Presentación y actualización nefritis lúpica

NEFRITIS LÚPICA
HOSPITAL REGIONAL PRIMERO DE OCTUBRE
MEDICINA INTERNA

OBJETIVOS
TEMÁTICOS
PRINCIPAL
• Identificar el abordaje diagnóstico y terapéutico
de la nefritis lúpica, de acuerdo a la revisiones
bibliográficas más actualizadas.
SECUNDARIOS
• Conocer actualizaciones en tratamiento de
inducción y de mantenimiento de la nefritis
lúpica.
• Identificar las nuevas terapias emergentes de la
nefritis lúpica.

CONTENIDO
NEFRITIS LÚPICA.
• Definición
• Epidemiología
• Fisiopatología
• Diagnóstico y presentación clínica.
• Tratamiento

DEFINICIÓN
La nefritis lúpica es una forma de glomerulonefritis que
constituye una de las manifestaciones orgánicas más graves
de la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico.
Nat Rev Dis Primers.2020 Jan 23;6(1):7. doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.

EPIDEMIOLOGÍA
• 50% de los pacientes con LES.
• Se presenta dentro de los primeros 6 a 36 meses de evolución.
• Mortalidad 5% al 25% NL proliferativa dentro de los 5 años
posteriores al inicio.
• 10% al 30% progresan a ERC.
• Respuesta al tratamiento: supervivencia renal en 10 años:
• 92% - respuesta clínica completa
• 43% - parcialmente
• 13% - no respondieron.
CORE CURRICULUM| VOLUME 76, ISSUE 2, P265-281, AUGUST 01, 2020

FACTORES DE RIESGO:
The Journal of Rheumatology April 2012, 39 (4) 759-769; DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.111061
Edad más joven, sexo masculino y ascendencia no europea. (Más común
en pacientes afroamericanos e hispanos).
1979 pacientes.
157 hombres.
1822 mujeres.
Seguimiento: 6,02 años.

FACTORES DE RIESGO:
Journal of the American Society of Nephrology 18(1):p 244-254, January 2007. | DOI: 10.1681/ASN.2006090992
86 pacientes con nefritis
lúpica severa.
54 blancos.
21 negros
11 clasificados como ¨otros”.

FACTORES DE RIESGO:
GENÉTICAS
( APOL1 ), (PDGFRA) y (HAS2).
HLA-DR4 y HLA-DR11 parecen proteger.
HLA-DR3 y HLA-DR15 mayor riesgo.
Anticuerpos fuertemente relacionados. Anti- Ro, Anti-Sm, Anti-
RNP, Anti-DNAdc.

FISIOPATOLOGÍA
- Anormalidades en sistéma
inmune innato y adaptativo.
- Producción de anticuerpos vs patogenos
nucleares y celulares.
-> Formación de inmunocomplejos.
- > Acumulación en el glomérulo.
Kidney International (2016) 90, 493–501; http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.05.017

DIAGNÓSTICO Y PRESENTACIÓN CLÍNICA.
La presentación clínica y los hallazgos de laboratorio para la NL
pueden diferir.
• Nefritis lúpica “silente”; (resultados normales de análisis de orina,
función renal normal y sin proteinuria en pacientes asintomáticos).
• Síndrome nefrótico.
• Síndrome nefrítico.
Los paciente con LES deben someterse a pruebas de detección de NL en el
momento del diagnóstico y posteriormente de forma anual.

