Este documento describe las reacciones de hipersensibilidad. Explica que existen cuatro tipos principales de hipersensibilidad mediados por anticuerpos e inmunocomplejos o células. El tipo I, o hipersensibilidad mediada por IgE, involucra la unión de IgE a mastocitos y basófilos, lo que causa la liberación de mediadores cuando se expone al alergeno y produce síntomas alérgicos. El documento también describe los otros tipos de hipersensibilidad, así como los mecanismos y efectos de las reacc

1. REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
M.V.Z. ROBERTO ILWIKATZIN GUERRERO
SOLORIO
MSPAS

2. • Una reacción inmune = una gran variedad de
moléculas que tienen como finalidad remover a un
antígeno del organismo.
• Respuesta localizada que elimina al Ag sin lesionar
(tanto) los tejidos del huésped.

3. • Bajo ciertas condiciones puede tener efectos no
deseados y lesionar los tejidos del huésped de
manera grave, incluso provocando la muerte
Reacción inmunitaria inapropiada
=
Hipersensibilidad

4. A principios del siglo XX Charles Richet y Paul
Portier descubrieron la posibilidad de que el
sistema inmune reaccione de manera inapropiada
al contacto con un Ag, lo llamaron anafilaxia
contrario a profilaxis.

5. • Utilizaron una toxina purificada de la medusa “fragata
portuguesa” como vacuna y al administrar el “refuerzo”,
en lugar de producir Ac’s VS toxinas, produjo
inmediatamente vómito, diarrea, asfixia y finalmente
muerte.
*Sobrerreacción al antígeno

6. Clasificación
• Existen distintos tipos de mecanismos inmunitarios que dan
origen a las reacciones de hipersensibilidad, Gell y Coombs
propusieron un esquema que las clasifican en 4 grupos.
• Tres de ellos se producen en la rama humoral y son
mediados por Ac’s o por complejos Ag-Ac:
• Tipo I, Mediadas por IgE
• Tipo II, Mediadas por Ac’s
• Tipo III Mediadas por inmunocomplejos
Hipersensibilidad inmediata, los signos se manifiestan en minutos u
horas posteriores a que el receptor sensibilizado hacer contacto con
en AG.

7. • El cuarto tipo de hipersensibilidad depende de
reacciones ocurridas en la rama mediada por
células y se denomina del tipo IV o
hipersensibilidad tardía (DTH), pues los signos
aparecen hasta días después de la exposición al
Ag.
• La compleja combinación de las reacciones
inmunes que intervienen en los trastornos de
hipersensibilidad clínica difuminan los límites de
esta clasificación

8. Hipersensibilidad mediada por IgE
Tipo I
• Algunas clases de Ag conocidos como alergenos
inducen una reacción de este tipo, ésta
manifiesta todas las características de una
reacción humoral, lo que resulta en la generación
de células plasmáticas y células de memoria
secretoras de Ac’s.

9. Hipersensibilidad tipo I ≠ Reacción
humoral normal
• Producción de IgE en respuesta a la activación
de células TH
2 específicas de alergeno.
• IgE con gran afinidad por los receptores Fc de
la superficie de los mastocitos celulares y
basófilos sanguíneos, se dice que se
encuentran sensibilizados cuando estos están
cubiertos por IgE’s.

10. • En exposiciones posteriores al mismo alergeno
enlaza de manera cruzada la IgE que está en la
membrana de basófilos y mastocitos, lo que
produce su degranulación.
=
Vasodilatación y contracción del músculo liso

11. Componentes de las reacciones del
tipo I
• Alergenos
Las reacciones de IgE son importantes VS
infecciones parasitarias.
Algunos individuos experimentan una
anormalidad llamada atopia, es una
predisposición hereditaria al desarrollo de
reacciones de hipersensibilidad inmediata
contra Ag ambientales ordinarios.

