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CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA
CURSO DE PREGRADO 2006.
PROF. Dr. OSVALDO FARINA
TRATAMIENTO DEL CANCER
 ESTRATEGIAS     CIRUGIA
                 RADIACIONES
                 QUIMIOTERAPIA

 OBJETIVO TERAPEUTICO
  CURATIVO
  PALIATIVO
  REMISION. COMPLETA. PARCIAL (+50%).
  PROLONGACION DE SOBREVIDA
  CALIDAD DE VIDA
  MEJORIA SINTOMATICA
 ADJUVANTE, NEOADYUVANTE
 1.ALTA CURABILIDAD (+ 30%)
  LINF.HODGKIN. LLA NIÑOS.
  CORIOCARCINOMA, S. EWIN
  TESTICULO (C.GERMINALES)
 2. ALTA RESPUESTA, BAJA CURA.(5-30 %)
  OVARIO, VEJIGA, GASTRICO
 3. PROLONGAN SOBREVIDA
   BAJA CURABILIDAD
  LLC, LMC , MM, MAMA
  PULMON PEQ.CELULAS
 4.NO PROLONGAN LA SOBREVIDA,
   REMISIONES OCASIONALES
  MELANOMA, COLON
  PULMON NO PEQ. CELULAS
CICLO CELULAR
              DIF
G2       M

              G0
     P
S

         G1
DETERMINANTES DE LA
   RESPUESTA

• DEP. DEL TUMOR
  * Fracción de crecimiento
  * Tamaño tumoral
  * Resistencia a Drogas
• DEP. DEL HUESPED
  * Estado general
    (Perfomnace status.)
  * Estado de inmuinocompetencia
  * Exposición previa a quimioterapia
  * Estado funcional de organos
    metab. y excretores

•DEP. DE LAS DROGAS
 * POLIQUIMIOTERAPIA
DETERMINANTES DE LA
RESPUESTA
DEPENDINETES DEL TUMOR


• VELOC. DE CRECIMIENTO
  Tiempo de duplicación.
M
A
S
A

C
E
L
U
L
A
R



                 TIEMPO
RESISTENCIA A DROGAS

ALTERACION O AUMENTO DE ENZIMA BLANCO
DISMINUCION DE LA ACTIVACION
AUM. DEL METABOLISMO
MAYOR REPARACION DEL DNA
VIAS ALTERANATIVAS PARA SINTES DE BASES
 PURICAS Y PIRIMIDICAS
GLICOPROTEINA P. Transportador de membrana
                  Múltiples drogas
ALTERACION GEN P53. Dism. Apoptodis
•TAMAÑO TUMORAL
  Tumor grande
  *Dism. crecimiento
  *Dism. penetración de drogas
  *Aum. Heterogeneidad + Resist.
   - penetración, + inactivación,
   +reparación DNA, alt. afinidad.
  *Más células para matar
QUIMIOTERAPIA Y
     CINETICA TUMORAL

L
n.

n°

d
e

C
e
l
u
l
a
s

                   TIEMPO

     CITOSTATICO
TOXICIDAD SELECTIVA

• FRACCION DE CELULAS
  EN DIVISION

• DURACION DEL CICLO

• PORCENTAJE DE
  CELULAS EN DIVISION
QUIMIOTERAPIA. CICLOS.

M
A
S
A

C
E
L
U
L
A
R



              TIEMPO
POLIQUIMIOTERAPIA.



DIST. MEC. DE ACCION
* FASE DEL CICLO
* POTENCIACION

RESISTENCIA

TOXICIDAD
pentostatin           sint.    sint.
Inh. aden.deaminasa   purina   pirimid        pala
                                          Inh.sínt.de pirimidinas.

