1. Sesión Académica
Enfermedad respiratoria exacerbada por AINES/aspirina.
Profesor Asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica .
Monterrey, Nuevo León. 21 de diciembre de 2022
2. EREA
RSC
CON
POLIPOSIS
NASAL
SENSIBILIDAD
A AINES O
INHIBIDORES
DE COX1
ASMA
EOSINOFÍLICA
Laidlaw TM. clínical updates in aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergy Asthma Proc. 2019 Jan 1;40(1):4-6. doi: 10.2500/aap.2019.40.4188. PMID:
30582489; PMCID: PMC6313255.
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3. Egiptos,
sumerios, griegos y
romanos.
> 3500 años
El químico de Bayer
Felix Hoffmann
sintetizó aspirina en
1897
70 años más tarde
John Vane dilucida su
mecanismo de acción
para inhibir
prostaglandinas.
Savia del
sauce como
antipirético.
Historia
Montinari MR, Minelli S, De Caterina R. The first 3500 years of aspirin history from its roots - A concise summary. Vascul Pharmacol. 2019 Feb;113:1-8. doi: 10.1016/j.vph.2018.10.008. Epub 2018 Nov 2.
PMID: 30391545.
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4. Historia
1902
Se describen reacciones
de hipersensibilidad
1922
Widal et al. describieron
por primera vez la
correlación entre la
sensibilidad aspirina, el
asma y la poliposis nasal
1968,
Samter y Beer
Describieron todas las
características clínicas de
la sensibilidad a la
aspirina y dilucidaron la
Tríada de Samter
1980, Stevenson
Pacientes con EREA
presentan mejoría clínica
al desensibilizarse a
aspirina
En la década de 1980 se desarrollaron
protocolos para la desensibilización de
la aspirina y en 2000 se introdujeron
protocolos para pacientes con
enfermedad arterial coronaria.
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5. Epidemiología
AINES: Eventos adversos
tipo B (no predecibles),
aproximadamente de
52.5 %.
América Latina Afectación de EREA:
5.5-12.4 %
Población general
7.5%
aumenta prevalencia
con asma
14.8%
Aumenta en asma
grave
Prevalencia de atopia:
84%
Asma y pólipos
10% tolerantes de
medicamentos
60-70% no tolerantes
Edad de síntomas:
3ª y 4ª década.
Laidlaw TM. clínical updates in aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergy Asthma Proc. 2019 Jan 1;40(1):4-6. doi: 10.2500/aap.2019.40.4188. PMID: 30582489; PMCID: PMC6313255.
Más
frecuente
Más
grave
Temprano
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6. Fisiopatología
Laidlaw TM. clínical updates in aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergy Asthma Proc. 2019 Jan 1;40(1):4-6. doi: 10.2500/aap.2019.40.4188. PMID: 30582489; PMCID: PMC6313255.
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7. Infección viral
fúngica, parásitos
mastocito
Contracción del
músculo liso
Vasodilatación/incremento
de permeabilidad
Incremento de inflamación
en epitelio nasosinusal.
Reclutamiento de células
inflamatorias
Epitelio nasal
eosinófilo
Fisiopatología
Li KL, Lee AY, Abuzeid WM. Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Med Sci (Basel). 2019 Mar 17;7(3):45. doi:
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8. Se cree que la desregulación en el metabolismo del ácido araquidónico contribuye
al aumento de la inflamación sinonasal en EREA.
Fisiopatología
La secuenciación de ARN unicelular que comparó el perfil
transcripcional de las células de pólipos nasales (NP) de pacientes
con EREA y pacientes con RSCcPN con el mapeo las diferencias en
la expresión de genes
✓ El gen que codifica para la 15-lipooxigenasa (15-LO),
ALOX15, fue significativamente elevado.
✓ Los niveles de expresión se correlacionaron
significativamente con la gravedad de la enfermedad
sinusal radiográfica y se asociaron con el asma.
RSCcPN: rinosinusitis crónica con pólipos nasales
Stevens, Whitney W.; Staudacher, Anna G.; Hulse, Kathryn E.; Carter, Roderick G.; Winter, Deborah R.; Kato, Atsushi;. (2020). Activation of the 15-Lipoxygenase Pathway in Aspirin Exacerbated
Respiratory Disease. Journal of Allergy and clínical Immunology, (), S0091674920306278–.doi:10.1016/j.jaci.2020.04.031
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9. Manifestaciones clínicas
Reacciones agudas a AINES
Síntomas respiratorios (superior e inferior)
Tiempo: 30- 180 minutos
Comienzo: congestión nasal y/o rinorrea, seguida
de sibilancias, tos y dificultad para respirar.