12. • Los defectos de la regulación de la IgE permite
a los Ag no parasitarios estimular la
producción inapropiada de IgE, ocasionando la
hipersensibilidad del tipo I, alergeno se refiere
a estos tipos de Ag.
• Dicha reacción anormal es, al menos
parcialmente, genética.
• Los individuos atópicos tienen
concentraciones anormales de IgE y
eosinófilos circulantes.

13. • La atopia hereditaria es multigénica, se han
asociado diferentes loci a estas reacciones.
• Un locus del cromosoma 5 ligado a la región que
codifica diversas citocinas entre otras IL-3, IL-4, IL-
5, IL-9, IL-13, y GM-CSF, los cuales promueven la
producción de IgE.
• El locus del cromosoma II está ligado a la
codificación de la cadena β del receptor de IgE de
alta afinidad.
• También se ha vinculado con genes del MHC en el
cromosoma 6.

14. • La mayoría de las reacciones alérgicas de IgE
se producen sobre las superficies mucosas en
respuesta a los alergenos que entran por
inhalación o ingestión.
La alergenicidad es
consecuencia no sólo del
alergeno, sino de la dosis,
la vía de sensibilización
coadyuvantes ocasionales
y la constitución genética
del receptor

15. Anticuerpo reagínico (IgE)
• En 1921 se demostró la existencia de un factor
sérico humano que reaccionaba con los
alergenos, a mediados de la decada de 1960 las
hermanos Ishizaka descubrieron un nuevo isotipo
de Ig y lo nombraron IgE, responsable de las
reacciones alergicas.
• En individuos normales la concentración de IgE es
la más baja de las Ig’s con cantidades que van de
0.1 a 0.4 μg/ml, individuos atópicos llega a haber
hasta 10 veces más.

16. • La IgE está compuesta por 2 cadenas pesadas ε y
dos cadenas ligeras, con un peso molecular
mayor al de la IgG, esto debido a la presencia de
un dominio de región constante adicional (Cε2)
que sustituye a la región bisagra, esta
configuración distinta de la Fc le permite fijarse a
receptores glucoproteínicos de la superficie de
basófilos y mastocitos.
Cuando la IgE se fija a una célula
por su Fc su tiempo de vida medio
aumenta.

17. Mastocitos y basófilos
• Los basófilos son granulocitos que circulan en la mayoría de los
vertebrados, en humanos constituyen entre el 0.5 y el 1% de los
leucocitos cisrculantes.
• Estos deben de ser reclutados en los tejidos en los sitios de
inflamación.
• Núcleo multilobulado.
• Pocas mitocondrias.
• Gránulos basófilos de glucogeno y electrodensos en membrana
diseminados en todo el citoplasma con mediadores de actividad
farmacológica.

19. • Los precursores de los mastocitos se forman
durante la hematopoyesis en médula ósea y son
transportados a casi todos los tejidos periféricos,
donde maduran.
• Tejido conectivo, mucosas respiratorias y digestivas,
cerca de nervios y vasos sanguíneos y linfáticos.
• También contienen gránulos con mediadores de
actividad farmacológica.
*Estas células secretan también gran variedad de citocinas que afectan
procesos fisiológicos, inmunitarios y patológicos.

20. Receptores Fc fijadores de IgE
• La actividad reagínica de la IgE depende de su
capacidad de fijarse a un receptor específico
para la región Fc de la cadena pesada ε.
• Se han identificado 2 tipos expresados en
distintos tipos de células.

21. Receptor de alta afinidad (FCεRI)
• Expresado por basófilos y mastocitos
• Gran afinidad a IgE (Kd= 1-2 X 10-9 M)
• Algunas céluas también expresan este receptor pero
en menor cantidad: Células de Langerhans,
monocitos y plaquetas.
• Consta de una cadena α que se une a IgE, una
cadena β que participa en la señalización, y 2
cadenas γ unidas por un enlace disulfuro que
cumplen un papel importante en la traducción de
señales.

