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MICHAEL  R.  FONSECA  M.D.
ESPECIALISTA  MEDICINA  INTERNA ‑  NEFROLOGIA
INTENSIVISTA  UCI  CARDIOVASCULAR
ž Regula la homeostasis del calcio y del
fósforo, al igual que el Calcitriol.
ž Regulación del calcio sérico iónizado es
exclusiva de la PTH – mantiene su
concentración en rango estrecho
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Polipéptido de 115 aminoácidos: PRE –
PRO - PTH
Se cliva en la porción N-terminal
PRO – PTH: 90 aminoácidos
PTH : 84 aminoácidos
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTH 84 aminoácidos
ž Se almacena
ž Se secreta por
exocitosis
ž Biológicamente
activa
ž Biosíntesis: < 1 hora
Calcio
ž Regula la síntesis,
liberación y
degradación de PTH
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Glándula
paratiroides
PTH
intacta
Fragmentos
carboxilo
terminal
inactivos
Fragmentos
amino
terminal
activos
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTH intacta
5-30%
Fragmentos N-
terminal
% bajo
Fragmentos
C-terminal
70-95%
PTH circulante
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Normocalcemia
•  PTH intacta es
el 20% del
total del PTH
circulante
Hipocalcemia
•  PTHi 33%
Hipocalcemia
•  PTHi 4%
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
•  Disminución de la
degradación
intracelular de PTH
•  Se secreta PTHi
Hipocalcemia
•  Se secretan fragmentos
carboxiloterminal
inactivosHipercalcemia
ž Una vez secretada, la
PTH es rápidamente
retirada del plasma
por captación
hepática y renal
ž Vida media 2 – 4
minutos
ž Fragmentos C-
terminal VM 5-10
veces mayor
Fragmentos
amino
terminal
Fragmentos
carboxi
terminal
PTH
intacta
84 aa
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Eliminación
renal
Eliminación
renal
ž La secreción de PTH
está mediada por el
calcio sérico ionizado
a través de
receptores sensores
de Calcio CaSR
ž Localizados en la
superficie de la
célula paratiroidea
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTHR1 o PTH/PTHrP
ž Se expresa en hueso y riñón,
principalmente
ž Otros tejidos: mama, piel, corazón, vasos
sanguíneos, páncreas
ž Se une a la PTH intacta y a fragmentos N-
terminal biológicamente activos
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTHR2
ž Se une a PTH
ž Se expresa en SNC,
Sistema
cardiovascular, GI,
pulmones y testículos
C-PTHRs
ž Específicos para la
región carboxilo
terminal de la PTH
ž Se expresan
principalmente en
hueso
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTHR1
activo
AMPc
PKCPLC
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Liberación de calcio
intracelular
Liberación de calcio
intracelular
ž El extremo aminoterminal del Péptido
relacionado con la PTH (PTHrP) es
estructuralmente similar al de la PTH
ž Causa hipercalcemia en pacientes con
tumores secretores de PTHrP
ž Actúa en el mismo receptor
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Calcio extracelular regula:
Señalización
intracelular
para
secreción
de
hormonas
Contracción
muscular
Cascada de
coagulación
ž Variaciones tan pequeñas como la
disminución de 0.1mg/dl del calcio,
resulta en un gran aumento de la PTH
sérica en minutos
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Respuesta a la Hipocalcemia
ž Segundos –Minutos: Exocitosis de PTH de
vesículas secretoras al LEC
ž Minutos – 1 hora: Disminución de la
degradación intracelular de PTH
ž Horas-Días: Aumenta la expresión de los
genes de PTH
ž Días-Semanas: Proliferación de células
paratiroideas
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
ž Dieta
ž Absorción en el intestino delgado donde
se incorpora a quilomicrones
ž Unido a proteína ligadora de Vitamina D
+ quilomicrones + lipoproteínas
ž Hígado: metabolismo a Vitamina D3
Allí se almacena
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
ž Riñón: la entrada de la 25-OH-VitaminaD
unida al complejo de proteínas de unión a
Vitamina D está mediada por los receptores
Cubilina y Megalina
ž Receptores expresados en el túbulo renal
proximal que facilita la captación de
ligandos extracelulares
ž Déficit de receptores = Aumento de
excreción urinaria de Vitamina D
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
RECEPTOR
ž Receptor de Vitamina D (VDR) localizado
en casi todas las células nucleadas
ž Receptor de hormonas esteroideas
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
Diferenciación del enterocito para
la absorción intestinal de calcio
Estimula absorción intestinal de
fosfato
Suprime la liberación de PTH en la
glándula paratiroidea
Regula la función osteoblástica
Activación osteoclástica inducida
por PTH y resorción ósea.