Asma mal
contralada:
* Aparición rápida
de síntomas
* Progresión a
broncoespasmo
grave/incluso
muerte.
Dosis de umbral: varía entre 10 y 300 mg
60 mg de AAS inducirían síntomas en la mayoría de los pacientes
INICIO Y GRAVEDAD → RELACIONADO A DOSIS
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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10. Manifestaciones clínicas
Características del asma en el paciente con EREA.
Asma moderada-grave
En su mayoría
Pacientes con asma leve tambien pueden ser
considerados
15% de los pacientes tiene asma grave/2
veces más respecto a población general
Gravedad de los cuadros:
EREA/NO EREA
Más Hospitalizaciones: 11.8% vs 2.4%
Global: 40%
Mas síntomas en 12 meses : 22% vs 3.4%
Global exacerbaciones: 60-80%
Más medicación: 26.1% vs 5.6%
30% de los pacientes
tiene dosis altas de
esteroides inhalados
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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11. Manifestaciones clínicas
La pérdida parcial del olfato o incluso la anosmia ocurre
con mayor frecuencia en estos pacientes y puede
considerarse un marcador clínico para identificarlos.
Rinosinusitis
crónica
congestión nasal
dolor o presión facial
secreción nasal/goteo
posnasal.
Los hallazgos de rinoscopia o endoscopia nasal
muestran: edema, obstrucción mucosa, pólipos
nasales, y/o secreción mucopurulenta,
principalmente del meato medio.
TAC: Gold standar.
Paciente con EREA: opacidad sinusal más
grave y mayor extensión de la sinusitis.
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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12. Manifestaciones clínicas
En niños….
Presentan manifestaciones pulmonares
características de asma
Pero con frecuencia manifiestan síntomas
extrapulmonares como: urticaria/angioedema,
diarrea y dolor abdominal después de los
AINE.
El asma generalmente se desarrolla primero, su gravedad varía con la edad.
La hipersensibilidad a los AINE en hasta 5 % de los niños con asma.
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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13. Diagnóstico
El diagnóstico de EREA se realiza a través de sospechas clínicas y pruebas apropiadas.
se sospecha si los pacientes tienen:
Síntomas clínicos
en via respiratoria
superior e inferior
después de
ASA/AINES
Obstrucción
nasal/rinorrea
acuosa
Ataques graves de
asma con
hospitalización sin
desencadenante
aparente
Signos clínicos de
poliposis nasal/
hallazgos
radiológicos de
pansinusitis
Li KL, Lee AY, Abuzeid WM. Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Med Sci (Basel). 2019 Mar 17;7(3):45. doi:
El diagnóstico
definitivo es demostrar
hipersensibilidad
AINES/ ASA con prueba
de provocación.
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14. Algoritmo diagnóstico
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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15. Biomarcador
METAANÁLISIS
Evalúa el papel del leucotrieno
E4 urinario como biomarcador
en el diagnóstico de la RSC, EREA
y el asma.
Choby G, Low CM, Levy JM, Stokken JK, Pinheiro-Neto C, Bartemes K, Marino M, Han JK, Divekar R, O'Brien EK, Lal D. Urine Leukotriene E4: Implications as a Biomarker in Chronic Rhinosinusitis.
Otolaryngol Head Neck Surg. 2022 Feb;166(2):224-232. doi: 10.1177/01945998211011060. Epub 2021 May 11. PMID: 33973823.
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16. Pruebas de provocación
Oral
Mayor sensibilidad vs
bronquial
Dosis tipica: de 30 a 150 mg
de ASA
Promedio: 60-75 mg
Bronquial
Acetilsalicilato de
lisina
Mas rápida/menos
reacciones
sistémicas que el reto
oral
Nasal
Tipicamente usado en
Europa
Acetilsalicilato de lisina
Indicaciones: síntomas
nasales predominantes/
asma grave que
contraindique reto
oral/bronquial.
