Parkinson: generalidades, síntomas, causas, diagnóstico, daño mitocondrial, estrés oxidativo, herencia, tratamiento. Bioquímica.

1. Parkinson

2. GENERALIDADES
 Pertenece a un grupo de padecimientos médicos
que reciben el nombre de "alteraciones del sistema
motor".
 Su causa es desconocida
 Se produce cuando algunos de los centros nerviosos
del cerebro pierden su capacidad para regular los
movimientos musculares. Específicamente cuando
las neuronas, en un área del cerebro conocida
como sustancia negra mueren o se dañan.
 Los cuatro síntomas principales son temblor, en las
manos, los brazos, las piernas y la mandíbula o la
cabeza; rigidez, o agarrotamiento de las extremidades
y el tronco; lentitud en los movimientos;
e inestabilidad postural, o deterioro del equilibrio.

3.  Es una de las enfermedades más comunes que afectan la capacidad de
movimiento en personas de más de 55 años de edad.
 Es crónico y también es progresivo, puede volverse incapacitante.
 La enfermedad suele comenzar entre los 50 y 65 años
 No afecta la inteligencia del paciente, éste se mantiene activo y aunque la
enfermedad de Parkinson es un padecimiento crónico puede ser tratada y
controlada eficazmente.

4. ¿Qué causa la enfermedad?
La enfermedad de Parkinson se produce cuando las neuronas en la sustancia negra mueren o se dañan.
 Dopamina (mensajero químico)
 Transmite señales
“sustancia negra – cuerpo estriado”
para producir movimientos suaves y decididos
La pérdida de dopamina produce patrones anormales
de activación nerviosa dentro del cerebro que causan
deterioro del movimiento.
Los estudios demuestran que:
 La mayoría de los pacientes con Parkinson ha perdido 60-80% o más de células productoras de
dopamina en la sustancia negra en el momento de la aparición de los síntomas.
 También tienen pérdida de las terminaciones nerviosas que producen el neurotransmisor
norepinefrina, que es el mensajero químico principal del sistema nervioso simpático
(participa en el control del pulso y la presión arterial).

5. La mayoría de los investigadores cree que la exposición a toxinas u otros factores
ambientales puede influir sobre cuándo aparecen los síntomas o cómo evoluciona la
enfermedad.
 Hay un número de toxinas, como la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)
encontrada en algunos tipos de heroína sintética, que puede causar
síntomas parkinsonianos en los humanos.
 Los virus son otros posibles desencadenantes ambientales de la enfermedad. (Herpes,
Influenza)

6. Varias líneas de investigación sugieren que las mitocondrias pueden jugar un
papel en el desarrollo de la enfermedad.
 Las mitocondrias son los componentes productores de energía de la célula y son fuentes
principales de radicales libres, los cuales dañan las membranas, las proteínas, el ADN y
otras partes de la célula.
Este daño a menudo se conoce como estrés oxidativo.
Se han detectado cambios relacionados con el estrés oxidativo, incluido el
daño de radicales libres al ADN, las proteínas y las grasas en los cerebros de
pacientes con enfermedad de Parkinson.

7. 3. La célula comienza a presentar agujeros que permiten el paso a los radicales libres, capaces de
corromper otras partes de la célula, incluido el ADN.
4. Un método para evitar los daños y el crecimiento de la población de estos radicales es nutrir al
cuerpo con fuentes antioxidantes, como la vitamia A o la C, fuentes ricas en electrones.
1. Durante la fase en que la
mitocondria procesa el
combustible que requiere la
célula, los elementos sobrantes
son liberados fuera de la célula.
Estos átomos o moléculas son los
radicales libres.
2. En muchas ocasiones
encuentran el electrón faltante
en las moléculas de colesterol y
oxígeno que componen la
membrana celular.
Corrompiendo la pared celular; y
así dan origen a otro radical
libre en un proceso conocido
como reacción en cadena de
peroxidización.

8. Otra investigación sugiere que el sistema de eliminación
celular de proteínas puede fallar en las personas con
Parkinson, haciendo que las proteínas se acumulen en
niveles perjudiciales y que desencadenen la muerte
celular.
Sin embargo, el papel preciso de los depósitos de
proteínas sigue siendo desconocido. Algunos
investigadores hasta especulan que la acumulación de
proteínas es parte de un intento fallido de proteger a la
célula. Aunque la disfunción mitocondrial, el estrés
oxidativo, la inflamación y muchos otros procesos
celulares puedan contribuir a la enfermedad de
Parkinson, aún no se ha determinado la causa real de la
muerte celular de la dopamina.