ACCIONES
ACCIONES
ž Calcitriol contribuye a mantener las
concentraciones plasmáticas de Calcio y
Fósforo
ž Permite la mineralización del hueso
recién formado.
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
Calcitriol se
une al
receptor
Inhibe la
expresión
génica de PTH
Inhibe síntesis
de PTH
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
MAGNESIO
ž  Se une a CaSR
ž  Puede modular la actividad del receptor
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
FOSFATO
ž  Hiperfosfatemia estimula la
síntesis y secreción de PTH
ž  Estimula el crecimiento de
células paratiroideas
ž  Mediado por la inducción
de hipocalcemia de
acuerdo a la siguiente
reacción:
Ca++  +  HPO4--    <--
>    CaHPO4
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO
ž Alteran la detección de calcio
ž Liberación inapropiada de PTH
ž  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
- Aumento de la función del receptor
-PTH inapropiadamente normal o elevada
ž  Hipocalcemia Autosómica Dominante
- Disminución de la función del receptor
-PTH inapropiadamente normal o baja
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO
ž La inactivación de la mutación produce
un cambio en la curva de PTH a la
derecha e hipercalcemia
ž Se requiere mayor cantidad de calcio
para suprimir la PTH
ž La activación cambia la curva hacia la
izquierda e hipocalcemia
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Aumento de la
secreción de PTH
Secreción de PTH
inapropiadamente alta
Disminución de la
sensibilidad de las
células paratiroideas
al calcio
Disminución del
número de receptores
CaSR funcionales o
aumento de la masa
paratiroidea
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Adenoma o
hiperplasia
Hiperplasia
glandular
Disminución de
receptores sensores
de calcio
Disminución de la
respuesta a niveles
de calcio
Secreción continua
de PTH continua a
pesar de calcio
normal o alto
CALCIOMIMÉTICOS
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
AGONISTAS DEL RECEPTOR
SENSOR DE CALCIO
Inhiben la
secreción de
PTH
Inhiben la
síntesis de
PTH
Inhiben la
proliferación
de células
paratiroideas
CALCIOMIMÉTICOS
ž Tratamiento de hiperparatiroidismo
Primario y Secundario
ž No imita los efectos del calcio en
otros tejidos
Fuleihan G, Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
CALCIOMIMÉTICOS
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Norcalcina
•  Efecto corto
•  Metabolismo
por P450
variable
Cinacalcet
•  Actividad
prolongada
•  Tto de
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secundario a
falla renal
ANÁLOGOS DEVITAMINA D
ž Oxcalcitriol
ž Paracalcitol
ž 1- alfa- hidroxi-vitamina D2
ž Inhiben la síntesis y secreción de la PTH
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
SECRECIÓN ECTÓPICA DE PTH
ž Tumor productor de PTHrP que causa
hipercalcemia
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
ž Mediadas por el receptor PTHR1
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Aumenta el calcio sérico
Aumenta excreción renal de fósforo
Aumenta la síntesis del calcitriol
ESQUELÉTICAS
ž En el hueso libera el calcio en 2 fases
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Moviliza calcio de los depósitos en hueso
•  Activación de osteoclastos ya formados
Estimula liberación de calcio y fosfato
por activación de la resorción ósea
•  Formación de nuevos osteoclastos
ESQUELÉTICAS
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
CPTHRs
PTH aumenta
actividad osteoclástica
ESQUELÉTICAS
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Activa bomba de
calcio
Extracción de
cristales de fosfato
cálcico asociados
a hueso amorfo
REABSORCIÓN DE CALCIO
ž  Calcio filtrado se
reabsorbe en la mayor
parte de nefrona
- Túbulo proximal
- Túbulo distal
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