DIAGNÓSTICO Y PRESENTACIÓN CLÍNICA
Según la ACR como la presencia de cualquiera de los siguientes
puntos:
- Proteinuria > 0.5 gramos en 24 horas
- Índice proteinuria/ creatinuria > 0.5
- Cilindros celulares
- Sedimento urinario activo.
- > 5 eritrocitos por campo
- > 5 leucocitos por campo
Ausencia de IVU

DIAGNÓSTICO Y PRESENTACIÓN CLÍNICA.
Tira reactiva de orina, sedimento de orina  herramientas de detección
de NL.
La tira reactiva de orina puede resultar en un falso negativo, cuando la
concentración urinaria es baja, o falso positivo cuando es alta.
La tira reactiva de orina es altamente sensible a sangre  falsos
positivos en sangrado menstrual.
La microscopía de orina SIEMPRE debe acompañar a la tira reactiva

¿Cuándo sospechar de la presencia de nefritis lúpica?
Paciente con LES Signo de afección renal
• Hematuria glomerular
• Cilindros celulares
• Proteinuria ≥ 0.5 g/24h
• Índice proteinuria / creatinina > 0.5 g/g en muestra aleat
• Disminución de la TSF inexplicable
GMN Rápidamente progresiva
Si cursa con características de enfermedad glomerular
+ pérdida progresiva de la función renal (días-sem)
Síndrome nefrótico
Si cursa con proteinuria >3.5 g/24h,
albúmina <3.5 g/dL, edema
Síndrome nefrítico
Si cursa con hematuria, cilindros hemáticos,
elevación de creatinina sérica, TFG <60 ml/min/SC,
hipertensión arterial y proteinuria en rangos no nefróticos
Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2020;79:713–723. doi:10.1136/annrheumdis-2020-216924

 Estudio multicéntrico, Italia
 499 pacientes con NL con biopsia,
reclutados desde 1970 al 2016
 Se reportó el síndrome clínico al inicio de
la NL:
-Anormalidades urinarias aisladas
-Sx nefrítico
-Sx nefrótico
-GMNRP
 Seguimiento por 10.6 años
*Hubo un incremento en el porcentaje de pacientes que
presentaban sólo anormalidades urinarias aisladas y una
reducción en los que presentaron sx nefrítico y GMRP. No
hubo diferencia en el % de Sx nefrótico
*La frecuencia de clase no se modificó a lo largo del tiempo
Moroni G, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–1325. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212732

 195 pacientes con LES
*109 con datos de afección
renal (Proteinuria >0.4g/día,
Sedimento urinario activo,
Disminución de la TFG <67
ml/min/SC.
*86 sin datos clínicos.
 NEFRITIS LÚPICA SILENTE:
Presencia de cambios
histológicos renales a pesar
de no presentar datos
clínicos de afección renal.
DAISUKE WAKASUGI, et.al. The Journal of Rheumatology 2012; 39:1.
*En 15% de los pacientes con nefritis lúpica
silente se encontró una nefritis clase III y IV

 195 pacientes con LES
*109 con datos de afección
renal (Proteinuria >0.4g/día,
Sedimento urinario activo,
Disminución de la TFG <67
ml/min/SC.
*86 sin datos clínicos.
 NEFRITIS LÚPICA SILENTE:
Presencia de cambios
histológicos renales a pesar
de no presentar datos
clínicos de afección renal.
DAISUKE WAKASUGI, et.al. The Journal of Rheumatology 2012; 39:1.

Cilindros eritrocitarios en el 30%
Leucocitos en ausencia de infección
PROTEINURIA PRESENTE
- NEFRÓTICO > 50% DE LOS CASOS.
MICROSCOPÍA DE ORINA
Eritrocitos dismórficos
con acantocitos
Conglomerado
de eritrocitos
Conglomerado de
glóbulos balncos.