23. Receptor de baja afinidad (FCεRII o CD23)
• Específico para el dominio CH3 de la Ige y su afinidad es
menor que FCεRI (Kd= 1 X 10-6 M).
• Existen dos isoformas de este receptor, CD23a que se
encuentra en células B activadas y eosinófilos.
• Una forma soluble (sCD23) se genera por medio de una
auto proteólisis del receptor de membrana, lo que
incrementa la producción de IgE. Individuos atópicos
presentan concentraciones más altas de CD23 en
linfocitos y macrófagos y sCD23 en el suero.

25. Degranulación mediada por IgE
• Existen distintos estímulos que desencadenan la
degranulación, como ejemplo esta las
anaflatoxinas, diversos fármacos e incluso otros
receptores de mastocitos.
• Esta degranulación comúnmente inicia con el
enlace cruzado entre alergeno y la IgE fija, esto
desencadena una casacada de señalización
intracelular implicando la cooperación de
diversas fosfatasas y cinasas de proteína y lípido,
así como reordenamientos del citoesqueleto.

28. Agentes farmacológicos
• Liberados durante la degranulación y sirven
como mecanismo efector terminal amplificador,
cuando es inducida por alergenos, produce
incrementos innecesarios de la permeabilidad
vascular e inflamación.
• Estos alergenos se clasifican en primarios y
secundarios.

29. • Los primarios se producen antes de la
degranulación y son almacenados en los gránulos,
los más importantes son la Histamina, proteasas,
factor quimiotáctico de eosinófilos y neutrófilos y
heparina.
• Los secundarios se sintetizan después de la
activación de la célula blanco o son liberados al
desintegrarse los fosfolípidos de membrana
durante el proceso de degranulación, estos
incluyen al factor activador de plaquetas,
leucotrienos, protaglandinas, bradicidinas y
algunas citocinas.

30. Histamina
• Se forma de la descarboxilación de la histidina,
constituye cerca del 10% del peso de los
gránulos, sus efectos se observan después de
minutos de activarse las células.
• Una vez liberada se fija a receptores de diversas
células, se identifican 3 receptores, H1, H2 y H3
los cuales tienen distintas distribuciones
tisulares y median distintos efectos.

31. • La mayoría de los efectos de las reacciones alérgicas
son mediados por la unión al H1 produciendo
contracción del músculo liso intestinal y bronquial,
aumento de la permeabilidad de las vénulas e
incremento de la secreción de moco por las células
caliciformes.
• Cuando la histamina se une a H2 aumenta la
permeabilidad (contracción de células endoteliales)
dilatación vascular (relajación de músculo liso de vasos
sanguíneos) estimula glándulas exócrinas e incrementa
la liberación de ácido estomacal. Esta fijación también
suprime la degranulación.

32. Leucotrienos y prostaglandinas
• Son secundarios y se forman posterior a la
degranulación y desintegración enzimática de los
fosfolípidos de la membrana.
• Los efectos biológicos requieren más tiempo para
manifestarse, aunque estos duran más y son más
pronunciados que los de la histamina
• Median la broncoconstricción, incrementan la
permeabilidad vascular y la producción de moco.
• Tienen 1,000 veces más potente que la histamina.

33. Citocinas
• Son liberadas por mastocitos y basófilos.
• Los mastocitos segregan IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13,
GM-CSF y FNT-α, entre otras. Estas alteran el
microambiente y reclutan células inflamatorias como
neutrófilos y eosinófilos.
• IL-4 e IL-13 estimulan una respuesta de TH2
incrementando la producción de IgE por las células B.
• IL-5 es importante en el reclutamiento y activación de
eosinófilos.
• Las concentraciones elevadas de FNT-α puede contribuir
al choque en reacciones anafilácticas sistémicas.

35. Reacciones de hipersensibilidad del tipo I
pueden ser sistémicas o localizadas
• La anafilaxis sistémica es un estado similar a al choque y a
menudo letal, se inicia minutos después de una reacción
de hipersensibilidad del tipo I usualmente por un alergeno
que entró directamente a torrente sanguíneo o que fue
absorbido en intestino o la piel.
• Al pasar 1 minuto el individuo se torna inquieto, la
respiración se vuelve laboriosa y la presión arterial se
abate, entra en choque anafiláctico, hay un edema masivo,
la constricción bronquial produce la muerte por la asfixia.
La adrenalina se usa como tratamiento.

