluirse DM e hipotiroidismo. VLDL y TG elevados con LDL y HDL bajos. VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C

52. DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100 Clinicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterozigota. Apo B-100 con defecto de unión con los receptores. LDL elevado. Frecuencia variable (1 en 500).

53. HIPOBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIAR Síntesis incompleta de Apo B-100 necesaria para la secreción hepática de VLDL. Heterozigotos son asintomáticos. LDL bajo y producción baja de VLDL Bajo riesgo coronario Homocigotos similares a la Abetalipoproteinemia.

54. ABETALIPOPROTEINEMIA Esteatorrea. Retardo mental. TG y Colesterol muy bajos.

55. SINDROME DE HDL BAJO PRIMARIO Deficiencia de LCAT. Heterozigoto tiene HDL bajo. Homozigoto no tiene HDL2 Opacificación corneal, anemia, insuficiencia renal, enfermedad coronaria prematura. Defectos moleculares en la Apo A-I. Colesterol HDL HDL HDL HDL LCAT Colesterol esterificado LDL ó VLDL PTEC Hígado Intestino Apo A-I