RENALES
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Aumenta
Calcio
sérico
Disminuye
PTH
Disminuye
reabsorción
de Calcio
Aumenta
excreción
de Calcio
Normo
calcemia
Rct CaSR
RENALES
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
PTH disminuye
actividad
Cotransportado
r Na+/Fosfato
Inhibe
reabsorción
proximal y
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fósforo por
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Aumenta
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Disminuye
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de Na+, K+ y
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Reabsorción de Fosfato
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
Célula tubular
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Proteína ligadora
de VitD 25-OH-
VitD
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hidroxilasa
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alfa-hidroxilasa
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diOHVitD
INHIBICIÓN
Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
Célula tubular
renal
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
•  Formación de 1,25
diOH colecalciferol
•  Facilita la absorción de
Calcio y Fósforo
INTESTINALES
INTESTINALES
ž Absorción de Calcio: Duodeno, y en menor
cantidad en yeyuno e ileon
ž En ausencia de calcitriol, la absorción es
ineficiente
ž Calcitriol aumenta el movimiento
transcelular de calcio de la mucosa a la
serosa del duodeno
Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
INTESTINALES
ž El movimiento transcelular involucra 3
procesos:
ž Potenciados por calcitriol
Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
Entrada de calcio a través del borde en cepillo de la mucosa
Difusión a través del enterocito
Extrusión dependiente de energía a través de la serosa
INTESTINALES
ž La absorción de calcio involucra
Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
Canales de
calcio TRPV6:
median la
entrada de
calcio por la
mucosa;
dependiente
de Calcitriol
Calcio-
ATPasa de la
membrana
serosa
regulada por
calcitriol
Calbindina
D9k: proteína
de unión al
calcio regulada
por Calcitriol
Potencia la
salida de
calcio por la
Calcio- ATPasa
OTRAS
PTH ELEVADA
CRÓNICAMENTE
ž  Hígado
ž  Tejido adiposo
ž  Función Cardiovascular
ž  Función neuromuscular
ž  Hipertensión arterial
ž  Hipertrofia ventricular
izquierda
ž  Alteraciones
neuromusculares
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007
Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
Colecalcifero
l – VitD3
25-OH-
colecalciferol
1,25-diOH-
colecalciferol
Piel
Hígado
Riñón
Proteína
fijadora
de Calcio
ATPasa
estimulada
por Calcio
Fosfatasa
Alcalina
Intestino
Inhibe
Absorción
Intestinal
de CalcioPTH
Aumenta
[Ca+]
plasmátic
a
PTH VITAMINA D
Regulación - Activada por
disminución del Calcio,
por adrenalina y B2-
agonistas
- Inhibida por aumento
de Calcio y disminución
de Mg+
Se activa por la
hidroxilasa renal y
PTH
Acción ósea Aumenta la resorción
ósea
Aumenta la
resorción ósea
Acción Renal - Aumenta la
reabsorción de calcio
- Disminuye la
reabsorción de Fosfato
Aumenta la
reabsorción de
calcio
Acción intestinal Aumenta la
absorción de
Calcio y Fosfato
ž Utilizan anticuerpos
policlonales
dirigidos contra
diferentes epítopes
en la molécula de
PTH y fragmentos de
PTH
ž PTH intacta (ac contra
N-terminal)
ž PTH bioactiva (ac
contra N-terminal)
ž Fragmentos de PTH
ž N-terminal
ž No PTH 1-84
(Fragmentos C-
terminal sin N-
terminal)
Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
1.  Hiperparatiroidismo primario
Adecuada correlación con el resultado
utilizando cualquier método
2.  Evaluación intraoperatoria
Confirmación de la remoción exitosa de un
adenoma
La PTH medida por ensayo bioactivo
