Dra. Marta Correa Rancel Taller 4: Anticoncepción en mujeres mayores de 40 años. Estrógeno natural VS sintético

1. Estrógeno natural versus sintético
Marta Correa Rancel
H. Universitario Canarias
Universidad de La Laguna

2. 05/05/2014
Cuando no es posible planificar la maternidad
María R. Sahuquillo Madrid
Unos 222 millones de mujeres no tienen acceso a educación sexual ni anticonceptivos. La
mayoría vive en países en vías de desarrollo. En la UE las barreras son los anticonceptivos y la
24/04/2014
La ONU impulsa la educación sexual y el acceso a
anticonceptivos
María R. Sahuquillo Estocolmo
Unas 220 millones de mujeres de todo el mundo encuentran barreras para usar
contracepción
Sociedad
Mitos y realidades de la píldora anticonceptiva
cristina garridoCrisGarridoP / madrid
Día 04/02/2013 - 10.46h
Tras una semana polémica, analizamos cómo actúa este
fármaco para evitar embarazos
La píldora no engorda, a
pesar de la creencia popular

3. Distribución por edad población mundial
3,5 millones entre 40-50 años, en 2011
40-44 años: 13,9% usa ACO
> 45 años: 5,6% usa ACO
INE.Censo de la población española. Datos de población 2011.http://www.ine.es/
http://www.msssi.gob.es/profesionales

4. Cambios perimenopausia
FSH, AMH, ovocitos, fertilidad
(30%)
(10%)
Alt. Ciclo
Alt. Vasomotoras calidad vida 20%
Sd premenstrual
Enfermedades sistémicas
-Avis NE et al. Change in health-related quality of life over the menopausal transition in a multiethnic cohort of middle age women. Menopause 2009
-Klein J et a. Assessing fertility in women of advanced reproductive age. Am J Obst Gynecol 2001

5. No ensayos clínicos > 40 años, revisiones
BENEFICIOS RIESGO
Aumento eficacia anticonceptiva TEV
Alt. Ciclo menstrual, SMA Tromboembolismo arterial: IAM,
ictus
Alivio síntomas vasomotores, sequedad vaginal Cáncer mama, cx
Dismenorrea
DMO
Protección oncológica: ovario, endometrio,
colorrectal
Depresión, enf. cardiovasculares
Patolog. benigna mama
Miomas uterinos, endometriosis
No uso: riesgo embarazo abortos, prematuridad, CIR, cesáreas, DM, morbi-mortalidad
perinatal
-Heffner LJ. Advanced maternal age. How old is too old? N Engl J Med 2000
-Joseph KS et al. Los efectos perinatales de la maternidad tardía. Obstet Gynecol 2004
-ESHRE Capri Worshop Group. Female contraception over 40. Hum Reprod Update 2009
-Loane M et al. EUROCAT working Group: maternal age-specific risk of non-chromosomal anomalies. BJOG 2009
-Broekmans FJ et al. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev 2009.
No modificar
pautas x olvido
-Marjoribanks J et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of systematic Reviews 2012

8. 7 Casos control, 7 cohortes de ACO. Se mide riesgo de fractura y
comparaciones con distintas fórmulas (DMPA, DIU)
-Poca asociación entre uso de ACO y riesgo de fractura.
-ACO disminuyen resorción ósea en estudios randomizados
-No disminuye riesgo de fractura
-Perimenopausia previene pérdida masa ósea hasta con dosis
20mg
-López LM et al. steroidal contraceptive and bone fractures in women: evidence form obserational studies. Cochrane Database Syst Rev. 2012
-Nappi C et al. Hormonal contraception and bone metabolim: a systematic review. Contraception 2012

9. Posibles beneficios a valorar
-¿Protección cardiovascular?
-¿Depresión?
-¿Cambios de humor?
-6654 mujeres <35años usuarias ACO< depresión
-804 mujeres, edad 25-45 y alt. ciclo vs mujeres sin cambios. Existe R factores
de riesgo cardiovascular (HDL, tg, glucosa, HTA, R cintura/cadera) y síntomas
depresivos con alt. ciclo
-Keyes KM et al. Association of hormonal contraceptive use with reduced levels of depressive symptoms: a national study of sexually active women in the United States.
Am J Epidemiol 2013
-Bleil ME et al. Disruptions in ovarian function are related to depression and cardiometabolic risk during premenopause. Menopause 2013
-Freeman EW. Associations of depression with the transition to menopause. Menopause 2010
-British National Formulary vol 61. London UK; Pharmaceutical Press 2011