Prueba de provocación IV: es la menos utilizada. Mayormente en países como Japón
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17. Pruebas de provocación
Ji-Ho Lee, Chang-Gyu Jung & Hae-Sim Park (2017): An update on the management of aspirin-exacerbated respiratory disease, Expert Review of Respiratory Medicine
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18. Prueba de provocación oral
• Confirmación (o exclusión) de la hipersensibilidad a
los AINE en pacientes con antecedentes ambiguos
• Verificación de los resultados negativos de las
pruebas de inhalación o intranasales
• Evaluación de la dosis de provocación de aspirina
antes de la desensibilización oral
• Propósitos de investigación
Indicaciones para el desafío oral de aspirina: Contraindicaciones
Anafilaxia a ASA/AINES
Asma no controlada
FEV 1 <70%
Falla renal/sangrado GI
Infección respiratoria/
exacerbación del asma (4 sem
previas)
Embarazo/Uso de B bloqueadores
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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19. Pretratar a los pacientes con sospecha de EREA antes del desafío de los AINE es útil para
mitigar el riesgo de una reacción grave.
Premedicación:
menos broncoespasmo durante el desafío.
Premedicación
Uso de antileucotrienos: Reduce 90 % en las reacciones asmáticas al desafío de la
aspirina con la premedicación de montelukast.
Los síntomas nasales y oculares permanecen a pesar de su uso de antileucotrienos, lo
cual es importante porque el objetivo es identificar la sensibilidad a los AINE.
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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20. No hay indicios de usar cromolyn (cromoglicato sódico) o antihistamínicos como
premedicación.
Los antihistamínicos retrasaron las reacciones a la aspirina en un estudio, y el cromolyn
la aparición de los síntomas en otro.
Retrasar la aparición de los síntomas puede provocar una reacción más grave, ya que se
puede administrar una dosis adicional de medicamento mientras una reacción ya está
pendiente.
Por lo tanto, estos medicamentos no se recomiendan como parte del plan de
premedicación. De hecho, se pide a los pacientes que los detengan una semana antes
del desafío si ya los toman.
Premedicación
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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21. Algunos autores prefieren que los pacientes asmáticos
estén aplicándose una combinación de esteroides
inhalados/agonista beta de acción prolongada en el
momento del desafío.
Se recomienda a los pacientes que continúen con los
corticoesteroides tópicos antes y durante el desafío,
también corticoesteroides inhalados (con o sin
agonistas beta de acción prolongada) e intranasales.
Los corticoesteroides sistémicos no enmascaran las reacciones a los AINE en pacientes con EREA o
lo hacen en una medida mínima; por lo tanto, es aceptable que los pacientes los tomen en el
momento del desafío
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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22. Las reacciones típicas al desafío oral o nasal de los AINE incluyen lo
siguiente:
❖ Conjuntivitis o rinitis (reacción nasal)
❖ Una disminución en la tasa de flujo nasal en un 20 % o más
❖ Síntomas o signos de las vías respiratorias inferiores
(broncoespasmo; disminución del FEV1 en un 15 % o más)
❖ Laringoespasmo
❖ Respuesta sistémica (dolor abdominal, urticaria, raramente
hipotensión
No es raro que los pacientes tengan una combinación de las reacciones descritas.
Resultados del reto
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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23. Un desafío bronquial positivo de lisina-aspirina se define como una
disminución del FEV1 en un 20 % o más.
El broncoespasmo suele ser la única reacción en el desafío bronquial.
Por lo general, ocurre alrededor de 20 minutos y se revierte
rápidamente con agonistas beta inhalados.
Resultados del reto
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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24. Los pacientes con un desafío positivo son diagnosticados con EREA y
tratados de acuerdo.
Los pacientes con un desafío negativo no tienen EREA o los síntomas
se enmascararon con premedicación.
El procedimiento debe repetirse sin premedicación, especialmente
cuando la historia clínica es muy favorable a EREA.
Resultados del reto
Waldram, Jeremy D.; Simon, Ronald A. (2016). Performing Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Immunology and Allergy Clinics of North America, (), S0889856116300510–
.doi:10.1016/j.iac.2016.06.006
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25. Tratamiento
Evitar medicamento y reacción cruzada
Los inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib y
etoricoxib) son bien tolerados por pacientes con EREA.
<1 gr
Se debe aconsejar evitar el
alcohol a los pacientes con
EREA (grado 3C).
Proporcionar al paciente
información escrita de su
condición, alternativas.
