Revisión mieloma multiple 2013
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Aspectos relevantes sobre el mieloma multiple, fisiopatologia, epidemiologia en Colombia, tto.
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Revisión mieloma multiple 2013
- 2. Descrita por primera vez por Samuel Solly en 1844 Henry Bence Jones en 01 de noviembre 1845 "fragilitas ossium" o "mollities ossium" Otto Kahler “Enfermedad de Kahler" El término "proteína de Bence Jones" fue utilizado por Fleischer en 1880. James Homer hasta 1900 demostró células plasmaticas malignas del mieloma. En 1939 Longsworth y col. emplearon la electroforesis en el estudio del mieloma demostrando la existencia del pico monoclonal. Una relación entre las proteínas de BJ y las séricas del mieloma se demostró hasta 1956. En 1962 Bergsagel y col. informaron que el melfalán, podía inducir remisiones Rev Biomed 2006; 17:225-229.
- 3. El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de células plasmáticas que se caracteriza por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, con la producción de proteína monoclonal en sangre o en orina. Estado sintomático: disfunción orgánica asociada. Destrucción ósea, insuficiencia renal, anemia, y la hipercalcemia Produce importante limitación funcional con impacto significativo en la calidad de vida. N Engl J Med 2011;364:1046-60.
- 4. La proteína circulante M puede consistir de Intacta Sólo la cadena ligera Sólo la cadena pesada Electroforesis en gel de agarosa La cadena pesada es de una de las cinco clases de inmunoglobulinas G, A, M, D o E La cadena ligera es κ (kappa) o λ (lambda) Marcador tumoral específico para gammapatías monoclonales Am Fam Physician. 2008;78(7):853-859, 86 El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 25- 30%, e IgD en el 2%
- 5. N Engl J Med 2011;364:1046-60. Am. J. Hematol. 87:79–88, 2012. Mieloma múltiple representa 1% de todos los cánceres y 10% de todas las neoplasias malignas hematológicas. Cada año, más de 20.000 nuevos casos se diagnostican en los Estados Unidos Incidencia anual: 4-5,6 por 100.000 habitantes Ligeramente más común en hombres que en mujeres Dos veces más común en los afroamericanos en comparación con los caucásicos Edad media al diagnóstico es de aproximadamente 70 años 37% <65 años 26% entre 65 y 74 años 37% tiene 75 años de edad o más
- 6. No hay datos consolidados nacionales de su prevalencia o incidencia. En el registro del Instituto Nacional de Cancerología (INC): • Los tumores malignos del sistema hematopoyético y reticuloendotelial representaron 6,9% • Del total de las neoplasias admitidas con diagnóstico nuevo durante el año 2001, de éstos 7,5% correspondían a casos de MM. Las muertes generadas por cáncer en Colombia representan el 15% de todas las muertes del país; en 2001 las neoplasias de origen hematológico representaron 8,6% de estas muertes, ubica al MM (0,9%) por debajo de las leucemias (mieloide y linfoide) y el LNH (2,3%) Fundación Santafé (1983-2006): 54 pacientes, 56% hombres, 26% menores de 50 años, edad media de presentación 58 años. Se diagnostica frecuentemente en etapas avanzadas de su evolución. Acta Médica Colombiana 2008;33(4):276-281.
- 7. • t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20), hiperdiploidia, deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalías en 11q. • Errores en recombinación de cadenas pesadas • Estratificación de riesgo Anomalías cromosómica s • La exposición a la radiación ionizante, los pesticidas agrícolas, o posiblemente petroquímicos también aumenta el riesgo. • Hay una mayor incidencia de mieloma múltiple en personas con artritis reumatoide o la obesidad. • Sin embargo, ningún factor de riesgo claro se pueden identificar en la mayoría de los pacientes Relacion con factores ambientales Am Fam Physician. 2008;78(7):853-859, 86.
- 8. N Engl J Med 2011;364:1046-60.
- 9. N Engl J Med 2011;364:1046-60. Anomalías Cromosómicas tempranas Alteraciones en la recombinación de las CH de las Ig Resistencia a los medicamentos Inactivación de CDKN2A y CDKN2C Interacción célula plasmática-estroma alterada
- 10. N Engl J Med 2011;364:1046-60.
