Sesión Académica del CRAIC "Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA)

Enfermedad respiratoria exacerbada
por AINE (EREA)
Profesor asesor:
Dra. Alejandra Macías Weinmann
Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
02 Diciembre 2020

Woo, S. D., Luu, Q. Q., & Park, H. S. (2020). NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (NERD): From Pathogenesis to Improved Care. Frontiers in pharmacology, 11, 1147
La aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) y
otros antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) son los fármacos más prescritos
en el mundo, se consideran la causa
más común de reacciones de
hipersensibilidad a medicamentos.
Introducción
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Reaccionesde
hipersensibilidadalosAINE:
1) Reacciones farmacológicas
(mediadas por inhibición de la
ciclooxigenasa [COX]-1)
Enfermedad respiratoria
exacerbada por AINE (NERD)
Enfermedad cutánea exacerbada
por AINE (NECD)
Urticaria/angioedema inducida
por AINE (NIUA)
2) Respuestas selectivas
(mediadas por mecanismos
inmunológicos)
Urticaria, angioedema y/o
anafilaxia inducidos por AINE
únicos (SNIUAA)
Reacciones de hipersensibilidad
retardada inducidas por AINE
únicos (SNIDHR)
Woo, S. D., Luu, Q. Q., & Park, H. S. (2020). NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (NERD): From Pathogenesis to Improved Care. Frontiers in pharmacology, 11, 1147.
ENDARed Europea de Alergia
a Medicamentos
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Asma
Sinusitis
con pólipos
nasales
recurrentes
Sensibilidad
a la aspirina
y a otros
AINE
Rajan, J. P., Wineinger, N. E., Stevenson, D. D., & White, A. A. (2015). Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 135(3),
Kowalski, M. L., Agache, I., Bavbek, S., Bakirtas, A., et al. (2019). Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper. Allergy, 74(1), 28–39.
Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
Trastorno inflamatorio eosinofílico
crónico del tracto respiratorio que
se presenta en pacientes con
asma y/o rinosinusitis con pólipos
nasales, cuyos síntomas se ven
agravados por los AINE.
Asma exacerbada por aspirina
Enfermedad respiratoria
exacerbada por AINE
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Perspectiva histórica
1902
Gilbert observó una crisis de
asma desencadenada por
aspirina
1922
Stevenson definió por primera
vez enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina
1968
Hirschberg describió
reacciones adversas
a la aspirina
Samter y Beers describieron la
triada de pólipos nasales + asma
+ hipersensibilidad a la aspirina
Rajan, J. P., Wineinger, N. E., Stevenson, D. D.,(2015). Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 135(3), 676–681.e1.
Li, K. L., Lee, A. Y., & Abuzeid, W. M. (2019). Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Medical sciences (Basel, Switzerland), 7(3), 45.
• Síndrome de Widal
• Tríada de aspirina
• Tríada de asma
• Síndrome de Samter
• Síndrome de
rinosinusitis/asma sensible
a aspirina
• Asma intolerante a aspirina
Dra. Rocha
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Epidemiología
Rara en niños
Rodríguez-Jiménez, J. C., Moreno-Paz, F. J., Terán, L. M., & Guaní-Guerra, E. (2018). Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory medicine, 135, 62–75.
Más común en mujeres
Edad: 20 a 40 años
Atopia
AHF de EREA: 1 a 6%
5.5% a 12.4% en la población general
7.1% en adultos con
asma
14.9% en adultos
con asma grave.
2 1
Dra. Rocha
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Evolución natural
Li, K. L., Lee, A. Y., & Abuzeid, W. M. (2019). Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Medical sciences (Basel, Switzerland), 7(3), 45.
Rinitis Rinosinusitis
crónica + pólipos
Asma
Hipersensibilidad a
AINE
2 AÑOS
5 AÑOS
Inicio Variable 2 años 4 años/variable
La hipersensibilidad a los AINE puede aparecer en cualquier
momento durante el curso de la enfermedad.
Dra. Rocha
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Manifestaciones clínicas
❑Disnea
El inicio y la gravedad se relacionan con la dosis.
Dosis umbral: 10-300 mg, pero 60 mg de AAS inducen síntomas en la mayoría.
Kowalski, M. L., Agache, I., Bavbek, S., Bakirtas, A., et al. (2019). Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper. Allergy, 74(1), 28–39
30 minutos a 3 horas
❑Congestión nasal
y/o rinorrea
❑Sibilancias ❑Tos
Dra. Rocha
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Manifestaciones respiratorias
(42 a 88%)
Manifestaciones no respiratorias (8-20%)
Cutáneo
(10-20%)
Gastrointestinal
(18%)
Otro
(8-15%)
Secreción nasal y/o descarga Eritema Náusea Conjuntivitis
Congestión nasal Prurito Vómitos Cefalea
Hiposmia o anosmia Erupción Diarrea Hipotensión
Sinusitis Urticaria Pérdida de consciencia
Disnea/tos Angioedema
Sibilancias/broncoespasmo
Laringoespasmo
Dra. Rocha
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Complicaciones
Asma refractaria a tratamiento convencional.
Visitas a urgencias ↑un 80%
Hospitalización por asma ↑ un 40%
Clasificación de asma
en pacientes con EREA:
Grave: 59.4%
No controlada:
18.9-45.3%.
Fibrosis progresiva con remodelación de las
vías respiratorias.
50%: dependencia de corticoesteroides orales y
función pulmonar reducida.
Asma en EREA
Las exacerbaciones agudas: ↑ un 60%, pueden
ser tan graves que requieran intubación y
ventilación mecánica.
Rodríguez-Jiménez, J. C., Moreno-Paz, F. J., Terán, L. M., & Guaní-Guerra, E. (2018). Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory medicine, 135, 62–75
En una encuesta a pacientes con asma
que requirieron ventilación mecánica:
25% eran intolerantes a la aspirina.