disminuye más rápidamente después de la
excisión del tejido
Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
3. Hiperparatiroidismo secundario
En la ERC, la PTHi disminuye 50% del nivel de la PTH
bioactiva por acumulación de C-terminal
4.  Pseudohiperparatiroidismo
Desórdenes heterogéneos que no responden a la PTH
en el túbulo proximal
Hipocalcemia e Hiperfosfatemia con PTH elevada
No PTH 1-84
Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
PTH INTACTA O BIOACTIVA PTH INTACTA
ž  Establecen el diagnóstico
de Hiperparatiroidismo
ž  Diagnóstico y
monitorización de
enfermedad ósea renal
Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
ž  La administración intermitente de PTH promueve
el crecimiento del hueso
ž  Teriparatide: fragmento aminoterminal 1-34aa
•  PTH humana sintética
•  Tratamiento de Osteoporosis severa
•  Dosis: 20mcg SC al día
•  VM SC: 1 hora; IV 5 minutos
•  Metabolismo hepático
•  Excreción renal
Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
Efectos clínicos
ž  Aumenta la densidad mineral ósea en el
hueso axial
ž  Reduce el riesgo de fracturas
ž  La coadministración de estrógenos
aumentó en mayor proporción la masa
del hueso vertebral y trabecular
Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
INDICACIONES
ž  Mujeres con historia de
fracturas osteoporóticas
ž  Múltiples factores de
riesgo para fracturas
ž  Falla o intolerancia al
tratamiento previo de
osteoporosis
Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
EFECTOS ADVERSOS
ž  Aumento de incidencia de
tumores oseos, como
osteosarcoma
ž  Nefrolitiasis
ž  Aumento de ácido úrico
Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
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Fisiologia calcio fosforo vitamina d calcitriol

  • 1. MICHAEL  R.  FONSECA  M.D. ESPECIALISTA  MEDICINA  INTERNA ‑  NEFROLOGIA INTENSIVISTA  UCI  CARDIOVASCULAR
  • 2. ž Regula la homeostasis del calcio y del fósforo, al igual que el Calcitriol. ž Regulación del calcio sérico iónizado es exclusiva de la PTH – mantiene su concentración en rango estrecho Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 3. Polipéptido de 115 aminoácidos: PRE – PRO - PTH Se cliva en la porción N-terminal PRO – PTH: 90 aminoácidos PTH : 84 aminoácidos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 4.
  • 5. PTH 84 aminoácidos ž Se almacena ž Se secreta por exocitosis ž Biológicamente activa ž Biosíntesis: < 1 hora Calcio ž Regula la síntesis, liberación y degradación de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 6. Glándula paratiroides PTH intacta Fragmentos carboxilo terminal inactivos Fragmentos amino terminal activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 7. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH intacta 5-30% Fragmentos N- terminal % bajo Fragmentos C-terminal 70-95% PTH circulante
  • 8. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Normocalcemia •  PTH intacta es el 20% del total del PTH circulante Hipocalcemia •  PTHi 33% Hipocalcemia •  PTHi 4%
  • 9. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 •  Disminución de la degradación intracelular de PTH •  Se secreta PTHi Hipocalcemia •  Se secretan fragmentos carboxiloterminal inactivosHipercalcemia
  • 10. ž Una vez secretada, la PTH es rápidamente retirada del plasma por captación hepática y renal ž Vida media 2 – 4 minutos ž Fragmentos C- terminal VM 5-10 veces mayor Fragmentos amino terminal Fragmentos carboxi terminal PTH intacta 84 aa Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Eliminación renal Eliminación renal
  • 11. ž La secreción de PTH está mediada por el calcio sérico ionizado a través de receptores sensores de Calcio CaSR ž Localizados en la superficie de la célula paratiroidea Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 12.