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26. La terapia combinada con corticoesteroides inhalados y
agonistas beta-2 de acción prolongada es suficiente para
controlar el asma en la mayoría de los pacientes con EREA.
Tratamiento
ZILEUTON
Inhibidor de la
5-lipo
oxigenasa
Montelukast y zileuton
han demostrado eficacia
en pacientes con EREA
medida por la mejora de
la función respiratoria
Biológicos
Omalizumb, el más estudiado y con mejor
efecto. También se sugieren los que
disminuyen eosinófilos.
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27. Tratamiento
Manejo de la RSC
Glucocorticoides topicos ajustados a gravedad
Corticoesteroides orales en ciclos (2-3 sem) en casos muy graves
Lavados nasales (diaros), antibioticos pre y poscirugía
La cirugía sinonasal (polipectomía, enfermedad sinusal endoscópica
funcional y/o etmoidectomía) está reservada para pacientes con
síntomas graves o no controlados a pesar de la terapia con esteroides
intranasal y oral
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28. Otros medicamentos biológicos que afectan a la vía
eosinofílica Th2 de inflamación (por ejemplo, mepolizumab y
dupilumab) son eficaces para el tratamiento de la CRSwNP
eosinofílica, típica de los pacientes con EREA (Grado A).
Los pacientes con EREA responden menos bien a las intervenciones quirúrgicas
y tienen más probabilidades de someterse a intervenciones repetidas en
comparación con los sujetos tolerantes a los AINE (grado D).
Tratamiento
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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29. Desensibilización a ASA
Aumento gradual de la dosis con intervalos de
al menos 90-120 minutos entre dosis
En la mayoría de los pacientes con EREA,
tras la desensibilización se asocia con:
❑ Disminución de los síntomas de CRS
(grado 1 A)
❑ Disminución en el uso de
corticoesteroides intranasales (grado 2
B)
❑ Reducción de la recurrencia de pólipos
nasales (grado 2B)
❑ Disminución de la necesidad de cirugía
de revisión (grado 2 B)
Stevens, Whitney W.; Jerschow, Elina; Baptist, Alan P (2020). The Role of Aspirin Desensitization Followed by Oral Aspirin Therapy in Managing Patients with Aspirin-Exacerbated Respiratory
Disease: A Work Group Report from the Rhinitis, Rhinosinusitis and Ocular Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Journal of Allergy and clínical
Immunology, (), S0091674920317085–.doi:10.1016/j.jaci.2020.10.043
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30. Desensibilización a ASA
La dosis efectiva de mantenimiento oral de aspirina oscila entre 300 y 1300 mg (grado 3 C)
La desensibilización se asocia con efectos adversos (en
su mayoría gastrointestinales), y la incidencia de
síntomas adversos relacionados con la ingesta de
aspirina oscila entre 0 % y 34 %.
Para disminuir efectos adversos, se deben
introducir y continuar las medidas
preventivas:
➢ Erradicación de H. pylori
➢ Inhibidor de bomba de protones
➢ Anti H2
(Grado 4 D)
Stevens, Whitney W.; Jerschow, Elina; Baptist, Alan P (2020). The Role of Aspirin Desensitization Followed by Oral Aspirin Therapy in Managing Patients with Aspirin-Exacerbated Respiratory
Disease: A Work Group Report from the Rhinitis, Rhinosinusitis and Ocular Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Journal of Allergy and clínical
Immunology, (), S0091674920317085–.doi:10.1016/j.jaci.2020.10.043
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31. La terapia diaria de alta dosis de aspirina beneficia a
muchos pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada
por la aspirina, pero no proporciona ningún beneficio para
los pacientes tolerantes a la aspirina con asma.
Este efecto de la aspirina es exclusivo de la
enfermedad respiratoria exacerbada por la
aspirina y no se observa en sujetos con asma
tolerante a la aspirina.
➢ 48 sujetos
➢ 1300 mg diarios de ASA
➢ Medición de marcadores inflamatorios TH2
➢ Periodo: 8 semanas
➢ Conclusión: aumenta marcadores Th2 en sujetos
con EREA vs NO EREA
PGE2 urinaria
Síntomas nasales
• FeNO
• Triptasa
plasmática
• Eosinofilos en
sangre
• Basofilos
Cahill KN, Cui J, Kothari P, Murphy K, Raby BA, Singer J, Israel E, Boyce JA, Laidlaw TM. Unique Effect of Aspirin Therapy on Biomarkers in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Prospective Trial.