Muerte
Dra. Rocha
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Complicaciones
Rodríguez-Jiménez, J. C., Moreno-Paz, F. J., Terán, L. M., & Guaní-Guerra, E. (2018). Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory medicine, 135, 62–75
Los pólipos nasales tienen un curso agresivo y recidivante.
La rinosinusitis crónica es refractaria al tratamiento típico y
empeora con el tiempo, incluso cuando se evitan los AINE.
Complicaciones por la recurrencia de pólipos nasales:
invasión cerebral, perforación de la membrana timpánica,
infección sinusal recurrente y deformación facial por
aumento de presión en los huesos de la cavidad nasal y
senos paranasales.
Rinosinusitis crónica con pólipos en EREA Otras complicaciones
Vasoespasmo de las
arterias coronarias
asociado a eosinofilia
Dra. Rocha
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Mecanismo
Alcohol Los polifenoles pueden inhibir COX-1
Especias y menta
Actúan por medio de los canales iónicos del
potencial del receptor transitorio del
termorreceptor (TRPV2, TRPV4, TRPM8) en
los mastocitos.
Kuruvilla, M. E., Vanijcharoenkarn, K., & Levy, J. M. (2020). The Role of Mast Cells in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease (AERD) Pathogenesis: Implications for Future Therapeutics. Journal of asthma and allergy, 13, 463–470.
La EREA afecta de forma negativa la calidad de vida
Muchos pacientes reportan reacciones respiratorias
a varios alimentos comunes, como el alcohol, el té
y ciertas especias, que pueden persistir incluso
después de la desensibilización a la aspirina.
Dra. Rocha
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Además de los síntomas
respiratorios, con frecuencia
presentan síntomas
extrapulmonares, como
urticaria/angioedema, diarrea y
dolor abdominal después de la
ingesta de AINE
Hipersensibilidad a los AINE hasta
en un 5% de los niños con asma.
EREA en niños Rinosinusitis crónica con
o sin pólipos nasalesAsma
Dra. Rocha
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Clasificación por fenotipos clínicos
Clase 1: asma moderada con síntomas de las vías
respiratorias superiores y eosinofilia sanguínea
Clase 2: asma leve con escasa necesidad de control
médico
Clase 3: asma grave con exacerbación grave y
obstrucción de las vías respiratorias
Clase 4: asma mal controlada con exacerbaciones
frecuentes y graves
Subtipo 1: EREA con SRC/atopia y sin urticaria
Subtipo 2: EREA con SRC y sin urticaria/atopia
Subtipo 3: EREA sin SRC/urticaria
Subtipo 4: EREA con urticaria aguda/crónica
agravada por la exposición a AINE
4 subfenotipos (cohorte polaca) 4 subtipos (cohorte coreana)
Presentaciones y cursos
clínicos son heterogéneos
Bochenek y colegas, 2014 Lee y colegas, 2017
Dra. Rocha
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Genes SNP Métodos de análisis
Grupo
étnico Pacientes OR (IC del 95%) Valor P Referencia
SobreexpresióndeCysLT
LTC4S −444 A> C Polimorfismo de
conformación
monocatenario de
fragmentos amplificados
polaco EREA: 47,
ATA: 64, NC:
42
3.89 (1.57–8.98) <0.001 Sanak et al.,
1997
CysLTR1 −634 C> T,
−475 A <C,
−336 A <G
Método de
secuenciación directa
coreano EREA: 105,
ATA: 110,
NC: 125
2.71 (1.10–6.68)
2.89 (1.4–7.28)
0.020 Kim et al.,
2006
CysLTR2 −819 T> G
2078 C> T
2534 A> G
Analizador de ADN ABI
PRISM 3700
coreano EREA: 134,
ATA: 66, NC:
152
2.04 (1.06–3.85)
2.28 (1.19–4.40)
2.02 (1.07–3.84)
0.031
0.013
0.031
Park et al.,
2005
PTGER2 −616 C> G
−166 G> A
Secuenciación directa coreano EREA: 108,
ATA: 93, NC:
140
0.64 (0.42–0.98)
2.60 (1.14–5.92)
0.038
0.023
Kim et al.,
2007
PTGER3 −1,709 T> A 3.02 (1.04–8.80) 0.043
PTGER4 −1,254 A> G 1.77 (1.08–2.90) 0.024
PTGIR 1.915 T> A 0.41 (0.20-0.86) 0.018
TBXA2R −4,684 C> T 0.42 (0.19-0.91) 0.032
795 T> C 0.67 (0.45–1.00)
2.57 (1.09–6.09)
0.049
0.032
Woo, S. D., Luu, Q. Q., & Park, H. S. (2020). NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (NERD): From Pathogenesis to Improved Care. Frontiers in pharmacology, 11, 1147. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01147
Factoresgenéticos
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Genes SNP Métodos de análisis Grupo
étnico
Pacientes OR (IC del 95%) Valor P Referencia
Aumentodela
inflamacióntipo2
CCR3 −520 T> C Método MDR coreano EREA: 94, ATA:
152
Sin datos
disponibles
Sin datos Kim et al., 2008
CRTH2 −466 T> C Métodos de
extensión de
cebadores
coreano EREA: 107, ATA:
115, NC: 133
Sin datos
disponibles
0.044 (TT)
0.037 (CC)
Palikhe et al., 2010
IL5R −5.993 G> A Método de extensión
del cebador
171, NC: 160
Sin datos
disponibles
0.685 (GG)
0.495 (AG)
0.408 (AA)
Losol et al., 2013
Otros
HLA DPB1 * 0301 Métodos de ADN polaco EREA: 59, ATA:
57, NC: 48
5.3 (1.90–14.40) <0.001 Dekker et al., 1997
Analizador genético
ABI 3100
73, NC: 91
5.2 (1.80–14.70) 0.004 Choi et al., 2004
HLA-
DPB1
rs3128965 Matriz de SNP
humanos Affymetrix
de genoma completo
387, NC: 238