  • 13. PTHR1 o PTH/PTHrP ž Se expresa en hueso y riñón, principalmente ž Otros tejidos: mama, piel, corazón, vasos sanguíneos, páncreas ž Se une a la PTH intacta y a fragmentos N- terminal biológicamente activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 14. PTHR2 ž Se une a PTH ž Se expresa en SNC, Sistema cardiovascular, GI, pulmones y testículos C-PTHRs ž Específicos para la región carboxilo terminal de la PTH ž Se expresan principalmente en hueso Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 15. PTHR1 activo AMPc PKCPLC Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Liberación de calcio intracelular Liberación de calcio intracelular
  • 16.
  • 17. ž El extremo aminoterminal del Péptido relacionado con la PTH (PTHrP) es estructuralmente similar al de la PTH ž Causa hipercalcemia en pacientes con tumores secretores de PTHrP ž Actúa en el mismo receptor Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 18. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Calcio extracelular regula: Señalización intracelular para secreción de hormonas Contracción muscular Cascada de coagulación
  • 19. ž Variaciones tan pequeñas como la disminución de 0.1mg/dl del calcio, resulta en un gran aumento de la PTH sérica en minutos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 20. Respuesta a la Hipocalcemia ž Segundos –Minutos: Exocitosis de PTH de vesículas secretoras al LEC ž Minutos – 1 hora: Disminución de la degradación intracelular de PTH ž Horas-Días: Aumenta la expresión de los genes de PTH ž Días-Semanas: Proliferación de células paratiroideas Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 21. ž Dieta ž Absorción en el intestino delgado donde se incorpora a quilomicrones ž Unido a proteína ligadora de Vitamina D + quilomicrones + lipoproteínas ž Hígado: metabolismo a Vitamina D3 Allí se almacena Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 22. ž Riñón: la entrada de la 25-OH-VitaminaD unida al complejo de proteínas de unión a Vitamina D está mediada por los receptores Cubilina y Megalina ž Receptores expresados en el túbulo renal proximal que facilita la captación de ligandos extracelulares ž Déficit de receptores = Aumento de excreción urinaria de Vitamina D Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 23.
  • 24. RECEPTOR ž Receptor de Vitamina D (VDR) localizado en casi todas las células nucleadas ž Receptor de hormonas esteroideas Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 25. Diferenciación del enterocito para la absorción intestinal de calcio Estimula absorción intestinal de fosfato Suprime la liberación de PTH en la glándula paratiroidea Regula la función osteoblástica Activación osteoclástica inducida por PTH y resorción ósea. ACCIONES
  • 26. ACCIONES ž Calcitriol contribuye a mantener las concentraciones plasmáticas de Calcio y Fósforo ž Permite la mineralización del hueso recién formado. Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 27. Calcitriol se une al receptor Inhibe la expresión génica de PTH Inhibe síntesis de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 28. MAGNESIO ž  Se une a CaSR ž  Puede modular la actividad del receptor Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 29. FOSFATO ž  Hiperfosfatemia estimula la síntesis y secreción de PTH ž  Estimula el crecimiento de células paratiroideas ž  Mediado por la inducción de hipocalcemia de acuerdo a la siguiente reacción: Ca++  +  HPO4--    <-- >    CaHPO4 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 30. MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ž Alteran la detección de calcio ž Liberación inapropiada de PTH ž  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar - Aumento de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o elevada ž  Hipocalcemia Autosómica Dominante - Disminución de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o baja Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 31. MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ž La inactivación de la mutación produce un cambio en la curva de PTH a la derecha e hipercalcemia ž Se requiere mayor cantidad de calcio para suprimir la PTH ž La activación cambia la curva hacia la izquierda e hipocalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 32.