- 11. Hipercalciemia, osteoporosis, fracturas patológicas, lesiones osteolíticas, dolor en hueso Insuficiencia renal Fatiga fácil Infecciones recurrentes Síntomas neurológicos Sx POEMS Náusea y vómito Hemorragia/trastor no de la coagulación N Engl J Med 2011;364:1046-60. Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
- 12. Dolor óseo •Aparece en el 60-80% •Localización: Columna vertebral, esternón, las costillas o la zona proximal de las extremidades Síndrome anémico •30-40% Perdida de peso • 25-30% Diátesis hemorrágica Hepatomegalia • 20% Esplenomegalia •< 10% Plasmocitomas • En cualquier localización. Fiebre •2-4% Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
- 13. Hemorragia/trastorno de la coagulación Interferencia con factores de coagulación;anticuerpos contra factores de coagulación, daño amiloideo del endotelio, disfunción plaquetaria, recubrimiento total de plaquetas con anticuerpos, efectos de hipercoagulaciòn causados por la terapia Náusea y vómito Insuficiencia renal, hipercalciemia Síntomas neurológicos Hiperviscosidad, crioglobulinemia, depósitos amiloides, hipercalciemia, compresión de nervios, anticuerpos antineuronales, síndrome POEMS, toxicidad vinculada con el tratamiento Anemia Presencia del ligando de Fas en la superficie de las células plasmáticas, que, al activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis. Infiltración de médula ósea, producción de factores inhibidores, hemólisis, menor producción de eritrocitos y disminución de los niveles de eritropoyetina Insuficiencia renal Hipercalciemia, depósito de cadenas ligeras, amiloidosis, nefropatía por uratos, efectos tóxicos de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, bisfosfonatos), material de contraste radiográfico Hipercalciemia, osteoporosis, fracturas patológicas, lesiones osteolíticas, dolor en hueso Expansión tumoral, producción de factores activadores de osteoclastos por parte de células tumorales; factores inhibidores de osteoblastos Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
- 14. EXPLORACIONES INICIALES Historia Clinica Examen físico N Engl J Med 2011;364:1046-60. Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
- 15. PRUEBAS DIAGNOSTICAS ÚTILES: PARAMETROS ELECTROFORÉTICOS PROTEINOGRAMA Identificar presencia en suero y/u orina de una Ig Después del tratamiento farmacológico óptimo El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 25- 30%, e IgD en el 2%10. (10-15%)-(25%) cadenas ligeras MM Bence-Jones (BJ) Albúmina suele estar reducido, hecho que se asocia a mal pronóstico. IFE y nefelometría Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
- 18. PARÁMETROSHEMATIMÉTRICOSY DEMÉDULAÓSEA La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y la trombocitopenia son raras (< 15%) La velocidad de sedimentación globular está elevada (> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes Frotis se observan hematíes apilados (fenómeno de rouleaux ). La presencia de plasmocitos circulantes es rara (< 15%) y se asocia con enfermedad El examen citomorfológico de la médula demuestra la presencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con los criterios más extendidos, suele ser superior al 10% (promedio de aproximadamente el 50%).
- 19. • SospechaSerie ósea radiológica completa • 13 radiografías: • Anteroposterior y lateral de las 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal y lumbar) • Anteroposterior de tórax (parrilla costal) • Pelvis • Ambos húmeros y ambos fémures (completos) • Lateral de cráneo.