1.8 (1.22-2.68)
3.1 (094-10.70)
0.098 (AG)
0.001 (AA)
Kim SH et al., 2014
HLA-
DPB1
rs104215 Ensayo GoldenGate
con la microperla
VeraCode
685
2.40 (1.68–3.42) <0.001 Park et al., 2013
DPP10 rs17048175 Matriz de SNP
humanos Affymetrix
de genoma completo
171, NC: 160
Sin datos
disponibles
0.083 (TT)
0.072 (CT)
0.022 (CC)
Kim et al., 2015
Woo, S. D., Luu, Q. Q., & Park, H. S. (2020). NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (NERD): From Pathogenesis to Improved Care. Frontiers in pharmacology, 11, 1147. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01147
Factoresgenéticos
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Metabolismo del ácido araquidónico
Fosfolipasa A2
Prostaglandina G2
COX-1/COX-2 5-Lipoxigenasa
PGD2
PGF2
TXA2
PGE2
PGI2
COX-1COX-2
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
LTC4
sintasa
LTA4
hidrolasa
5-HPETE: ácido 5-
hidroxieicosatetranoico
Leucotrieno A-4Prostaglandina H2
Ácido araquidónico
Fosfolípidos de la membrana
Inhibición por ASA
Fosfolipasa A2
COX-1/COX-2 5-Lipoxigenasa
PGD2
PGF2
TXA2
PGE2
PGI2
COX-1COX-2
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
LTC4
sintasa
LTA4
hidrolasa
Leucotrieno A-4
Prostaglandina H2
Prostaglandina G2
Ácido araquidónico
Fosfolípidos de la membrana
5-HPETE: ácido 5-
hidroxieicosatetranoico
Fisiopatología
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Taniguchi, M., Mitsui, C., Hayashi, H., Ono, E., et al. (2019). Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD): Current understanding of AERD. Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology, 68(3), 289–295
Hipótesis más
importante del
desarrollo de EREA:
Desequilibrio de los
metabolitos del ácido
araquidónico
La liberación del freno
fisiológico + sobreproducción
de Cys-LT = medio
proinflamatorio
Proinflamatorio
Antiinflamatorio
Fisiopatología
Dra. Rocha
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↑Vasodilatación y permeabilidad
vascular que causa edema de la
mucosa, que se manifiesta
clínicamente como congestión nasal
LTC4
LTD4
LTE4
Cys-LTs
LTE4
IFNγ
Receptor
Cys-LT1
↑Inflamación del
epitelio sinonasal
Reclutamiento de
células inflamatorias
PGD2
Broncoconstricción
Infecciones por virus, hongos y helmintos
IL-33
AdapatadoymodificadodeLi,K.L.,Lee,A.Y.,&Abuzeid,W.M.(2019).AspirinExacerbatedRespiratoryDisease:
Epidemiology,Pathophysiology,andManagement.Medicalsciences(Basel,Switzerland),7(3),45.
Fisiopatología
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Célula más importante
en el desarrollo de
EREA:
Mastocito
Fisiopatología
Epitelio
respiratorioTSLP IL-33
↓PGE2
↑5-LOX
↑ PGD2 ↑ CysLTs ↑ TXA2
↑MastocitosBasófilos
Eosinófilos
Dra. Rocha
CRAIC MTy

La concentración urinaria
de leucotrienos E4 (LTE4),
es 3 a 5 veces mayor en
pacientes con EREA
La concentración urinaria
de LTE4 ↓de forma
significativa después de
cirugía nasal endoscópica
de poliposis nasal.
Fisiopatología
Taniguchi, M., Mitsui, C., Hayashi, H., Ono, E., et al. (2019). Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD): Current understanding of AERD. Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology, 68(3), 289–295.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Nueva hipótesis de
desarrollo de EREA:
¿Es la interacción entre
las plaquetas y los
granulocitos la causa de
la EREA?
La interacción entre
plaquetas y granulocitos
conduce a sobreproducción
de CysLT y a inflamación
eosinofílica grave
Fisiopatología
Dra. Rocha
CRAIC MTy

¿CRS, CRS + NP y EREA son
condiciones patológicas
continuas? Células
inflamatorias
Citocinas
Quimiocinas
Inmunoglobulinas
locales
Mediadores
Fisiopatología
CRS CRS+NP EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Diagnóstico
Lee, J.-H., Jung, C.-G., & Park, H.-S. (2017). An update on the management of aspirin-exacerbated respiratory disease. Expert Review of Respiratory Medicine, 12(2), 137 143.
Sólo 1 de cada 3 sujetos considerados
como EREA mostró una respuesta
positiva a la prueba de provocación.
18% no reconoció las reacciones de
hipersensibilidad antes de la prueba de
provocación en una encuesta.
Prueba de
provocación con aspirina
Historia clínica
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Historia clínica
①Historia del
uso de AINE y
cualquier
evento adverso
relacionado con
su uso
② Presencia
de hiposmia:
(∼90%)
③ Historial de
pólipos nasales
y rinosinusitis e
historial
quirúrgico
Aumento ≥10% de la eosinofilia
periférica
Condición atópica débil
Asma de inicio tardío
Asma moderada o grave
Antecedentes clínicos relevantes:
Dra. Rocha
CRAIC MTy

1. Síntomas respiratorios después de ingesta de AINE
Rinorrea, congestión nasal y/o disnea
Y
2. Historia confiable de
reacción a AINE
3. RSC con pólipos nasales
y/o asma
-Más de una reacción reportada
-Reacción a 2 AINE diferentes
-Última reacción en los últimos 5 años
-Alta recurrencia de PN, anosmia
-Asma moderada o grave
-Intolerancia al alcohol?