10. TEV
Edad no contraindica método anticonceptivo
Edad+ comorbilidades= riesgo
-Edad >39 años 100/100000 (vs 25/100000 adolescentes)
-Obesidad: x2-24 riesgo
-Depende vía (anillo vs oral), dosis, tipo gestágeno
LNG, norgestimato, norestiterona < etonogestrel, norgestromina < gestodeno, desogestrel, drospirenona
(5-7 casos/10000) (6-12 casos/10000) (9-12 casos/10000)
¿Dienogest, clormadinona, nomegestrol?
-Trombofilia congénita/adquirida (LES)
-AP TEV
-AF TEV
-Tabaco (>15c/dia x 20)
-Inmovilización
Grado recomendación B
-López LM et al. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2013.
-Maureen K et al. Contraception during the perimenopause. Maturitas 2013
-Sidney S et al. Venous tromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception 2004
-Pomp ER et al. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007
-www.ema.europa.eu
-Agencia española del medicamento. Inicio de la revisión de la seguridad de los anticonceptivos orales combinados de tercera y cuarta generación.

11. Riesgo usuarias ACO para tromboembolismo (Committee on Safety of Medicine 1999)
Riesgo usuarias de ACO para tromboembolismo (EURAS 2007)
RR aumentado, pero absoluto es bajo. Es mayor durante 6meses primeros uso (B)
-Heinemann LAJ et al. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007
-Dinger JC et al. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active surveillance study on oral contraceptives (EURAS-OC)
based on 142475 women-years of observation. Contraception 2007

12. Tromboembolismo arterial
IAM, ictus aumentado usuarias ACO
- R mecanismo trombótico (fibrinógeno), no placa
ateroma
- Factores riesgo: HTA
tabaco (>15c/día)
obesidad
migrañas
EDAD
Grado recomendación B
-Martin K et al. Risks and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives. Uptodate 2014
-Lidegaard O et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009
-Faculty of sexual and reproductive healthcare.Clinical guidance. Combined hormonal contraception 2011
-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgo cardiovascular. González JV. 2013

13. Criterios elegibilidad de la OMS

14. Cohortes
40-49 años
Usuarias ACO: 1744
No usuarias:1724

15. Riesgo de cáncer ginecológico en usuarias de ACO
Riesgo global de muerte por cáncer ginecológico en usuarias de ACO
-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgos de cáncer de mama,ovario, endometrio, cérvix y otros. Lobo P
-Weiderpass E et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden. Cancer Causes Control 1999
-Beral V et al. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results from de RCGP´Oral contraception study. Lancet 1988

16. -
Cáncer mama
Estudio Año Casos Controles RR IC 95%
Oxford Meta-análisis 1996 53297 100239 1,24 1,15-1.33
Nurse´s Health Study 1996 3383 1,11 0,94-1,32
RCGPractitioners 2007 46000 0,98 0,87-1,10
Oxford Family Planning 2006 17032 1.0 0,8-1,1
Women´s care 2002 4575 4682 1.0 0,8-1,1
Meta-análisis clinica
Mayo
2006 Premenopáusica Usuarias
ocasionales
1,19 1.09-1.29
Riesgo aumentado cáncer mama cuando se retrasa 1ºparto
E2= proliferan, gestágenos= ?
Mutaciones BRCA1: aumenta ca mama, pero contrarrestado por prevención ca ovario
Algunos estudios preparados 1ª generación
Riesgo desaparece al abandonar ACO
-Vessey M et al. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning Association contraceptive study. Contraception 2013
-CGHFBC. Breast cancer and hormonal contraceptives. Collaborative Group on hormonal factors in breast cancer. Lancet 1996
-Hankison Se et al. A prospectie study of oral contraceptive use and risk of brast cancer. Cancer causes control 1997
-Hannaford PC et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the RCGP oral contraception study. Br Med J 2007
-Marchbanks PA. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002
-Kahlenborn C et al. Oral contraceptive users a risk factor for premenopausal breast cancer: a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2006

17. Cáncer ovario
Estudio Año Casos Controles RR IC 95%
Collaborative group on
epidemiological ovarian
cancer Meta-análisis
2008 23257 87303 0,74 0,69-0,81
RCG Practitioners 2008 0,54 0,4-0.71
Oxford Family Planning 0,5 0,3-0,7
Dorjgochoo T 66000 >1
20-30 años protección
¿menopausia?