  • 33. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumento de la secreción de PTH Secreción de PTH inapropiadamente alta Disminución de la sensibilidad de las células paratiroideas al calcio Disminución del número de receptores CaSR funcionales o aumento de la masa paratiroidea
  • 34. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Adenoma o hiperplasia Hiperplasia glandular Disminución de receptores sensores de calcio Disminución de la respuesta a niveles de calcio Secreción continua de PTH continua a pesar de calcio normal o alto
  • 35. CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 AGONISTAS DEL RECEPTOR SENSOR DE CALCIO Inhiben la secreción de PTH Inhiben la síntesis de PTH Inhiben la proliferación de células paratiroideas
  • 36. CALCIOMIMÉTICOS ž Tratamiento de hiperparatiroidismo Primario y Secundario ž No imita los efectos del calcio en otros tejidos Fuleihan G, Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 37. CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Norcalcina •  Efecto corto •  Metabolismo por P450 variable Cinacalcet •  Actividad prolongada •  Tto de HiperPTH secundario a falla renal
  • 38. ANÁLOGOS DEVITAMINA D ž Oxcalcitriol ž Paracalcitol ž 1- alfa- hidroxi-vitamina D2 ž Inhiben la síntesis y secreción de la PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 39. SECRECIÓN ECTÓPICA DE PTH ž Tumor productor de PTHrP que causa hipercalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 40. ž Mediadas por el receptor PTHR1 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta el calcio sérico Aumenta excreción renal de fósforo Aumenta la síntesis del calcitriol
  • 41.
  • 42. ESQUELÉTICAS ž En el hueso libera el calcio en 2 fases Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Moviliza calcio de los depósitos en hueso •  Activación de osteoclastos ya formados Estimula liberación de calcio y fosfato por activación de la resorción ósea •  Formación de nuevos osteoclastos
  • 43. ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 CPTHRs PTH aumenta actividad osteoclástica
  • 44. ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Activa bomba de calcio Extracción de cristales de fosfato cálcico asociados a hueso amorfo
  • 45. REABSORCIÓN DE CALCIO ž  Calcio filtrado se reabsorbe en la mayor parte de nefrona - Túbulo proximal - Túbulo distal Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 46. RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta Calcio sérico Disminuye PTH Disminuye reabsorción de Calcio Aumenta excreción de Calcio Normo calcemia Rct CaSR
  • 47. RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH disminuye actividad Cotransportado r Na+/Fosfato Inhibe reabsorción proximal y distal de fósforo Pérdida de fósforo por orina Aumenta reabsorción de Mg+ e H+ Disminuye reabsorción de Na+, K+ y aa Reabsorción de Fosfato
  • 48. Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal Proteína ligadora de VitD 25-OH- VitD 1, 25-OH- VitD 1-alfa- hidroxilasa 24- alfa- hidroxilasa 24, 25- OH-VitD Síntesis de calcitriol
  • 49. Aumento de PTH y disminución de Fosforo Estimula 1- alfa-hidroxilasa Aumento 1,25 diOHVitD INHIBICIÓN Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal
  • 50. Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 •  Formación de 1,25 diOH colecalciferol •  Facilita la absorción de Calcio y Fósforo INTESTINALES
  • 51. INTESTINALES ž Absorción de Calcio: Duodeno, y en menor cantidad en yeyuno e ileon ž En ausencia de calcitriol, la absorción es ineficiente ž Calcitriol aumenta el movimiento transcelular de calcio de la mucosa a la serosa del duodeno Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
  • 52. INTESTINALES ž El movimiento transcelular involucra 3 procesos: ž Potenciados por calcitriol Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Entrada de calcio a través del borde en cepillo de la mucosa Difusión a través del enterocito Extrusión dependiente de energía a través de la serosa
  • 53. INTESTINALES ž La absorción de calcio involucra Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Canales de calcio TRPV6: median la entrada de calcio por la mucosa; dependiente de Calcitriol Calcio- ATPasa de la membrana serosa regulada por calcitriol Calbindina D9k: proteína de unión al calcio regulada por Calcitriol Potencia la salida de calcio por la Calcio- ATPasa
  • 54.