-Eosinofilia sérica
Diagnóstico de EREA
Y/O
5. Presencia de enfermedad
crónica de la vía aérea
4. Síntomas respiratorios poco
convincentes después de AINE
6. Provocación oral, bronquial
o nasal con aspirina
7a. Diagnóstico de EREA 7b. Exclusión de EREA
Reto positivo Reto negativo
AINE: antiinflamatorio no esteroideo
RSC: rinosinusitis crónica
PN: pólipos nasales
EREA: enfermedad respiratoria
exacerbada por AINE
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Provocaciónoralcon
aspirina
•Confirmación de
hipersensibilidad a AINE en
pacientes con antecedentes
ambiguos.
•Verificación de resultados
negativos de prueba de
inhalación o intranasal.
•Evaluación de la dosis de
provocación de aspirina antes de
desensibilización oral.
•Investigación.
Provocacióncon
aspirinabronquial
• Diagnóstico de
hipersensibilidad a AINE.
• Investigación.
Provocacióncon
aspirinaintranasal
•Diagnóstico de hipersensibilidad
a AINE en pacientes con
contraindicaciones para prueba
oral o de inhalación.
•Diagnóstico de EREA en
pacientes con síntomas de
hipersensibilidad a AINE en vías
respiratorias superiores.
•Investigación.
Lee, J.-H., Jung, C.-G., & Park, H.-S. (2017). An update on the management of aspirin-exacerbated respiratory disease. Expert Review of Respiratory Medicine, 12(2), 137 143
Tipo de provocación Sensibilidad Especificidad VPN
Oral 89% 93% 77%
Bronquial 77% 93% 64%
Nasal 80% 92.5% 89.2%
Indicaciones para realizar pruebas de provocación con aspirina
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Suspensión de fármacos para prueba de provocación
Agonistas β2 de acción corta 6 horas
Bromuro de ipratropio 6 horas
Agonistas β2 de acción prolongada 24 horas
Teofilina de acción prolongada 24 horas
Bromuro de tiotropio 24 horas
Antihistamínicos orales 3 días
Modificadores de leucotrienos 1 semana
Preparación para realizar pruebas de provocación con aspirina
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Prueba de provocación: seguridad
① Consentimiento informado
② Optimizar control del asma
③ Premedicación
④ Entorno apropiado
⑤ Acceso intravenoso: ?
Medidas de seguridad
• Bloqueadores de los receptores de
leucotrienos: montelukast y zafirlukast
• Inhibidor de la 5-lipoxigenasa: zileuton
Fármaco modificador de leucotrienos
A
3 días antes
Montelukast 10 mg
B
1 día antes
Montelukast 10 mg
2 veces al día
*Opción A o B
Día de la provocación
Montelukast 10 mg
Amortiguar la reacción
durante la provocación
Waldram, J. D., & Simon, R. A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, 36(4), 693–703
FEV1 basal mínimo 70%
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Puede reducirse a la mitad
en pacientes con mayor
riesgo de reacciones graves
Dosis inicial
40.5 mg
3 horas
81 mg 162 mg 325 mg
3 horas 3 horas
La dosis de aspirina se duplica cada 3 horas hasta que se administra
una dosis de 325 mg o los pacientes tienen una reacción.
Prueba de provocación oral: procedimiento
*Los intervalos de dosificación inferiores a 90 minutos pueden dar lugar a la
administración de otra dosis mientras haya una reacción pendiente.
El desafío se completa
en 1 o 2 días.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Contraindicacionespararealizar
pruebasdeprovocaciónconaspirina
❑ Antecedente de reacciones anafilácticas por aspirina u otros AINE
(considerar prueba de provocación intranasal)
❑ Asma no controlada
❑ FEV1 <70% del predicho
❑ Antecedente de enfermedad renal crónica o hemorragia
gastrointestinal
❑ Infección del tracto respiratorio o exacerbación de asma en las 4
semanas previas a la prueba.
❑ Embarazo
❑ Tratamiento actual con β-bloqueadores
Pruebas de provocación
oral o por inhalación:
Prueba de provocación
nasal:
❑ Patología de la cavidad nasal que interfiere con la provocación
nasal
❑ Infección del tracto respiratorio superior dentro de las 4
semanas anteriores a la prueba.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

DeGregorio, G. A., Singer, J., Cahill, K. N., & Laidlaw, T. (2019). A 1-Day, 90-Minute Aspirin Challenge and Desensitization Protocol in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 7(4), 1174–1180.
Prueba de provocación: interpretación de resultados
❑ Conjuntivitis o rinitis (reacción naso-ocular)
❑ Disminución del flujo nasal en un 20% o más.
❑ Broncoespasmo: ↓FEV1 ≥15%
❑ Laringoespasmo
❑ Sistémica: dolor gastrointestinal, rubor, urticaria y,
raramente, hipotensión
Reacciones típicas a la provocación
oral o nasal con AINE
Reacciones típicas a la provocación
bronquial con AINE
❑ ↓ VEF1 en un 20% o más.
Se descarta EREA
Falso negativo: premedicación
Diagnóstico de EREA
Las reacciones siempre ocurren a la dosis de 325
mg o antes: se declara "desafío negativo" después
de la tolerancia de una dosis completa de 325 mg
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Síntomas oculares:
• Antihistamínico oral u ocular.
Síntomas nasales:
• Corticoesteroides nasales y
antihistamínicos orales o nasales
Broncoespasmo:
• Broncodilatador de acción corta
Laringoespasmo:
• Epinefrina intramuscular.
Síntomas gastrointestinales:
• Bloqueadores H2 o antieméticos
orales o intravenosos.
Reacciones sistémicas:
• Deben tratarse como anafilaxia.