- 20. El patrón radiológico predominante es la osteopenia con lesiones osteolíticas de uniforme. Se localiza, preferentemente, en los huesos donde existe médula ósea roja: columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis y fémur. Resonancia Magnetica Tomografía Gammagrafía
- 21. Plasmocitosis medular (>10%) Lesiones osteolíticas Componente M en el suero, la orina, o ambos. La tríada clásica del mieloma incluye
- 22. CRITERIOS DE CRAB – Disfunción multiorganica Hipercalcemia (calcio sérico> 11,5 mg / dl [2,88 mmol / litro]) Insuficiencia renal (creatinina sérica> 2 mg / dl [177 micromol / litro]) Anemia (hemoglobina <10 g / dl o> 2 g / dl por debajo del límite inferior del rango normal) Enfermedad ósea (lesiones líticas, osteopenia severa o fractura patológica)
- 26. GMUS/SMM o Mieloma activo. Edad Iniciación de la terapia de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más trasplante hematopoyético de células madre <65A. Terapia Convencional: combinaciones con talidomida, lenalidomide o bortezomib se deben administrar en pacientes mayores de 65 años EnfoquesMenos intensivoslimitan los efectos tóxicos/interrupción en pacientes mayores 75 años de edad o en pacientes jóvenes con condiciones coexistentes Induccion/Mantenimiento RESPUESTA COMPLETA SE DEFINE COMO LA ELIMINACIÓN DE LA ENFERMEDAD DETECTABLE EN EN PRUEBAS DE RUTINA •Pacientes menores de 65 años ( Continua en discusión 70 años). •Sin comorbilidades cardiacas, pulmonares, otras neoplasias, insuficiencia renal, alteraciones psiquiátricas. Candidatos a transplante
- 27. INDUCCION
- 28. REGIMENES
- 29. CONSOLIDATION THERAPY Two to four cycles of combination therapies Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone after autologous transplantation 15%-49% MAINTENANCE THERAPY Continuous therapy with single agents Thalidomide lenalidomide
- 30. COMPARACION ENTRE LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS AGENTES
- 32. Palumbo, A; Anderson, K. Medical Progress: Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011;364:1046-60. Mieloma múltiple en el Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá (1983-2006). Acta Médica Colombiana 2008;33(4):276-281. Maqueo, J. Historia del mieloma múltiple. Rev Biomed 2006; 17:225-229. Nau, K; Lewis, W. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2008;78(7):853-859, 86. García Sanz, R;Mateos, M. V.;San Miguel, J. F. Mieloma múltiple. Med Clin (Barc).2007;129(3):104-15
Notas del editor
- The risk of infection is increased with active disease but decreases with response to therapy. Ademas se presenta trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.
- La proteína M es un marcador tumoral específico para gammapatías monoclonales, ya que refleja la proliferación clonal de inmunoglobulina. El mejor método para la detección de la proteína M (proteína monoclonal) es la electroforesis en gel de agarosa de alta resolución. M-proteína se observa generalmente como una banda localizada que se observa con frecuencia en γ o región globulina β, que también puede verse en la región de globulina α2 pero esta situación es muy rara. Electroforesis de inmunofijación se utiliza para identificar la clonalidad (tipo) de las proteínas M-observados en la electroforesis en gel de agarosa. La proteína circulante M puede consistir de una inmunoglobulina intacta, sólo la cadena ligera, o (raramente) sólo la cadena pesada. La cadena pesada es de una de las cinco clases de inmunoglobulinas G, A, M, D o E, mientras que la cadena ligera es ya sea κ (kappa) o λ (lambda) en tipo. Se produce como intensa, de banda estrecha más a menudo con las gamma-globulinas, a continuación, en una frecuencia decreciente entre γ y la β-globulina y rara vez en las regiones β y α2. Generalmente IgA, IgG e IgM contra proteínas no se observan en los α2 fracciones. Estas proteínas componen β-1, β-, y γ 2 fracciones
- Mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas monoclonales que se derivan de las centro germinalcélulas post--B del. Cambios genéticos y microambientales varias etapas conducen a la transformación de estas células en un tumor maligno. Se cree mieloma evolucionar más comúnmente a partir de una gammapatía monoclonal de significado clínico indeterminado (generalmente conocido como GMSI) que evoluciona a mieloma latente y, finalmente, a mieloma.
- Anomalías genéticas alteran la expresión de moléculas de adhesión en células de mieloma, así como las respuestas a los estímulos de crecimiento en el microambiente (Fig. 2). Las interacciones entre células de mieloma y las células de médula ósea o de la matriz extracelular
- Figura 2. La interacción entre las células plasmáticas y de médula ósea en el mieloma múltiple. Como parte de la interacción entre las células plasmáticas y células del estroma, la adhesión está mediada por moléculas de adhesión celular, tales como la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM1) y la integrina alfa 4 (VLA-4). Esta interacción aumenta la producción de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial interleucina-6 y vascular (VEGF), que estimula tanto las células plasmáticas y la angiogénesis. El aumento de la actividad de los osteoclastos se debe a un desequilibrio en la relación entre el receptor activador del factor nuclear kB (RANK) y la osteoprotegerina (OPG) como re-sultado de una mayor producción de ligando de RANK (RANKL) y reducción de la producción de OPG. Actividad de los osteoblastos también es suprimida por la producción de Dickkopf homólogo 1 (DKK1) por las células plasmáticas. Por otra parte, las células plasmáticas pueden inhibir un factor de transcripción clave para los osteoblastos, factor de transcripción relacionado con runt 2, causando una reducción en la diferenciación de precursores de osteoblastos maduros. La adhesión de las células plasmáticas de las células del estroma hasta regula muchas citocinas con actividad angiogénica, en particular, interleucina-6 y VEGF. Los osteoclastos que se activa con células estromales también pueden sostener la angiogénesis por secreción de la osteopontina. Las anomalías cromosómicas pueden ocasionar sobreproducción de receptores en las células de mieloma. La amplificación de 1q21 provoca un aumento de la interleucina-6 receptor y en consecuencia un aumento en el crecimiento mediada por la interleucina-6. Denota receptor de quimioquinas CCR1 1, CD40L (o CD40LG) ligando de CD40, FGFR3 de crecimiento de fibroblastos factor receptor 3, factor de crecimiento de hepatocitos HGF, molécula de adhesión intercelular ICAM1 1, IGF-1 del factor de crecimiento similar a la insulina 1, MIP1α proteína inflamatoria de macrófago 1 α , MUC1 de superficie celular asociada a mucina 1, y NF-kB factor nuclear kappa B.