UPCR
Este estudio muestra que el mejor sustituto de una
determinación de UPCR 24 hrs es la determinación de 12
hrs nocturna.
Kidney International (2009) 76,1284–1288; doi:10.1038/ki.2009.344; published online 16 September 2009

UPCR
Las PCR puntuales fueron: Confiables
en el 41 %, Problemáticas en el 24 %
y Poco confiables en el 35 %.
Aquellos con PCR puntuales poco
confiables tenían más probabilidades
de responder mal al tratamiento
Conclusión: El spot PCR no debe
usarse para el manejo de NL.
Kidney Int Rep(2018)3,1057–1063; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2018.04.010

BIOPSIA RENAL
INDICACIONES
• Core curriculum 2020
recomienda realizarla
con proteína en orina
>500 mg/24 hrs.
• Cualquier nivel de
proteinuria con
disminución de TFG.
• Hematuria aislada sin
causa.
• ERC inexplicable con
sedimento normal.
La biopsia renal es actualmente el
estándar de oro para definir la
patología que subyace al fenotipo
clínico observado.
Confirma el diagnóstico de nefritis
lúpica.
Caracterizar el subtipo de NL sobre la
base de patrones histológicos.

DIAGNÓSTICOS
DIFERENCIALES.
• MICROANGIOPATIA
TROMBÓTICA (ASOCIADA A
SAF).
• PODOCITOPATÍA POR
COMPLEJOS NO
INMUNITARIOS.
HASTA 25% DE LRA
ASOCIADADA A LES.
TRATAMIENTO DE MAT ES
DISTINTO.
LA ISQUEMIA CONLLEVA
MAYOR RIESGO DE
ACUMULACION DE
DAÑO RENAL CRÓNICO.
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL.
NECROSIS TUBULAR AGUDA.
NEFROTOXICIDAD POR MEDICAMENTOS.
NEFROPATÍA POR IGA.
NEFROPATÍA ASOCIADA A ANTICUERPOS aPL
(APLN).
1-2% DE LOS PACIENTES
CON LES.
SE PRESENTA COMO SX
NEFRÓTICO.
TERAPIA CON
CORTICOESTEROIDES
EFECTIVA.

CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA
Se realizó una revisión
de la clasificación en el
año 2018 con propuestas
de modificación en las
diferentes categorías.
Kidney International (2018) 93, 789–796; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2017.11.023

 Depósitos inmunes mesangiales por IF
 Sin hipercelularidad por microscopía de luz
 Sin infiltrado leucocitario
 Depósitos inmunes mesangiales por IF
 Con hipercelularidad (proliferación mensangial) por microscopía de luz
*Se observan ≥4 células con un núcleo rodeado de ME
(no se toma en cuenta la región parahiliar)
 Sin infiltrado leucocitario
Kidney International(2018)93,789–796;https://doi.org/10.1016/ j.kint.2017.11.023
The 2003 International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN /RPS) lupus nephritis classification

 Depósitos inmunes mesangiales por IF con infiltrado linfocitario
 Depósitos inmunes en el espacio subendotelial
 Buscar todo lo siguiente:
c/s Hipercelularidad
endocapilar (infiltrado
leucocitario intraluminal)
c/s Trombos hialinos
(inmunocomplejos)
(membranoproliferativa)
c/s Semilunas
 Semilunas: presencia de 2 capas de células en
>10% de la circunferencia del espacio de
Bowman (proliferación extracapilar)
 Tipos: celular, fibrosa, fibrocelular
 Se deben descartar antes lesiones glomerulares
colapsantes
c/s Necrosis fibrinoide
 Necrosis fibrinoide:
ruptura de la membrana
basal glomerular y/o de
la matriz mesangial
asociada a fibrina
 NO requiere la presencia
de cariorrexis
SEGMENTARIA* /
GLOBAL
*Asociada a ANCAS y NL
c/s Cariorrexis
 Cariorrexis: presencia de
núcleos fragmentados
(PMN)
CLASE III
FOCAL (< 50%)
CLASE IV
DIFUSA (≥ 50%)

 Depósitos inmunes subepiteliales por IF
 Sin hipercelularidad endocapilar
 Depósitos inmunes subendoteliales y subepiteliales por IF
 Con hipercelularidad endocapilar
CLASE VI
 Eslerosis glomerular global (>90%)