Prueba de provocación: manejo de síntomas
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Pruebas diagnósticas de EREA y biomarcadores
Prueba de diagnóstico Sensibilidad (%) Especificidad (%)
Prueba de activación de basófilos (BAT) 16.7–80 34-100
Detección de 15-HETE en células epiteliales de pólipos nasales y leucocitos de sangre
periférica
63–82 50–83
Prueba de liberación de cisteinil-leucotrienos (CAST) de leucocitos de sangre periférica 25 92
Fracción exhalada de oxido nítrico (FeNO), después de la ingestión de aspirina 90 100
Detección de LTE4 urinario en niveles elevados 55–81 79–82
Detección de esputo después de la exposición a aspirina de niveles aumentados de PGD2, LTD4, LTE4 y
niveles disminuidos de PGE2 y LTB4
N / A N / A
Medición de los niveles de eosinófilos en sangre, esputo y moco nasal. N / A N / A
Perfil de eicosanoides en condensados de respiración espirada (EBC) N / A N / A
Aumento de los niveles de ECP, GM-CSF y MCP-1 en tejido nasosinusal N / A N / A
Aumento del nivel sérico de esfingosina 1-fosfato (S1P) y esfingosina urinaria N / A N / A
Aumento de los niveles de IL-16, TARC y periostina en los lavados nasales N / A N / A
IgE específica contra enterotoxinas de S. aureus, en tejido de pólipo nasal N / A N / A
Análisis de microarreglos para identificar la expresión genética de citocinas y detección de genes
asociados con la presencia o desarrollo de EREA (rs3128965, CNKSR3 y SPTBN2)
N / A N / A
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Tratamiento
Tratamiento
no
farmacológico
Terapias
farmacológicas
CirugíaDesensibilización
a la aspirina
Anticuerpos
monoclonales
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Tratamiento
*Se debe aconsejar a los
pacientes que eviten el alcohol
Kowalski, M. L., Agache, I., Bavbek, S., Bakirtas, A., et al. (2019). Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper. Allergy, 74(1), 28–39Rodríguez-Jiménez, J. C.,
Moreno-Paz, F. J., Terán, L. M., & Guaní-Guerra, E. (2018). Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory medicine, 135, 62–75. .
El paciente debe evitar no sólo el fármaco
responsable de sus síntomas, sino todas las demás
moléculas que son inhibidores potentes de la COX-1.
La probabilidad de reactividad cruzada entre
los AINE en pacientes con EREA se relaciona
con su poder de inhibición de la COX‐1.
• Aspirina 80%
• Ibuprofeno 41%
• Naproxeno 4%
• Ketorolaco 1%
EE.UU: estudio de 300
pacientes con EREA las causas
de las reacciones fueron:
Dra. Rocha
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INHIBIDORES ALTAMENTE SELECTIVOS COX-1
Acido acetilsalicílico Ketoprofeno
Antipirina-benzocaína Ketorolaco
Benoxaprofeno Meclofenamato
Diclofenaco Dipirona
Etodolaco Acido mefenámico
Fenoprofeno Naproxeno
Flurbiprofeno Oxaprozina
Ibuprofeno Piroxicam
Indometacina Tolmetina
INHIBIDORES LEVEMENTE
SELECTIVOS COX-1
Acetaminofén
Trisalicilato de colina y magnesio
Diflunisal
Salsalato
INHIBIDORES ALTAMENTE
SELECTIVOS COX-2
Celecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
Parecoxib
White, A. A., & Stevenson, D. D. (2018). Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. New England Journal of Medicine, 379(11), 1060–1070
Moreno-Paz, F. J., Terán, L. M., & Guaní-Guerra, E. (2018). Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory medicine, 135, 62–75.
La capacidad de los AINE individuales para desencadenar síntomas clínicos en pacientes con
EREA se relaciona con la potencia del fármaco para inhibir la producción de prostaglandinas.
Dosis <500 mg son
seguras para los
pacientes con EREA.
Dosis >1000 mg
puede inducir
reacciones asmáticas
leves en 28-34% de
los pacientes con
EREA y ↑ otro 6% con
dosis ≥1500 mg
Dra. Rocha
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Tratamiento Mecanismo Efectos
Corticoesteroides:
Inhalado/tópico: propionato
de fluticasona
Sistémico: prednisona
Inhibición de la fosfolipasa A2 en la vía del
ácido araquidónico
Disminución de la transcripción de genes
inflamatorios por inhibición del complejo
transcripcional de genes
Reducen la inflamación nasal y de los senos
nasales, el tamaño y formación de nuevos
pólipos. Pueden prevenir la recurrencia de
pólipos nasales después de la cirugía.
Mejora el control del asma
Modificadores de
leucotrienos:
Montelukast, zileuton
Montelukast: antagonista competitivo del
receptor Cys-LT1
Zileuton: inhibidor directo de la 5-lipoxigenasa
Disminuir los síntomas del asma, reducir el uso
de broncodilatadores, mejorar la función
pulmonar evaluada a través del FEV1 y
aumentar la calidad de vida
Desensibilización a
la aspirina
El mecanismo exacto se desconoce, pero hay
evidencia de disminución en la transcripción
de IL-4 y STAT 6, disminución en la producción
de PGD2, LTE4 e IFN-γ, así como una
disminución en la densidad de los receptores
Cys-LT
Mejora la calidad de vida, las puntuaciones de
síntomas nasales y de asma, así como el
sentido del olfato. Reduce la frecuencia de
formación de pólipos, los episodios de sinusitis
y la necesidad de corticoesteroides sistémicos.