9. SINTOMAS
 Temblor de reposo. Se presenta en las extremidades
superiores e inferiores, la quijada o la cara.

10. SINTOMAS
 Rigidez o endurecimiento de las extremidades o del tronco.

11. SINTOMAS
 Bradiquinesia o aquinesia. Dificultad para iniciar movimientos.

12. SINTOMAS
 Inestabilidad postural. Desequilibrio y falta de coordinación.

13. DIAGNOSTICO
 No existen pruebas sanguíneas o de laboratorio.
 Diagnóstico basado en HC y examen neurológico.
 2/3 signos: temblor, rigidez, lentitud.
 Asimétrico.
 Signos y síntomas tempranos descartados.
 Observación.
 Ecografías cerebrales normales.

14. HERENCIA Y PARKINSON
 En los últimos años
también se ha demostrado
la importancia del factor
genético en la etiología de
la enfermedad de
Parkinson. Hay 6 genes
claramente implicados y
sabemos que existen al
menos otros 10-11
también relacionados.

15. padres la
Proteínas derivadas de
estos genes en la función
celular:
α-sinucleína: se localiza
fundamentalmente en el
neocortex, hipocampo y
sustancia fue el primero en
ser reconocido como
implicado en una forma
anormal de la Enfermedad
de Parkinson que se
transmitía de manera
autosómica dominante.

16. Parkina: Cerca del 50% de los
casos de Parkinson se produce por
mutaciones en su gen. Por otra parte
la casi ausencia de cuerpos de Lewy
en estos casos sugiere que la parkina
juega es esencial en la formación de
este tipo de inclusiones, está
implicada en una de las vías
mayoritarias de degradación de
proteínas en la célula, la vía de
ubiquitina-proteasoma.
PINK1. Su función no es todavía bien conocida, aunque
parece implicada en la protección mitocondrial en los casos
de estrés celular o incremento en la demanda de energía por
la célula . Se conocen unas 20 mutaciones de carácter
recesivo como las E240K o L489P implicadas en casos
juveniles de la de Parkinson.

17. LRRK2: es especialmente
abundante en el cerebro
aunque también se
encuentra en otros
tejidos. El papel funcional
de la dardarina esta aún
por definir aunque se
conoce que es importante
para reacciones que
requieren interacción
proteína-proteína, para
determinados procesos de
transducción de señales,
para la estructura del
citoesqueleto y para las
funciones de aclarado
celular mediante
autofagocitosis.

18. Daño mitocondrial en EP
Mitocondria sana= PINK1 sufre proteólisis por una proteasa aún no
identificada.
Mitocondria disfuncional= la membrana se despolariza perdiendo la
diferencia de potencial. PINK1 entonces se estabiliza en la membrana
externa de la mitocondria. PINK1 recluta a la proteína Parkina
induciendo la destrucción de la mitocondria dañada.

19. Daño mitocondrial en EP
Muerte de las neuronas de las vías dopaminergicas a causa
de:
 Control mitocondrial: Cuando las mitocondrias envejecen
o son afectadas por ciertas toxinas, su membrana interna
se despolariza y las hace incapaces de generar energía. La
célula elimina esas mitocondrias, porque cuando
funcionan mal pueden acumular subproductos tóxicos que
pueden dañarla.
P

20. Daño mitocondrial en EP
 La proteína PINK1 (PTEN-INduced Kinase 1) está mutada en algunas formas de Parkinson
familiar.
 Está localizada en la membrana externa de la mitocondria. Tras el tratamiento
despolarizador, la célula responde aumentando la localización de PINK1 en aquellas
mitocondrias que han sido despolarizadas.
 PINK1 parece tener un papel esencial en el recambio mitocondrial ya que, si se
utilizan células diseñadas para no producir PINK1 o que producen PINK1 mutada, éstas
no son capaces de eliminar sus mitocondrias despolarizadas, mientras que las células
normales sí lo hacen.

21. Daño mitocondrial en EP
Defectos en el control de calidad de las mitocondrias con la enfermedad de
Parkinson cuando PINK1 no se produce o se produce de forma no funcional:
 La célula no tiene manera de saber qué mitocondrias debe eliminar, provocando su
acumulación.
 Las mitocondrias dañadas acumuladas pueden generar o dejar escapar moléculas
dañinas para la célula, como especies de oxígeno altamente reactivas que dañarían la
célula que las porta. Esto podría estar ocurriendo con las neuronas dopaminérgicas en
la enfermedad Parkinson.