18. Cáncer endometrio
Estudio Año Casos RR IC 95%
CASH 1995 0,1-0,6
RCG Practitioners 1988
2007
46000; 38 años 0,58 0,42-0,79
CASH Gestagenos alta dosis
Gestágenos bajas dosis
0,21
0,39
0,10-0,43
0,25-0,60
-Beral V et al. Oral contraceptie use and malignancies of the genital tract. Results from RCGP contraception study. Lancet 1988
-Maxwell GL et al. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecol Oncol 2006
-Horwitz RI et al. Case-control study of oral contraceptive pills and endometrial cancer. Ann Intern Med 1979
-CASH. The reduction in risk of ovarian cancer associated with oral contraceptive use. The cancer and steroid hormone study of the centers for disease control and the
National Institute o child Health and Human Development. N Eng J Med 1987
-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgos de cáncer de mama,ovario, endometrio, cérvix y otros. Lobo P

19. Cáncer cérvix
-Causa HPV (A)
-ACO usados más de 5 años aumentan RR (1,99)
-RR a 50 años 7,3-8,3 países vías desarrollo y de 3,8-4,5 en países
desarrollados
-Riesgo disminuye con su cese es mismo a los 10 años de interrupción mismo
-Necesario cribado cx, vacunación del HPV, abandono del tabaco, uso
preservativo disminuye (A)
-Beneficios superan los riesgos (B)
-Smith JS et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review.Lancet 2003
-IARC. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans,vol 91. International agengy for Research on Cancer 2007
-ICESCC. Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16563 women with cervical carcinoma and 33542 women without
cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 2006

20. Pautas prolongadas
a) Preparados de pauta prolongada (no en España)
- Seasonale: 84cp 30 mg EE+ 150 mg LNG + 7 cp libres
- Seasonique: 84cp 30 mg EE+ 150 mg LNG+ 7cp con 10 mg EE
- Loaseasonique: 84cp 20 mg EE+ 100 mg LNG+ 7cp con m10 g EE
b) Pauta prolongada continuada:
- Lybrel: 20 mg EE+ 90 mg de LNG
c) Pauta flexible: 124 días, 120+4 días libre
20 mg EE+ 3mg drospirenona
24 días seguidos y variable de 25-120.
Parar 4 días: si sangra 3 días seguidos, al finalizar 120días, cuando desee
Obligatoria Flexible
1 24 120 días
Descanso 4 días

21. -Göretzlehner et al 2011 tras 84 días de tto acetato de clormadinona- EE
-Resultados semejantes Coffee et al 2006, Edelman et al 2006 y Seidman et al 2010.
Satisfacción 86%,
disminución sangrado
70%
80%
80%
Recomendables en SMA, discrasias sanguíneas
-Göretzlehner et al. Extended cycles with the combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0,003mg. Clin Drug Investig 2011
-Edelman AB et al. Continuous oral contraceptives: are bleeding patterns dependen ton the hormones given? Obstet Gynecol 2006
-Stephenson J et al. Randomized trial of the effect of tailored versus standard use of the combined oral contraceptive pill on continuation rates at 1 year. Contraception 2013
-Guilbert E et al. SCOG.Canadian consensus Guideline on continuois and extended hormonal contraception 2007.

22. Eficacia, cumplimiento y tasa de abandono de las pautas prolongadas/ continuas y flexibles vía oral
Preparados aprobados para su uso en pauta extendida/continua/flexible
Autor/año Nombre Pauta
Eficacia
(IP)
Cumplimient
o
Tasa de
continuidad
Anderson FD.
2003
Seasonale® 84 (30 μg EE/ 150 μg LNG)+ 7 días
placebo
0.60 95,4% 59,4%
Freedolph D.
2006
Seasonique® 84 ( 30 μg EE/ 150 μg LNG) +7 (10
μg EE)
0.78 80% 49,7%
Kroll R. 2010
Loseasonique
®
84 ( 20 μg EE/ 100 μg LNG) +7 (10
μg EE)
1.73 89,2% 57,2%
Archer DF.
2006
Lybrel® 365 ( 20 μg EE/ 90 μg LNG) 1.26 81% 47,9%
Klipping C.
2012
Flexyess® 120(20 μg EE/ 3 mg DRPN) 0.64 SD* 83,9%
Pautas extendidas/continuas/ fuera de ficha técnica
Autor/año Nombre Pauta
Eficacia
(IP)
Cumplimient
o
Tasa de
continuidad
Wiegratz I.
2011
-
84 (30 μg EE/2 mg DNG)+ 7 días
placebo
0.49 SD* 69%