Tratamiento farmacológico y sus mecanismos en EREA
Dra. Rocha
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PASO 5
Dosis altas de ICS-LABA
Referir para investigación de
fenotipo
Agregar terapia ej tiotropio,
anti IgE, anti IL-5/5R, anti IL-
4
PASO 4
Dosis intermedias de ICS-
LABA
PASO 3
Dosis bajas de ICS-LABA
PASO 2
Corticosteroides inhalados a
dosis bajas diario
ICS-formoterol a dosis bajas
PRN
PASO 1
ICS-formoterol a dosis bajas
según sea necesario
ICS a dosis bajas cada vez que
se usa SABA
Antagonistas de
receptores de
leucotrienos o ICS a dosis
bajas cada vez que se usa SABA
Dosis intermedias de ICS o
dosis bajas de ICS+LTRA
Dosis altas de ICS, agregar
tiotropio o LTRA
Agregar dosis bajas de OCS,
considerar efectos secundarios
ICS-Formoterol a dosis bajas PRN ICS-Formoterol a dosis bajas PRN
Agonistas B2 de acción corta (SABA) PRN
Tratamiento
controlador
de elección
Otras
opciones de
tratamiento
Tratamiento
de rescate
GlobalIniciativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementand
Prevention,2020.Availablefrom:www.ginasthma.org
Tratamiento Los moduladores de leucotrienos (LTRA e inhibidores de 5-LO) se usan
para controlar los síntomas de las vías respiratorias superiores e
inferiores mediadas por CysLT de pacientes con EREA.
Exacerbación del asma
Uso de broncodilatadores
Mejoría en los síntomas
Función pulmonar
Calidad de vida
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Administración cautelosa de dosis crecientes de un medicamento. Tales
desafíos implican pocos pasos y no están destinados a inducir la
tolerancia a los medicamentos.
Inducción temporal de tolerancia al fármaco, se realiza cuando existe
una alta probabilidad de hipersensibilidad al fármaco y el medicamento
es necesario para los pacientes
Prueba de
provocación
Desensibilización
Prueba de provocación versus desensibilización
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Desensibilización
La desensibilización a la
aspirina y el inicio de la
terapia con aspirina a
dosis altas es el estándar
de atención para los
pacientes con EREA.
Laidlaw T. M. (2019). Clinical updates in aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergy and asthma proceedings, 40(1), 4–6
.
①Necesidad de aspirina en el contexto de una
enfermedad cardiovascular.
②Necesidad de AINE para tratar afecciones
inflamatorias crónicas, como la enfermedad
reumática.
③CRSwNP refractario a corticosteroides tópicos y
otras terapias.
¿En quién considerar desensibilización a aspirina?
CRSwNP: rinosinusitis
crónica con pólipos nasales
✓ La terapia diaria con aspirina reducirá o retrasará el
crecimiento de pólipos nasales en >70% de los pacientes.
✓ Evidencia menos sólida de mejoría en los síntomas del asma.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Consideraciones previas a la desensibilización:
Selección adecuada de pacientes.
Un historial de una reacción previa grave a un AINE no
excluye a los pacientes de la desensibilización. La
gravedad de las reacciones históricas no predice la
gravedad de la reacción durante la desensibilización.
Tratamiento óptimo de las comorbilidades.
La cirugía de reducción de los pólipos nasales debe realizarse 2 a 4 semanas
antes de la desensibilización si es necesario para maximizar el beneficio y evitar
la necesidad de suspender la aspirina durante el perioperatorio.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Antes de la desensibilización a ASA Después de la desensibilización ASA
Congestión nasal Descongestión nasal
Anosmia Mejoría del olfato
Episodios de rinosinusitis virales: 6 al año Episodios de rinosinusitis virales: 1-2 al año
Formación de pólipos nasales Disminuye la formación de pólipos nasales
Trastornos del sueño por obstrucción nasal Mejora la calidad del sueño
Intervalo de cirugías por pólipos: 3 años Intervalo de cirugía por pólipos: 9 años
Asma no controlada Mejora el control del asma
Necesidad de corticosteroides sistémicos Disminución del uso de corticosteroides sistémicos
Afección de la calidad de vida Mejoría en la calidad de vida
Costos elevados Menos costos
Reacciones cruzadas con AINE Tolerancia al uso de AINE
Consecuencias de la desensibilización a la aspirina, seguida
del tratamiento diario con aspirina, en pacientes con EREA
White, A. A., & Stevenson, D. D. (2018). Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. New England Journal of Medicine, 379(11), 1060–1070. doi:10.1056/nejmra1712125
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Día
Hora
Protocolo de 90
minutos
de Brigham
Grupo de trabajo conjunto de
desensibilización a la aspirina
90 min (Macy et al.)
Protocolo
de ketolaco-
aspirina (Lee et al.)
Protocolo de 3 horas
(Stevenson et
al. 2006)
Protocolo
de 1 hora
(Chen et al.)
Protocolo de 3 horas
(Stevenson et al. 1984)
Protocolo de 1 hora
(Pelletier et
al.)
Día1
08 A.M 41 mg de aspirina 20.25 mg de aspirina 1 spray de ketorolaco 20-40 mg de aspirina
20-40 mg de
aspirina
30 mg de aspirina 40 mg de aspirina
08:30 AM 2 pulverizaciones
09 A.M 4 pulverizaciones 81 mg 80 mg
09:30 AM 81 mg 41.5 mg 6 pulverizaciones
10:00 A.M 120 mg 160 mg
10:30 a. M. 60 mg de aspirina
11 A.M 161 mg 81 mg 40-60 mg 162 mg 60 mg 325 mg
11:30 AM
12:00 PM 60 mg 325 mg Desafío completado
12:30 PM 325 mg 162.5 mg
13:00
1:30 PM Instrucciones y alta
Desafío
completado
2:00 PM Desafío completado 325 mg 60-100 mg 100 mg
2:30 p.m.