22. Daño mitocondrial en EP
Parkina: Proteína del citoplasma que es llevada a la membrana de las
mitocondrias cuando éstas se despolarizan, y que sólo es reclutada cuando existe
PINK1 completa en las mitocondrias.
 Enlace entre PINK1 y parkina, que es responsable del control de las
mitocondrias sanas.
 Podemos entonces considerar a PINK1 y a la parkina como etiquetas (tags)
moleculares que señalan a aquellas mitocondrias que deben ser eliminadas.
 Formas mutadas de parkina impiden la translocación de esta proteína a las
mitocondrias, pero también la inducción de la autofagia posterior,
relacionando una vez más el tándem PINK1-parkina en el reciclaje
mitocondrial.

23.  Es un fenómeno biológico
 Se presenta cuando se incrementa excesivamente la producción
de radicales libres o especies reactivas y disminuyen los sistemas
antioxidantes endógenos.
 Esta pérdida del balance óxido-reducción en el organismo
produce daño celular severo que puede llevar a la muerte
celular.
 Esclerosis lateral amiotrófica, Alzheimer (AD) y Huntington (HD),
así como en los procesos de envejecimiento.
ESTRÉS OXIDATIVO

24.  Los Radicales Libres (RL) actúan sobre el DNA mitocondrial, que es muy susceptible al
estrés oxidativo
 También producen oxidación de las proteínas, con la consiguiente desconfiguración
estructural de las mismas.
 A nivel de los lípidos, inducen peroxidación lipídica que conlleva la alteración de la
permeabilidad de la membrana celular y el correspondiente daño y muerte celular.
 Los peróxidos lipídicos generados en estas reacciones en cadena representan un índice del
daño celular por RL, y pueden medirse.

25.  En la patogénesis de la Enfermedad del Parkinson
(EP) deriva fundamentalmente de los datos
bioquímicos e histopatológicos puestos en
evidencia en tejido de pacientes parkinsonianos y
se apoya en hallazgos de estudios in vitro y de la
experimentación animal.

26.  Modelo de parkinsonismo inducido por el 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
o el potencial efecto neurotóxico de la L-Dopa.
 Es conocido que MPTP produce una disfunción
mitocondrial por inhibición directa del
Complejo I mitocondrial.
 Esta disfunción mitocondrial puede por sí misma
dar lugar a una formación excesiva de RL.
 También se ha descrito que la interacción de
MPP+ con ciertas moléculas como el NADH
dehidrogenasa mitocondrial, provoca un
aumento de peróxido de hidrógeno y radicales
hidroxilo.

27. Metabolismo de la dopamina y estrés oxidativo
 La dopamina, y las aminas en general, son la fuente más importante de radicales libres del
organismo
 En la EP, que existe un aumento del turnover de dopamina, a lo que se suma el tratamiento
adicional con L-Dopa, la producción de radicales libres tóxicos estaría muy aumentada.

28.  El metabolismo enzimático de la dopamina, que conduce no sólo a la
producción de metabolitos desaminados como el ácido homovanílico o el
3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), sino también a la formación de
potentes oxidantes celulares como el peróxido de hidrógeno (H2O2 ) y el
OH- .
 En los estadíos iniciales de la EP, debido al aumento del turnover de
dopamina y con el efecto añadido del tratamiento con L-Dopa, podría
producirse un exceso de H2O2 .
 En condiciones normales, el H2O2 es inactivado por el glutatión (GSH) en
una reacción catalizada por el enzima glutatión peroxidasa. Pero si este
sistema del GSH no funciona bien, el H2O2 puede transformarse en el
radical OH- , desencadenándose así la peroxidación lipídica de la
membrana y la muerte celular.

29.  Aunque los resultados sobre la acción neurotóxica de la L-Dopa
in vivo son contradictorios, se ha demostrado su acción
neurotóxica en cultivos de células dopaminérgicas. En cualquier
caso, el efecto tóxico de la dopamina no se ha clasificado como
el único origen de la neurodegeneración en la EP.
 Existen evidencias tanto en estudios post mortem y por estudios
experimentales, que demuestran que la presencia de un estado
de estrés oxidativo está involucrado en la neurodegeneración
progresiva de la sustantia nigra, que se presenta en la
enfermedad de Parkinson.