36. Hipersensibilidad localizada (atopia)
• Se limita a un tejido u órgano blanco
específico y a menudo abarca las superficies
epiteliales en el sitio de entrada del alergeno.
Estas reacciones son hereditarias, algunos
ejemplos:
• Rinitis alérgica, asma, alergias alimentarias,
dermatitis atópica, etc.

37. Métodos de identificación de
reacciones de hipersensibilidad tipo I
• Pruebas cutáneas, inoculación de alergenos
• Radioinmunosorbencia (RIST), conteo de IgE
• Radioalergosorbencia (RAST)

38. Fármacos utilizados para la hipersensibilidad
de tipo I

39. Hipersensibilidad citotóxica mediada por
anticuerpo (tipo II)
• Caracterizada por la destrucción de células mediada por
anticuerpo, que puede activar el sistema del complemento al
crear poros en la membrana de la célula o intervenir en la
destrucción celular al propiciar la citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpo.
• Las células citotóxicas que tienen receptores Fc se fijan a la
región Fc de anticuerpos en las células blanco y promueven la
destrucción de estas.
• El anticuerpo fijo a una célula puede actuar como opsonina y
permitir que las células fagocíticas que cuentan con receptores
o C3b se fijen a la célula cubierta con anticuerpo y fagocitarla

40. Reacciones transfucionales
• Un individuo que posee una forma alélica de un
antígeno de grupo sanguíneo puede reconocer como
extrañas otras formas alélicas en la sangre que se le
transfunde y montar una reacción de anticuerpo
contra ella, esto sucede en el caso de los antígenos
ABO.

41. • Las manifestaciones clínicas son resultado de
hemólisis masiva de los eritrocitos transfundidos
por medio de Ac’s y el complemento, pueden
ser inmediatas o tardías.
• Las inmediatas se relacionan principalmente a
incompatibilidades del grupo sanguíneo ABO,
que lleva a destrucción por medio del
complemento debido a la acción de la IgM

42. • Después de unas horas, hay hemoglobina libre en
plasma; ésta se filtra por riñón y habrá
hemoglobinuria. Parte de la hemoglobina se
convierte en bilirrubina, que en concentraciones
elevadas resulta tóxica.
• Fiebre
• Escalofríos
• Nauseas
• Coagulación intravascular
• Dolor en la espalda baja
• Hemoglobinuria
• La acumulación de hemoglobina en riñón puede ocasionar
necrosis tubular aguda

43. • Las reacciones tardías se dan cuando es
compatible al grupo sanguíneo ABO pero
incompatible a otros grupos sanguíneos y las
transfusiones son repetidas.
• Se manifiestan 2 a 6 días después, ésta induce
selección clonal y producción de IgG VS Ag de
membrana como: RH, KIDD, KELL y DUFFY.

44. • IgG es menos eficaz que IgM para activar el
complemento, por esto la lisis mediada por el
complemento es incompleta y la destrucción se lleva a
cabo extravascularmente por aglutinación, opsonización
y fagocitosis.
• Fiebre
• Hemoglobina baja
• Aumento de la bilirrubina
• Ictericia leve
• Anemia
No hay hemoglobinuria o hemoglobina libre en plasma
porque la destrucción es extravascular

45. Eritroblastosis fetal

46. Signos fetales
• Anemia leve a severa
• Ocasionalmente muerte
• Conversión de hemoglobina a bilirrubina
• Acumulación de bilirrubina liposoluble en
encéfalo lesionándolo

47. Diagnóstico
• Pruebas de suero maternos en intervalos durante
la gestación (Ac’s VS RH)
• Prueba de Coombs (IgG en Eritrocitos fetales)
Tratamiento
• Transfusión de recambio intrauterina (Rh+ a Rh-)
cada 10 a 21 días.
• Plasmaferesis en la madre, se separa su sangre en
células y plasma. El plasma con Ac anti-Rh se
descarta