Hipercelularidad
mesangial
Hipercelularidad
endocapilar
Semilunas
celulares
Semilunas
fibrocelulares
Semilunas
fibrosas Adhesión
*Tinción de PAS (Periodic Acid-Schiff)

Índice de actividad NIH cuantifica la severidad de la
NL en base a los cambios glomerulares
¿Cómo reconocer que el daño fue secundario a actividad lúpica?
Glomeruloesclerosis pb asociada a NL:
 Glómerulos fragmentados rodeados
de fibrosis
 Disrupción de la cápsula de Bowman
 Depósitos por IF ≠ C3 e IgM

*Daño vascular se observó en el 50% de las biopsias
*La fibrosis intersticial y la atrofia tubular fueron factores de riesgo
independientes
para presentar ERC y muerte
Semin Arthritis Rheum. 2019 December ; 49(3): 396–404. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.06.002.

INMUNOFLUORESCENCIA

J. Clin. Med. 2022, 11, 5759. https://doi.org/10.3390/jcm11195759

TRATAMIENTO
- Lograr una remisión rápida de la
enfermedad activa.
- Prevenir los brotes de afectación
renal.
- Prevenir la progresión de la ERC.
- Reducir la morbilidad y la
mortalidad.
- Minimizar la toxicidad asociada al
tratamiento.
- Preservar la fertilidad.
Objetivos
El tratamiento implica el uso
de terapias
inmunosupresoras
adyuvantes.
Se basa en la clasificación
histológica de la enfermedad
a partir de muestras de
biopsia renal.
Nat Rev Dis Primers.2020 Jan 23;6(1):7. doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.

RESPUESTA A
TRATAMIENTO
La proteinuria es la variable
clínica más importante
Las respuestas se evalúan normalmente
entre los 6 y los 12 meses.

A pesar de la remisión renal clínica
completa, la actividad histológica
persistente estuvo presente en 16
pacientes (44,4%).
Kidney International Volume 94 Issue 4 Pages 788-794 (October 2018) DOI: 10.1016/j.kint.2018.05.021
Una biopsia renal repetida puede ser útil
para controlar la inmunosupresión de
mantenimiento en la NL.

TRATAMIENTO
RECAÍDA:
Si tenía respuesta completa:
Aumento del índice prot/creat en orina de 24h > 1g/g
Si tenía respuesta parcial:
Aumento del índice prot/creat en orina de 24h al doble
*Con o sin disminución de la TFG + inicio de tratamiento
inmunosupresor

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
Presentación clínica como
GM Rápidamente Progresiva
SI
NO
Ante datos de mal pronóstico
 Sedimento nefrítico
 Presencia de necrosis fibrinoide o semilunas
 Presencia de inflamación intersticial severa
Ciclofosfamida 750 – 1g/m2/mes o Metilprednisolona IV 500- 2.5 g/día
Micofenolato 2- 3 g /día (1g / día) por 3 días o
Prednisona VO 1g / Kg / día
*Por 6 meses
TIPO I Y II
MMF 1- 2 g /día o Prednisona VO 0.5
mg/ Kg / día
Azatioprina 1-2 mg /Kg / día o
Ciclofosfamida 750mg – 1g/m2/mes
*Por 6 meses
TIPO III Y IV +/- V
MMF 2- 3 g /día o Prednisona VO 0.5
mg/ Kg / día
Ciclofosfamida 1g/m2/mes
*Por 6 meses
PRIMERA LÍNEA
TIPO V
MMF 2- 3 g /día o
Azatioprina 1-3 mg /kg/ día
*Por 6 meses
+
+
+
D. Xibillé-Friedmann et al./ReumatolClin.2019;15(1):3–20 https://doi.org/10.1016/j.reuma.2018.03.011
Prednisona VO
 1 mg/Kg/día (en enfermedad severa) o 0.3-0.5 mg/kg/día
por 4 semanas
 Posteriormente reducir la dosis 2.5 mg cada 2 semanas
hasta ≤ 7.5 mg / día por 3-6 meses