30.  El incremento excesivo de especies reactivas produce una
respuesta inflamatoria crónica, excitotoxicidad por los
metabolitos generados, acciones tóxicas producidas por
óxido nítrico y disfunción mitocondrial.}
 También existen evidencias que sugieren alteraciones en
la ubiquitinación y degradación de proteína por el
proteosoma 26S que juega un papel fundamental en la
patogénesis de EP.

31.  Es importante considerar que el metabolismo de la
dopamina en presencia de un estado crónico de estrés
oxidativo, es una notable fuente de compuestos oxidados,
los cuales favorecen y mantienen el estado de estrés
oxidativo que induce un proceso neurodegenerativo
crónico, como el que se presenta en la enfermedad de
Parkinson.

32. Tratamiento
 Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de
Parkinson, pero a veces los medicamentos o la cirugía
pueden brindar alivio dramático de los síntomas.

33. Tratamiento farmacológico
Medicamentos para tratar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson
 Medicamentos que aumentan los niveles cerebrales de la
dopamina:
 Levodopa
Tiene mucho éxito en la reducción de temblores y otros síntomas de
Parkinson durante las etapas tempranas de la enfermedad. No
sustituye las células nerviosas perdidas y no detiene la evolución de la
enfermedad.
Los efectos secundarios iniciales más comunes son náuseas, vómitos,
baja presión arterial e inquietud. El medicamento también puede
causar somnolencia o inicio súbito del sueño. A veces el uso
prolongado de levodopa causa alucinaciones y psicosis.

34. -Medicamentos que imitan a la dopamina
(agonistas de la dopamina)
 Apomorfina
 Bromocriptina
 Pramipexol
 Ropinirol
Pueden administrarse solos o
junto con levodopa. Pueden
usarse en las etapas tempranas
de la enfermedad. Generalmente
son menos eficaces que la
levodopa para controlar la
rigidez y la bradicinesia
desaparece al suspender los
medicamentos.
Efectos secundarios similares a aquéllos
asociados con el uso de levodopa,
incluidos la somnolencia, inicio súbito del
sueño, alucinaciones, confusión,
discinesias, edema, pesadillas y vómitos.

35. -Medicamentos que inhiben la descomposición de la
dopamina (inhibidores de la monoaminooxidasa B)
 Selegilina (deprenyl)
Los inhibidores de la MAO-B hacen que la dopamina se acumule en las células
nerviosas supervivientes y reducen los síntomas de enfermedad de Parkinson. La
selegilina puede retrasar la necesidad de terapia con levodopa hasta por un año o
más. Cuando se administra selegilina con levodopa, ésta parece aumentar y
prolongar la respuesta a la levodopa.
Efectos secundarios
Náuseas, hipotensión
ortostática o insomnio. No
debe tomarse con el
antidepresivo fluoxetina o
el sedante mepiridina, ya
que puede ser perjudicial.

36. Medicamentos que inhiben la descomposición de la
dopamina (inhibidores de la catecol-O-
metiltransferasa)
 Entacapona
 Tolcapona
Los inhibidores de la COMT prolongan los efectos
de la levodopa evitando la descomposición de la
dopamina
El efecto secundario más común
es la diarrea, también pueden
causar náuseas, perturbaciones
del sueño, mareos, decoloración
de la orina, dolor abdominal,
baja presión arterial o
alucinaciones.

37. - Medicamentos que disminuyen la acción de la acetilcolina
(anticolinérgicos)
 Trihexifenidil
 Benztropina
 Etopropazina
Disminuyen la actividad del
neurotransmisor acetilcolina y
ayudan a reducir los temblores y la
rigidez muscular. Sólo la mitad de
los pacientes que reciben
anticolinérgicos se benefician,
generalmente durante un breve
período y solamente con un 30 por
ciento de mejoría.
Los efectos secundarios pueden ser
boca seca, estreñimiento, retención
urinaria, alucinaciones, pérdida de
la memoria, visión borrosa y
confusión.

38. - Medicamentos con un mecanismo de acción
desconocido para la enfermedad de Parkinson
 Amantadina
Puede ayudar a reducir los síntomas de la enfermedad de
Parkinson y la discinesia producida por la
levodopa. Frecuentemente se usa solamente en las etapas
tempranas de la enfermedad.
Efectos secundarios: pueden ser insomnio, piel moteada,
edema, agitación o alucinaciones.

39. Cirugía
 Luego del descubrimiento de la levodopa,
la cirugía fue limitada a pocos casos. Los
estudios en las últimas décadas han
llevado a grandes progresos en las
técnicas quirúrgicas y la cirugía vuelve a
usarse en las personas con enfermedad
avanzada para quienes la terapia
medicamentosa ya no es suficiente.