48. Anemia hemolítica por fármacos
• Algunos antibióticos (penicilina, cefalosporina
y estreptomicina) pueden unirse
inespecíficamente a proteínas de la
membrana de los eritrocitos y formar
complejos.
• Estos pueden inducir a la formación de Ac’s
induciendo lisis mediada por el complemento,
por tanto anemia progresiva

49. • La penicilina puede inducir los 4 tipos de
hipersensibilidad con diferentes manifestaciones
clínicas

51. Hipersensibilidad mediada por
inmunocomplejos (tipo III)
• La formación de complejos Ag-Ac facilita la depuración del
antígeno por células fagocíticas, en algunos casos estos
inmunocomplejos pueden ocasionar reacciones hiperinmunes
y dañar los tejidos.
• Puede ser localizada cuando los complejos se depositan en los
tejidos cerca del sitio de entrada del Ag.
• Si se forman en sangre se puede formar una reacción en cada
lugar que se depositen. Esto se observa en particular sobre las
paredes de los vasos sanguíneos, en las membranas sinoviales,
membrana basal glomerular y el plexo coriodeo.

52. • El depósito de los complejos inicia una reacción que
resulta en el reclutamiento de neutrófilos que liberan sus
gránulos lesionando al tejido.
• Estos inmunocomplejos activan moléculas del sistema del
complemento. Estos productos, C3a y C5a son
anafilatoxinas que producen la degranulación de
mastocitos aumentando la permeabilidad vascular.
• C3a C5a y C5b67 también son quimiotácticos para los
neutrófilos.
• Los complejos de mayor tamaño se localizan generalmente
en vasos sanguíneos o glomérulos renales.
• Los de menor tamaño pueden albergarse en el subepitelio

53. • El componente C3b actúa como opsonina, los
neutrófilos se unen por medio del receptor del
complemento tipo I, como el complejo está
depositado sobre la superficie de la membrana
basal, se impide la fagocitosis, y el tejido es dañado
por la liberación de enzimas líticas por los fallidos
intentos del neutrófilo de ingerir los complejos.
• La activación del complemento induce la agregación
plaquetaria y factores de coagulación haciendo
posible la formación de microtrombos.

54. Reacciones localizadas (reacción de Arthus).
La activación del complemento
iniciada por inmunocomplejos (vía
clásica) produce intermediarios del
complemento que: 1) median la
degranulación de mastocitos, 2)
ejercen atracción quimiotáctica de
neutrófilos y 3) estimula liberación de
enzimas líticas de los neutrófilos que
intentan fagocitar inmunocomplejos
cubiertos con C3b.
Las reacciones de Arthus intrapulmonares inducidas por esporas bacterianas,
hongos o proteínas fecales secas pueden producir neumonitis o alveolitis

55. Reacciones generalizadas
• Cuando se forman complejos circulantes y el Ag
es excesivo, los complejos que se forman son
pequeños, siendo difíciles de depurar
produciendo la reacción de hipersensibilidad en
distintos sitios.
• Este tipo de hipersensibilidades se ha observado
después de la administración de antitoxinas con
suero extraño. El receptor genera Ac’s específicos
VS proteínas del suero extraño.

56. • Generalmente, días o semanas después de la exposición a
estos Ag’s el individuo manifiesta los signos de la
“enfermedad del suero”.
• Fiebre
• Debilidad
• Vasculitis generalizada (erupciones) con edema y eritema.
• Linfadenopatía
• Artrítis
• Glomerulonefritis
• En general, se acumulan en tejidos en los que ocurre
filtración del plasma (riñón, arterias, túnicas sinoviales
articulares)