 370 px con NL clases III a V
 Comparó MMF (3 g / día) vs
Ciclofosfamida NIH 0.5 – 1.0
g/m2/mes + prednisona VO 60
mg / día en ambos grupos
 Se reporto la eficacia en alcanzar
la remisión a los 6 meses
Journal of the American Society of Nephrology 20(5):p 1103-1112, May 2009. | DOI: 10.1681/ASN.2008101028

 Comparó MMF (3 g / día) vs
Ciclofosfamida NIH 0.5 – 1.0
g/m2/mes + prednisona VO 60
mg / día en ambos grupos
 Se reporto la eficacia en alcanzar
la remisión a los 6 meses
Journal of the American Society of Nephrology 20(5):p 1103-1112, May 2009. | DOI: 10.1681/ASN.2008101028
 A los 6-12 meses de seguimiento, se ha reportado una eficacia comparable en alcanzar una remisión
completa y parcial entre CYC (31%-87%) y MMF (33%-81%)
 Se observa un efecto similar en la reducción de la creatinina sérica y la proteinuria

 2010
 88 hospitales de 20 países en Asia, Australia, Europa,
Latinoamérica, USA y Canadá
 - Ciclofosfamida (NIH) 0.5 – 1.0 g/m2/mes vs
- MMF (3 g / día) vs
+ prednisona VO 0.5 mg / kg / día en todos los grupos
*Se inició con 1g / día de MMF y se incrementó cada
semana
*Si pesaron <50 Kg o no toleraron los 3g se mantuvo la
dosis en 2-2.5 g /día
*Se redujo 25% de la dosis de CYC IV en pacientes >60
años o con creat sérica >3.4 mg/dL
 6 meses de seguimiento
Rheumatology, Volume 49, Issue 1, January 2010, Pages 128–140, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep346

*Los pacientes de Latinoamérica responden mejor a MMF y mostraron menor respuesta a CYC en
comparación con pacientes de otros continentes

*Los pacientes de latinoamericanos y de raza negra presentaron más efectos adversos con CYC
*Mientras que los pacientes asiáticos presentaron más efectos adversos con MMF
.

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
Presentación clínica como
GM Rápidamente Progresiva
SI
NO
Ante datos de mal pronóstico
 Sedimento nefrítico
 Presencia de necrosis fibrinoide o semilunas
 Presencia de inflamación intersticial severa
SEGUNDA LÍNEA
TIPO III Y IV +/- V
Rituximab
Tacrolimus 0.1-0.15 mg/ Kg /día VO en dos dosis
Objetivo: 6-8 ng /mL por 12 horas
Azatioprina 1-3 mg /kg/ día
*6 meses
Rituximab
*6 meses
TIPO V
Ciclosporina A
Ciclofosfamida 750 – 1g/m2/mes
Rituximab
*6 meses

 2011
 China
 81 px con NL clase III –V
 Comparar tacrolimus 0.05 mg/kg/d dividida en
2 dosis para mantener una concentración de 5-
10 ng/mL vs CYC esquema NIH
*Todos recibieron prednisona 1 mg/Kg/día con
dosis reducción
El 36.4% de los pacientes en el
brazo de tratamiento con
tacrolimus alcanzaron la
remisión completa con NL clase
V, mientras que el grupo de CYC
ninguno con clase V la alcanzó
December 22, 2010DOI:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.08.036

Furie RA, et al. Ann Rheum Dis 2022;81:100–107. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220920
 2022
 NOBILITY trial
 Obinutuzumab: anti CD20 tipo II
humanizado vs placebo
 ECA controlado con placebo, fase II,
multicéntrico (43 sitios en Europa, Israel,
Norteamérica y Sudamérica)
 Obinutuzumab 1g IV día 1, sem 2, sem 24
y sem 26 (con premedicación de
metilprednisolona 80 mg IV)
+ MMF 2- 2.5 g / día + metilprednisolona IV 1-
3g y posteriormente prednisona 0.5 mg/kg/día
con dosis reducción a 7.5 mg/día en la semana
12
*Una defunción en el grupo de obinutuzumab
por perforación intestinal
*Se ha reportado que la presencia de células B
residuales se asocia con menor respuesta a
tratamiento