Am J Respir Crit Care Med. 2019 Sep 15;200(6):704-711. doi: 10.1164/rccm.201809-1755OC. PMID: 30978291; PMCID: PMC6775876.
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32. Desensibilización a ASA
Predictores de respuesta:
34 pacientes con EREA con asma grave que se sometieron
a una desensibilización aspirina seguida de un
tratamiento con aspirina de 52 semanas (650 mg/d).
Al inicio y a las 52 semanas, se realizó una evaluación
clínica; se identificaron fenotipos basados en células de
esputo inducido.
Tyrak KE, Pajdzik K, Jakieła B, Kupryś-Lipińska I, Ćmiel A, Kacorzyk R, Trąd G, Kuna P, Sanak M, Mastalerz L. Biomarkers for predicting response to aspirin therapy in aspirin-exacerbated respiratory disease. Clin
Exp Allergy. 2021 Aug;51(8):1046-1056. doi: 10.1111/cea.13886. Epub 2021 May 11. PMID: 33905579; PMCID: PMC9292205.
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33. Desensibilización a ASA
Los predictores basales de respuesta
positiva incluyeron:
❑ Sexo femenino (OR = 30, IC de
95%: 2.75-328.6, p = .002)
❑ Puntuación SNOT-22 más alta
(diferencia media = 18,6, IC de 95
%: 1.9-35.4, p = 0.03).
❑ Recuento más alto de eosinófilos
en la sangre (diferencia entre
medianas = Diferencia entre
medianas = 34.7, IC de 95 %: 14.7-
54.2, p = .003).
Tyrak KE, Pajdzik K, Jakieła B, Kupryś-Lipińska I, Ćmiel A, Kacorzyk R, Trąd G, Kuna P, Sanak M, Mastalerz L. Biomarkers for predicting response to aspirin therapy in aspirin-exacerbated respiratory disease.
Clin Exp Allergy. 2021 Aug;51(8):1046-1056. doi: 10.1111/cea.13886. Epub 2021 May 11. PMID: 33905579; PMCID: PMC9292205.
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34. Dieta
En este estudio:
Baja: 0.01-0.09
mg/porción
Alta: > 0.5 mg/
porción
1 semana
➢ Este estudio confirma los hallazgos que una dieta
baja en salicilato disminuye los síntomas de los
pacientes con EREA medidos por SNOT-22.
➢ Hubo una reducción en los niveles de leucotrienos
urinarios en ambos grupos, y algunos pacientes
mostraron una reducción mayor mientras estaban
en una dieta baja en salicilatos.
Wood et al publicaron una revisión sistemática,
que mostró que la ingesta de salicilato en la dieta
para los hombres es de 4.42 mg/día y para las
mujeres es de 3.16 mg/día,
Sowerby LJ, Patel KB, Schmerk C, Rotenberg BW, Rocha T, Sommer DD. Effect of low salicylate diet on clínical and inflammatory markers in patients with aspirin exacerbated respiratory disease - a
randomized crossover trial. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2021 Apr 23;50(1):27. doi: 10.1186/s40463-021-00502-4. PMID: 33892819; PMCID: PMC8063291.
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35. Nuevos tratamientos
Trabajos recientes sugieren que las vías de
respuesta inmune innata (citocinas IL-33 y TSLP)
pueden estar involucradas en la patogénesis de
EREA.
La inhibición de otros receptores de leucotrieno,
como GPR99 o el receptor CRTH2 de PGD2, también
son objetivos futuros potenciales para la terapia
dirigida.
Kowalski, ML, Agache, I, Bavbek, S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019; 74: 28– 39.
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36. Conclusiones personales
EREA, es una patología que debe sospecharse en pacientes con síntomas graves y poca
mejoría, pero también en pacientes con exposiciones muy evidentes de síntomas con
estímulo de AINES/ASA a pesar de otras comorbilidades leves.
Las pruebas de reto son benéficas para el diagnóstico, los casos deben indivualizarse y
la premedicación podría ser una alternativa en pacientes que manifiestan síntomas
específicos y graves, procurando el bienestar general.
La desensibilización puede ser una alternativa junto con los biológicos en el control de
síntomas del paciente con EREA, abordándose de manera multidisciplinaria para
disminuir el riesgo de efectos adversos.
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