23. Estructura química del EE, E2,
VALERATO ESTRADIOL
-De Leo V et al. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception 2013
-Burke A. Nomegestrol acetate 17b-estradiol for oral contraception. Patient Prefer Adherance 2013
-Mueck AO et al. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception. Steroids 2011;

24. Eficacia anticonceptiva
VE/DNG E2/NOMAC
1377 mujeres 1591 E2/NOMAC
535 drospirenona
Multicéntrico: España, Austria,
Alemania
18-50 años 18-50 años
20 ciclos 13 ciclos
13 embarazos, 12 < 35 años
IP: 0,73 (0,40 x fallo método) IP: 0,38 vs 0,81<35 años
IP: 0,31 vs 0,66 todo grupo
-Palacios S et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2010
-Mansour D et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in
comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011.

25. Parámetros hemostáticos
Niveles de SHBG
18-38 años 18-35 años
-Raps M et al. Resistance to APC and SHBG levels during use of four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J
Thromb Haemost 2013
-Gaussem P. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind,
randomised study.Trombosis and Haemostasis. 2011
-Duijkers IJ et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 beta-oestradiol on ovarian function in comparison to a
monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol.Eur J Contracept Reprod Health Care 2010

26. Marcadores metabólicos: lípidos y glúcidos
Variaciones medias de los niveles de lípidos a los 6 ciclos de ttto respecto a la situación basal
No hay cambios
Agren UM. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and
ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism,Eur J Contracept Reprod Health Care 2011

27. Cambio intraindividual del D- Dímero
desde basal y ciclo 3
(media ± DE)
38,9 ±
129,9#
157,9 ±
198,3
E2V/DNG EE/LNG
200
150
100
50
0
ng/ml
Menor Impacto en el Perfil Lipídico
Cambios intraindividuales
desde basal a ciclo 7 (media ± DE )
-6.5 
15.9**
7.9
21.8*
-2.3 
14.4
HDLc LDLc
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
Las precauciones y contraindicaciones para VE2/DNG son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis
-3.0
17.4
%
Menor Impacto en los
Parámetros de Coagulación
#P = 0,01 frente a vs EE/LNG (Microgynon®); *p=0.055; **p=0.458 vs EE/LNG (Triagynon®)

28. 87-89%
Grado
recomendación A
2,6 días
5,2 días
p < 0,0038
Disminución número días de sangrado
Ahorro costes
-Fraser, I. S., T. Romer, et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: A
randomized, double-blind Phase III trial. Human Reproduction 2011
-Jensen, J. T., S. Parke, et al. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: A randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology
2011
-Eur J Contracep Reprod Healh Care 2011; NICE 2007

29. Otros beneficios VE/DNG
1. Patrón sangrado y SMA
2. Cefaleas pautas extendidas (Jensen et al 2013)
3. Dolor pélvico (Jensen et al 2013)
18-50 años 409 mujeres (VE/DNG vs EE/norgestimato), día 22-28, disminuyó 43,6 vs 32.3
4. Mejora disfunción sexual :
Davis et al 2013: >40 años, 276 mujeres (VE/DNG vs EE/LNG)
Caruso et al 2011: 18-48 años, 57 mujeres (VE/DNG), mejora 7ºdía y a partir 3º ciclo.
-Davis SR et al. Change to either a nonangdrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated sexual dysfunction in women with
oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med 2013.
-Caruso S et al. Preliminary study on the effect of fourphasic estradiol valerate and dienogest oral contraceptive on the quality of sexual life. J Sex Med 2011.
- Jensen JT et al Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate.. Eur J Contraception
Reprod Healt Care 2013

30. Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción en la perimenopausia. Parra Ribes I. 2013
(A, valerato E2/dienogest)

31. CONCLUSIONES
1. ACO no contraindicados sólo por edad
2. Pocos estudios realizados > 40 años
3. Mayor eficacia anticonceptiva en perimenopausia
4. Importantes beneficios no anticonceptivos (SMA, DMO, alt.
ciclo)
5. Cuidado con TEV (criterios de elegibilidad OMS, SEC)
6. Estrógenos naturales: perfil coagulación y metabólico
+favorable, pero cautela
7. Pautas prolongadas