7 de mayo de 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00578-X.
 2021
 Voclosporina: inhibidor de calcineurina de
nueva generación, análogo de ciclosporina
ECA, multicéntrico (27 países de Europa,
Asia, África, América del norte y
Latinoamérica), doble ciego.
 49 px con NL clase III –V, quienes ya
podían tener tx previo con MMF
 Comparar Voclosporina 23.7 mg dos veces
al día vs placebo + metilprednisolona 0.5 g
/ día en el día 1 y 2 (si >45Kg) o 0.25g /día
(si <45Kg) + prednisona VO con esquema
rápido de dosis reducción + MMF 2g/día
SI mostró superioridad el añadir voclosporina al tratamiento con MMF +
GC en el porcentaje de pacientes que alcanzan la RC y RP
* Hubo una disminución de la TFG de 1.5 mL/min/SC a las 2 sem en el
grupo de voclosporina sin embargo en las semanas subsecuentes se
recuperó con respecto a placebo

Enfermedad refractaria o no respondedora
Antes de considerar cambiar el tratamiento primero valorar:
-Adherencia al tratamiento
-La cinética de la proteinuria, pacientes con sx nefrótico pueden alcanzar la meta de
proteinuria en más tiempo
-Medir los niveles séricos de los fármacos
-Realizar nueva biopsia

 La biopsia renal está indicada en todos los pacientes con datos sugestivos de nefritis lúpica para clasificar el tipo de glomerulonefritis y evaluar datos
de actividad, cronicidad, cambios vasculares y tubulares, si no existe contraindicación
 Puede ser considerada en casos de no existir respuesta al tratamiento o en recaídas
 Hasta el 30% de los pacientes con respuesta completa por clínica presentan datos de actividad histológica
Medicine 96(24):p e7099, June 2017. | DOI: 10.1097/MD.0000000000007099

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
SE RECOMIENDA CONTINUAR CON:
 MMF 2- 3 g /día o
 Azatioprina 1-3 mg /kg/ día
SI NO TOLERAN:
 Ciclofosfamida trimestral
 Tacrolimus
 Ciclosporina A
 Rituximab
*Por 18 meses
*Valorar cada 3 meses

*La hidroxicloroquina se recomienda para
todos los pacientes con NL en ausencia de
contraindicaciones
*Se asocia con una reducción en el riesgo de
reactivación renal, ERC y muerte
• Recomiendan un mínimo de 0.6 mg/L para
prevenir recaídas
• Niveles séricos de 1 mg/L tienen un VPN
del 96% para presentar un reactivación
lúpica, pero son más difíciles de alcanzar
*Otros efectos reportados son la disminución del
riesgo CV, disminución de los niveles de lípidos
y glucosa sérica, efectos antitrombóticos
 Bajos niveles de HCQ se han asociado a:
-IMC elevado
-Tx sin glucocorticoide
-Elevado aclaramiento de creatinina
*No se ha encontrado asociación con el tabaquismo, etnicidad, edad, género, interacción
con antiácidos
o inductores del citocromo P450
Nephrol Dial Transplant (2018)33:1604–1610 doi:10.1093/ndt/gfx318

MANEJO ADJUVANTE
 Control de peso
 Control de la tensión arterial (meta <130 / 80 mmHg)
 IECA / ARA II (antiproteinúricos)
 Abandono de tabaquismo
 Tratamiento de la dislipidemia (meta LDL <100 mg/dL, TG <150 mg/dL)
 Control de otros factores de riesgo cardiovasculares

BIBLIOGRAFÍA
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