57. • La formación de inmunocomplejos circulantes
contribuye a la patogénesis de diversos trastornos
distintos a la “enfermedad del suero”.
• Enfermedades autoinmunes
o Lupus eritematoso sistémico
o Artritis reumatoide
o Síndrome de Goodpasture
• Reacciones farmacológicas
o Alergias a penicilina y sulfonamidas
• Enfermedades infecciosas
o Glomerulonefitis posestreptocócica
o Meningitis
o Hepatitis
o Mononucleosis
o Paludismo
o Tripanosomiasis

59. Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)
• Cuando algunas subpoblaciones de células TH
activadas secretan citocinas al encontrarse con
algunos Ag, esto induce una reacción
inflamatoria localizada.
• Se caracteriza por una gran entrada de células
inflamatorias inespecíficas (macrófagos) al sitio.
• Descrita en 1980 por Koch en los individuos
infectados por Mycobacterium tuberculosis,
Reacción de Tuberculina.

61. • En algunos casos estas reacciones producen
lesión tisular extensa y son patológicas por sí
mismas, en muchos otros la lesión es limitada y la
reacción desempeña un papel importante en la
defensa VS agentes patógenos intracelulares y Ag
de contacto.
• Los macrófagos son los componentes principales
de los infiltrados que rodean los sitios de
inflamación.

62. Fases de la hipersensibilidad del tipo IV
a) Sensibilización después
del contacto inicial con el
Ag, Las células TH proliferan
y se diferencian a TH 1.
Secreta citocinas .
b) La exposición
subsecuente de TH 1
sensibilizadas al Ag, estas
células secretan diversas
citocinas y quimiocinas,
factores que atraen y
activan macrófagos.

63. • Fase inicial, Las células TH son activadas y
expandidas de manera clonal por el antígeno
presentado junto con la molécula de MHC clase II
en una CPA.
• En general las Células T que se activan son CD4,
sobre todo el tipo TH1, pero puede haber casos en
los que CD8 también induzca esta reacción.

64. • Fase efectora, las células TH1 secretan citocinas
que reclutan y activan macrófagos, en general esta
reacción llega a su máximo en 48 a 72 hrs
posterior al contacto, reflejando el tiempo
requerido para que las citocinas induzcan el
ingreso de macrófagos al sitio.
• Estas citocinas inducen la adhesión de los
monocitos en las células endoteliales y su
migración a los tejidos, los monocitos se
diferencian a macrófagos activados, los que
muestran niveles elevados de fagocitosis y
citotoxicidad.

65. • En genera el patógeno es eliminado sin que ocurra una
lesión importante, en algunos casos, si el Ag no se elimina
fácilmente ésta reacción se vuelve autodestructiva
convirtiéndose en una lesión granulomatosa.
• El granuloma se desarrolla cuando la activación continua
de los macrófagos los induce a que se adhieran entre sí, se
fusionan y forman las células gigantes multinucleadas,
estas desplazan las células tisulares normales, forman
nódulos palpables, que liberan enzimas líticas
ocasionando daño vascular y necrosis extensa

67. Citocinas
• TH1 produce citocinas que atraen y activan macrófagos al sitio
de infección.
• La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis de granulocitos y
monocitos.
• INF-γ y FNT-β actúan en células endoteliales facilitando la
extravasación de monocitos y otras células inespecíficas,
también activan a macrófagos.
• Los monocitos que se convierten en macrófagos las
quimiocinas la MCP-1/CCL2 los atraen al sitio de reacción
• El factor inhibidor de migración (MIF) evita que macrófagos se
vayan del sitio de reacción
• Los macrófagos activados median la activación de células TH1
secretando IL-12.
• IL-18 funciona con IL-12 induce mayor cantidad de INF-γ

68. • La reacción de hipersensibilidad tardía se
identifica con una prueba cutánea.
• La dermatitis por contacto es una
inmunorreacción de este tipo; casi todas las
sustancias que la provocan son moléculas
pequeñas que forman complejos en proteínas de
la piel, estos se internan en CPA de piel, se
procesan y presentan con una molécula del MHC
clase II, lo que activa las TH1 sensibilizadas