- Hipercalciemia, osteoporosis, fracturas patológicas, lesiones osteolíticas, dolor en hueso: Expansión tumoral, producción de factores activadores de osteoclastos por parte de células tumorales; factores inhibidores de osteoblastos Insuficiencia renal Hipercalciemia, depósito de cadenas ligeras, amiloidosis, nefropatía por uratos, efectos tóxicos de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, bisfosfonatos), material de contraste radiográfico Fatiga fácil: anemia Infiltración de médula ósea, producción de factores inhibidores, hemólisis, menor producción de eritrocitos y disminución de los niveles de eritropoyetina Infecciones recurrentes Hipogammaglobulinemia, disminución en el número de linfocitos CD4 y una menor migración de neutrófilos Síntomas neurológicos Hiperviscosidad, crioglobulinemia, depósitos amiloides, hipercalciemia, compresión de nervios, anticuerpos antineuronales, síndrome POEMS, toxicidad vinculada con el tratamiento Náusea y vómito Insuficiencia renal, hipercalciemia Hemorragia/trastorno de la coagulación Interferencia con factores de coagulación; anticuerpos contra factores de coagulación, daño amiloideo del endotelio, disfunción plaquetaria, recubrimiento total de plaquetas con anticuerpos, efectos de hipercoagulaciòn causados por la terapia
- Hipercalciemia, osteoporosis, fracturas patológicas, lesiones osteolíticas, dolor en huesoExpansión tumoral, producción de factores activadores de osteoclastos por parte de células tumorales; factores inhibidores de osteoblastos Insuficiencia renal Hipercalciemia, depósito de cadenas ligeras, amiloidosis, nefropatía por uratos, efectos tóxicos de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, bisfosfonatos), material de contraste radiográfico Fatiga fácil: anemia Infiltración de médula ósea, producción de factores inhibidores, hemólisis, menor producción de eritrocitos y disminución de los niveles de eritropoyetina Infecciones recurrentes Hipogammaglobulinemia, disminución en el número de linfocitos CD4 y una menor migración de neutrófilos Síntomas neurológicos Hiperviscosidad, crioglobulinemia, depósitos amiloides, hipercalciemia, compresión de nervios, anticuerpos antineuronales, síndrome POEMS, toxicidad vinculada con el tratamiento Náusea y vómito Insuficiencia renal, hipercalciemia Hemorragia/trastorno de la coagulación Interferencia con factores de coagulación; anticuerpos contra factores de coagulación, daño amiloideo del endotelio, disfunción plaquetaria, recubrimiento total de plaquetas con anticuerpos, efectos de hipercoagulaciòn causados por la terapia
- Proteinograma . Permite identificar el marcador biológico más característico del mieloma: la presencia en suero y/u orina de una Ig El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 25- 30%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excep- cionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y sólo tiene cadenas ligeras MM Bence-Jones (BJ)
- dos a cuatro ciclos de combinación de terapias y la terapia de mantenimiento con un solo agentes hasta el momento de la progresión de la enfermedad tiene el potencial de mejorar el resultado. La terapia de consolidación después del trasplante autólogo con o Bor-tezomib-lenalidomida regímenes a base de mejora de forma significativa la tasa de completa response
- Consolidation therapy (two to four cycles of combination therapies after induction treatment) and maintenance therapy (continuous therapy with single agents until the time of disease progres- sion) are widely accepted, although no specific guidelines are available. Consolidation with four courses of combination therapy with bortezo- mib, thalidomide, and dexamethasone after au- tologous transplantation has been reported to increase the complete-response rate from 15% to 49%.