3:00 PM Desafío completado
3:30 PM
16:00
4:30 PM
5:00 PM Instrucciones y alta Instrucciones y alta
Dia2
08 A.M 150 mg de aspirina 100 mg 150 mg
11 A.M 325 mg 160 mg 325 mg
2:00 PM Desafío completado 325 mg 650 mg
5:00 PM Desafío completado Desafío completado
DeGregorio,G.A.,Singer,J.,Cahill,K.N.,&Laidlaw,T.(2019).A1-Day,90-MinuteAspirinChallengeandDesensitizationProtocolin
Aspirin-ExacerbatedRespiratoryDisease.Thejournalofallergyandclinicalimmunology.Inpractice,7(4),1174–1180.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Ingreso
%pacientesconsíntomasprovocados
Dosis y tiempo de administración de aspirina
Seguridad y tolerabilidad del paciente
Tiempo desde la dosis de provocación hasta la reacción, media (DE) 61 minutos (22)
Reacción a dosis provocadora repetida, n (%) 0 (0)
Reacciones respiratorias superiores e inferiores
Sin reacción, n (%) 1 (2.3)
Solo bronquial, n (%) 0 (0)
Solo naso-ocular, n (%) 22 (50)
Bronquial y nasoocular, n (%) 21 (47.7)
Reacciones extrapulmonares
Gastrointestinal, n (%) 10 (23.3)
Dermatológico, n (%) 8 (18.6)
Hipotensión, n (%) 0 (0)
Síntomas importantes de las vías respiratorias inferiores
Sin cambio porcentual significativo en el FEV1, n (%) 22 (51.2)
Cambio porcentual significativo en FEV1, n (%) 21 (48.8)
Cambio en el FEV 1 entre aquellos con síntomas respiratorios inferiores significativos
Mínimo −15%
Percentil 25 −18%
Mediana −25%
Percentil 75 −31%
Máximo −66%
Número de tratamientos con nebulizador (albuterol y/o ipratropio) necesarios, n (%)
Cero tratamientos con nebulizador 20 (45.5)
Un tratamientos con nebulizador 8 (18.6)
Dos tratamientos con nebulizador 8 (18.6)
Tres o más tratamientos con nebulizador 7 (16.3)
Protocolo de desensibilización con
aspirina de un día y 90 minutos en EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Síntomas de reacción respiratoria inferior y nasoocular después de una dosis provocadora de aspirina.
CambioenTNSSbasal
Inicio 30 min 1 h 1.5h 2 h 2.5 h 3 h
%decambioenFEV1
basal
Inicio 1 hora 2 horas 3 horas
Viabilidad de finalización en 1 día
Desensibilización alcanzada en un día, n (%) 41 (93.2)
No alcanzó la desensibilización en un día, n (%) 3 (6.8)
Interrupción del médico por seguridad/tolerabilidad 1 (2.3)
Elección del paciente 2 (4.6)
Tiempo promedio por desensibilización completado en 1 día (rango) 9 h 29 m (7 h 20 m-12 h)
TNSS: puntuación
total de síntomas
nasales
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Los pacientes con EREA con un FEV1
basal ≥70% pueden desensibilizarse
con seguridad a la aspirina mediante
un protocolo de aumento de dosis de
90 minutos, comenzando con una
dosis de 40.5 mg.
Desensibilización:
Tolerancia a la dosis de provocación
repetida y al menos una dosis de
aspirina posterior, lo que lleva la dosis
diaria acumulada total a ≥325 mg.
Este protocolo se puede
completar de forma rutinaria en
un día.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

¿Lo logramos?
Hay pacientes que necesitan opciones de
tratamiento adicionales porque no pueden
tolerar la desensibilización a la aspirina o la
terapia con aspirina, o no obtienen
beneficios de la terapia con aspirina.
La desensibilización a la aspirina mejora los
síntomas de las vías respiratorias superiores e
inferiores en 67-78% de los pacientes con EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Biológico Diseño del estudio Ruta, dosis y período de
estudio
Resultados de eficacia
Omalizumab
(IgE)
Hayashi et al., 2020
Ensayo doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo
(16 Omalizumab frente a 16
Placebo)
Inyección subcutánea cada 2 o
4 semanas según el nivel total
de IgE y el peso corporal
durante 3 meses
Mejoría en las puntuaciones de ACT, ACQ-6, SNOT-22 y VAS en el grupo de
omalizumab en comparación con placebo después de 3 meses de
tratamiento. (Todos, p < 0.001)
Mejoría en el FEV1 (%) en el grupo de omalizumab después de 3 meses de
tratamiento (p = 0.003)
Omalizumab
(IgE)
Jean et al., 2019
Análisis retrospectivo
(29 Omalizumab)
Inyección subcutánea durante
1 año
Reducción del uso de OCS y SABA durante 1 año con el tratamiento con omalizumab
en comparación con 1 año previo. (Todos, p = 0.001)
Dupilumab
(IL-4Rα)
Laidlaw et al., 2019
Análisis post hoc
(8 Dupilumab frente a 11 Placebo)
Inyección subcutánea de 300
mg semanales durante 16
semanas.
Mejoría en las puntuaciones totales de NPS, ACQ-5 y SNOT-22 en el grupo de
dupilumab después de 16 semanas de tratamiento (Todos, P < 0.005)
Cambios en el FEV1 desde el inicio en el grupo de dupilumab después de 16 -semana
de tratamiento. (P < 0.05)
Mepolizumab
(IL-5)
Tuttle et al., 2018
Análisis retrospectivo
(14 mepolizumab)
Inyección subcutánea de 100
mg cada 4 semanas durante 3
meses
Reducción de eosinófilos desde el inicio después de un tratamiento de 3 meses. ( P =
0.001)
Mejoría en las puntuaciones de SNOT-22 y ACT desde el inicio después de 3 meses de
tratamiento. (P = 0.005 y P = 0.002, respectivamente)
Sin mejoría significativa en el FEV1 (%) desde el inicio (P = 0.16)
Reslizumab
(IL-5)
Weinstein et al., 2019
Análisis post hoc
(28 reslizumab frente a 28
placebo)
Inyección intravenosa de 3
mg/kg cada 4 semanas durante
52 semanas
Diferencia en la frecuencia de exacerbación del asma con reslizumab, 0.29 frente a
placebo, 1.95 (p = 0.001) durante el tratamiento de 52 semanas.