40. Terapias de apoyo y
complementarias
Son técnicas fisioterapéuticas estándar,
ocupacionales y del lenguaje, que pueden ayudar
con problemas tales como los trastornos de la
marcha y de la voz, temblores y rigidez, y deterioro
cognitivo.

41. PREGUNTAS

42.  ¿De dónde a dónde la dopamina transmite señales para
producir movimientos suaves y decididos

43.  ¿Cuál toxina encontrada en algunos tipos de
heroína sintética, puede causar síntomas
parkinsonianos en los humanos?

44.  ¿Cuál organelo celular sugieren algunas
investigaciones que puede jugar un papel en el
desarrollo de la enfermedad?

45.  Si las proteínas se acumulan en niveles
perjudiciales, que pueden desencadenar?

46.  La norepinefrina, participa en el control de?

47.  En qué se basa el diagnostico para la
enfermedad de Parkinson?

48.  Porque suelen ser descartados los signos y
síntomas de la enfermedad de Parkinson?

49.  ¿Donde se localiza la α-sinucleína?

50.  Cerca del 50% de los casos de Parkinson se
produce por mutaciones en su gen.

51.  Proteína importante para reacciones que
requieren interacción proteína-proteína, para
determinados procesos de transducción de
señales, para la estructura del citoesqueleto y
para las funciones de aclarado celular mediante
autofagia.

52.  Menciona los tres tipos de tratamiento para la
EP:

53.  Qué medicamento aumenta los niveles
cerebrales de la dopamina:

54.  Cuáles son los medicamentos agonistas de la
dopamina?

55.  Cuáles son los medicamentos anticolinérgicos?

56.  Son consideradas tag moleculares que señalan a
las mitocondrias que deben ser eliminadas:

57.  Las neuronas pertenecientes a que vías son
dañadas en presencia de PINK1 mutada:

58.  ¿En qué proceso PINK1 tiene un papel esencial?

59.  ¿En qué área del cerebro es donde se provoca el daño neuronal que causa la
enfermedad de Parkinson?
a) Meninges cerebrales
b) Sustancia Negra
c) Cerebelo
d) Tálamo

60.  ¿En qué área del cerebro es donde se provoca el daño neuronal que causa la enfermedad de
Parkinson?
a) Meninges cerebrales
b) Sustancia Negra
c) Cerebelo
d) Tálamo

61.  ¿ Cuáles son los 4 síntomas principales de la enfermedad de Parkinson?
a) Temblor, rigidez, lentitud en los movimientos y deterioro del equilibrio.
b) Alucinaciones, perdida de memoria, temblores y calambres
c) Sed excesiva, cansancio, cefalea y melena
d) Acufenos, desorientación, pérdida de memoria y bochornos

62.  ¿ Cuáles son los 4 síntomas principales de la enfermedad de Parkinson?
a) Temblor, rigidez, lentitud en los movimientos y deterioro del equilibrio.
b) Alucinaciones, perdida de memoria, temblores y calambres
c) Sed excesiva, cansancio, cefalea y melena
d) Acufenos, desorientación, pérdida de memoria y bochornos

63.  ¿ A qué edad puede iniciar la enfermedad de Parkinson?
a) Desde el nacimiento
b) De los 40 a 50 años
c) De los 50 a los 65
d) De los 65 en adelante

64.  ¿ A qué edad puede iniciar la enfermedad de Parkinson?
a) Desde el nacimiento
b) De los 40 a 50 años
c) De los 50 a los 65
d) De los 65 en adelante

65.  ¿ Cuál es la cura de la enfermedad del Parkinson?
a) Dopamina
b) Insulina
c) Epinefrina
d) Ninguna de las anteriores

66.  ¿ Cuál es la cura de la enfermedad del Parkinson?
a) Dopamina
b) Insulina
c) Epinefrina
d) Ninguna de las anteriores

69.  Proteína implicada en la protección
mitocondrial en los casos de estrés celular e
incremento en la demanda de energía por la
célula, que puede presentar hasta veinte
mutaciones

70.  Número de genes claramente implicados en la
aparición de Parkinson:

71.  ¿Qué ocurre en el control mitocondrial?

72.  La interacción de MPP+ con ciertas moléculas
como el NADH dehidrogenasa mitocondrial,
provoca:

73.  Cuál es el medicamento inhibidor de la MAO-B?

74.  En qué partes se presenta principalmente el
temblor en reposo?