  • 55. OTRAS PTH ELEVADA CRÓNICAMENTE ž  Hígado ž  Tejido adiposo ž  Función Cardiovascular ž  Función neuromuscular ž  Hipertensión arterial ž  Hipertrofia ventricular izquierda ž  Alteraciones neuromusculares Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 56. Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Colecalcifero l – VitD3 25-OH- colecalciferol 1,25-diOH- colecalciferol Piel Hígado Riñón Proteína fijadora de Calcio ATPasa estimulada por Calcio Fosfatasa Alcalina Intestino Inhibe Absorción Intestinal de CalcioPTH Aumenta [Ca+] plasmátic a
  • 57. PTH VITAMINA D Regulación - Activada por disminución del Calcio, por adrenalina y B2- agonistas - Inhibida por aumento de Calcio y disminución de Mg+ Se activa por la hidroxilasa renal y PTH Acción ósea Aumenta la resorción ósea Aumenta la resorción ósea Acción Renal - Aumenta la reabsorción de calcio - Disminuye la reabsorción de Fosfato Aumenta la reabsorción de calcio Acción intestinal Aumenta la absorción de Calcio y Fosfato
  • 58. ž Utilizan anticuerpos policlonales dirigidos contra diferentes epítopes en la molécula de PTH y fragmentos de PTH ž PTH intacta (ac contra N-terminal) ž PTH bioactiva (ac contra N-terminal) ž Fragmentos de PTH ž N-terminal ž No PTH 1-84 (Fragmentos C- terminal sin N- terminal) Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 59. 1.  Hiperparatiroidismo primario Adecuada correlación con el resultado utilizando cualquier método 2.  Evaluación intraoperatoria Confirmación de la remoción exitosa de un adenoma La PTH medida por ensayo bioactivo disminuye más rápidamente después de la excisión del tejido Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 60. 3. Hiperparatiroidismo secundario En la ERC, la PTHi disminuye 50% del nivel de la PTH bioactiva por acumulación de C-terminal 4.  Pseudohiperparatiroidismo Desórdenes heterogéneos que no responden a la PTH en el túbulo proximal Hipocalcemia e Hiperfosfatemia con PTH elevada No PTH 1-84 Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 61. PTH INTACTA O BIOACTIVA PTH INTACTA ž  Establecen el diagnóstico de Hiperparatiroidismo ž  Diagnóstico y monitorización de enfermedad ósea renal Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 62. ž  La administración intermitente de PTH promueve el crecimiento del hueso ž  Teriparatide: fragmento aminoterminal 1-34aa •  PTH humana sintética •  Tratamiento de Osteoporosis severa •  Dosis: 20mcg SC al día •  VM SC: 1 hora; IV 5 minutos •  Metabolismo hepático •  Excreción renal Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 63. Efectos clínicos ž  Aumenta la densidad mineral ósea en el hueso axial ž  Reduce el riesgo de fracturas ž  La coadministración de estrógenos aumentó en mayor proporción la masa del hueso vertebral y trabecular Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 64. INDICACIONES ž  Mujeres con historia de fracturas osteoporóticas ž  Múltiples factores de riesgo para fracturas ž  Falla o intolerancia al tratamiento previo de osteoporosis Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 65. EFECTOS ADVERSOS ž  Aumento de incidencia de tumores oseos, como osteosarcoma ž  Nefrolitiasis ž  Aumento de ácido úrico Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61