Cambios en el FEV1 respecto al valor inicial en reslizumab, 0.327 L frente a placebo,
0.002 L (P <0.001) después de 52 semanas de tratamiento.
Anticuerpos monoclonales como tratamiento de EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Ensayo aleatorizado controlado con placebo para evaluar la eficacia de omalizumab contra la
sobreproducción de LTE4, la hipersensibilidad a la aspirina y los síntomas del tracto respiratorio
superior e inferior en EREA, durante un desafío oral con aspirina
Hayashi, H., Fukutomi, Y., Mitsui, C., Kajiwara, K., Watai, K., Kamide, Y., Nakamura, Y., Hamada, Y., Tomita, Y., Sekiya, K., Tsuburai, T., Izuhara, K., Wakahara, K., Hashimoto, N., Hasegawa, Y., & Taniguchi, M. (2020). Omalizumab for Aspirin
Hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Randomized Controlled Trial. American journal of respiratory and critical care medicine, 201(12), 1488–1498.
Omalizumab en EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

El ACT, ACQ-6, SNOT-22 y VAS puntuaron significativamente mejor en la mayoría
de las visitas en la fase de omalizumab en comparación con la fase de placebo
Hayashi, H., Fukutomi, Y., Mitsui, C., Kajiwara, K., Watai, K., Kamide, Y., Nakamura, Y., Hamada, Y., Tomita, Y., Sekiya, K., Tsuburai, T., Izuhara, K., Wakahara, K., Hashimoto, N., Hasegawa, Y., & Taniguchi, M. (2020). Omalizumab for Aspirin
Hypersensitivity and Leukotriene Overproduction in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Randomized Controlled Trial. American journal of respiratory and critical care medicine, 201(12), 1488–1498.
Omalizumab en EREA
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Laidlaw, T. M., Mullol, J., Fan, C., Zhang, D., et al. (2019). Dupilumab improves nasal polyp burden and asthma control in patients with CRSwNP and AERD. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 7(7), 2462–2465.e1.
Dupilumab en EREA
Puntuación de
pólipo nasal
SNOT-22 Puntaje de obstrucción
nasal en am
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Dupilumab mejoró de forma
significativa los resultados
de la enfermedad CRSwNP,
junto con el control del
asma y la función pulmonar.
Laidlaw, T. M., Mullol, J., Fan, C., Zhang, D., et al. (2019). Dupilumab improves nasal polyp burden and asthma control in patients with CRSwNP and AERD. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 7(7), 2462–2465.e1.
Dupilumab en EREA
ACQ FEV1
ACQ FEV1
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Tuttle, K. L., Buchheit, K. M., Laidlaw, T. M., & Cahill, K. N. (2018). A retrospective analysis of mepolizumab in subjects with aspirin-exacerbated respiratory disease. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 6(3), 1045–1047.
Mepolizumab en EREA
• Vías respiratorias superiores e inferiores: infiltración eosinofílica.
• Pólipos nasales: tres veces más eosinófilos en comparación con NP de sujetos tolerantes a la aspirina.
• Niveles más altos de interleucina-5.
• Biopsias de la mucosa bronquial demuestran tres veces más proteína catiónica eosinofílica en comparación con
los asmáticos tolerantes a la aspirina, lo que sugiere una infiltración eosinofílica del tracto respiratorio inferior.
• Eosinofilia periférica 300 células/µL es común en EREA.
Mepolizumab mejora los
síntomas de las vías
respiratorias superiores y el
control del asma en sujetos
con EREA y asma grave.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Reslizumab en EREA
↓ las exacerbaciones de asma
Mejoría en función pulmonar
Mejoría en control del asma
Mejoría en la calidad de vida
Weinstein SF, Katial RK, Bardin P, Korn S, McDonald M, Garin M, Bateman ED, Hoyte FCL, Germinaro M. Effects of Reslizumab on Asthma Outcomes in a Subgroup of Eosinophilic Asthma Patients with Self-Reported Chronic Rhinosinusitis
with Nasal Polyps. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Feb;7(2):589-596.e3.
Frecuencia de todas las exacerbaciones
clínicas del asma (CAE)
84%
Exacerbaciones clínicas del asma (CAE) que requieren
un ciclo de corticosteroides sistémicos durante 3 días
83%
Cambio desde el inicio en la semana 52 en la
puntuación ACQ-6
Cambio desde el inicio en la semana 52 en la
puntuación ACQL
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Medicamento Mecanismo de acción Ensayos clínicos
Prasugrel
Inhibe la activación y agregación
plaquetaria que bloquea el receptor
P2Y12
NCT01597375
Ifetroban
Antagonista del receptor de
tromboxano A2/ prostaglandina H2
NCT03326063
NCT02216357
NCT03028350
Otros tratamientos en investigación
Dra. Rocha
CRAIC MTy

Conclusiones personales
✓ La EREA es una manifestación de hipersensibilidad a los AINE y se asocia con asma grave, sinusitis crónica y
pólipos nasales.
✓ El mecanismo fisiopatológico más importante es la alteración en el metabolismo del ácido araquidónico,
aunque cada vez se descubren nuevas vías y células involucradas.
✓ El diagnóstico se establece con pruebas de provocación de aspirina y el historial de reacciones adversas a AINE.
✓ El tratamiento es multidisciplinario y consiste en evitar de forma absoluta de los inhibidores de la COX-1,
tratamiento farmacológico de asma, sinusitis y pólipos, en casos seleccionados la desensibilización a la aspirina.
✓ Los anticuerpos monoclonales en la actualidad son opciones de tratamiento.
✓ Aun hay mucho por investigar en cuanto a fenotipos y opciones terapéuticas
El primer paso para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de
los pacientes con EREA es un diagnóstico correcto.
Dra. Rocha
CRAIC MTy

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