6-mercaptop.
6-tioguanin.
Inh sint. purinas
                      RIBONUCLEOT.
                      RIBONUCLEOT         hidroxiurea
Inh.interconversión                       Inh. ribonucl. reductasa
de nucletidos

                                          5-fluorouracilo
metotrexato                               Inh. TMP síntesis
Inh.DFR, bloq.TMP,    DEOXIRIBONUC.
y sínt. de purinas.
                                          citarabina
bleomicina                                fludarabina
etoposido                                2cl-deoxiadenosina
                          DNA              Inh. síntesis de DNA
teniposido
daño DNA, impide
la reparación.                           ag.alquilantes
                                         mitomicina
dactinomicina                            cisplatino
                    RNA
daunorubicina                            procarbazina
              (tranf., mens., rib.)
doxorrubicina                            dacarbacina
mitoxantrona                             Forman uniones con DNA
Intercala con DNA
Inh.RNA síntesis         proteinas
                                         l-asparaginasa
* sist. inmune                           Deamina la asparagina
                                         Inh. síntesis proteica
Interleukina 2
Interferón            enzimas
Corticoides                              paclitaxel
                          microtúbulos
* diferenciac.                           alc.de la vinca
Ac-transretinoico
                                         colchicina
* hormonas y                             Inh. la función de
  antagonist.                            microtúbulos
CLASIFICACION DE QUIMIOTERAPICOS

1. DNA
1.1.ALQUILANTES
    CICLOFOSFAMIDA, IFOSFAMIDA,
     MELFALAN, BUSLFAN, CLORANBUCIL,
     DACARBAZINA
    CARMUSTINA, LOMUSTINA.(nitrosureas)
1.2.ANTRACICLINICOS (ANTIBIOTICOS)
     DAUNORUBICINA, DOXORUBICINA, MITOXANTRONA.
1.3. COMPL.DE PLATINO:CISPLATINO, CARBOPLATINO
1.4. EPIPODOFILOTOXINAS: ETOPOSIDO,TENIPOSIDO
1.5. PROCARBAZINA
1.6. ANTIBIOTICOS: BLEOMICINA, ACTINOMICINA D,
     MITOMICINA C

2. ANTIMETABOLITOS
2.1.AC. FOLICO METOTREXATO.
2.2.BASES PIRIMIDICAS. CITARABINA, 5FU
2.3. BASES PURICAS 6MERCAPTOPURINA,6TIOGUANINA.
     FLUDARABINA, 2C1-DEOXIADENOSINA,PENTOSTATINA.
2.4.INH. RIBONUC. REDUCTASA HIDROXIUREA
2.5. ENZIMAS. L-ASPARAGINASA


3. INH. MITOTICOS
3.1.ALCALOIDES DE LA VINCA: VINBLASTINA
   VINCRISTINA.
3.2.TAXANOS: PACLITAXEL, DOCETAXEL
S          G2        M
 FASE S ESP.       FASE M ESP.
 citosin arabinos.  vincristina
 hidroxiurea        vinblastina
 FASE S ESP .       paclitaxel
 AUTOLIM.
 6-mercaptopurina
 metotrexato

       G1

                    G0

   FASE NO ESPECIFICA
agentes alquilantes, dauno, doxo,
bleomicina, procarbazina,
dacarbazina, cisplatino
QUIMIOTERAPIA
EFECTOS ADVERSOS
MIELOSUPRESION

* TOXICIDAD LIMITANTE
( Exto. vincr, bleom, l-asp, cisplat.)
* TIEMPO DE DUPLICACION
pmn 6 hs, plaq 5-7 d, gr 120d
NEUTROPENIA
* NADIR
Fase Espec. Rápida
Ciclo Inesp. Lenta ( 3-5 sem)
* F. DE RIESGO
 Esquema y Dosis
Paciente . Edad, Nutrición, Ry,
           Reserva medular
* MANEJO. dosis. G-CSF
PLAQUETOPENIA
NAUSEAS Y VOMITOS

* Cumplimiento
* Calidad de vida
* Complicaciones médicas
   Ruptura esofágica           fracturas
   alteraciones metabólicas    desnutrición.
Tiempo: tempranos, tardíos
Incidencia: Dosis, Drogas
muy alto potencial: Cis, Cfx(*),Isofosfamida,
ActinomicinaD, Carmustina (*), Dacarbazina,
Citarabina (*).
moderadamemte alto pot.: Antraciclínicos,
Carboplatino, Cfx, Citarabina., Mtx, Carmustina.
Manejo
Tempranos-Tardíos.            METOCLOP.
                              METOCLOP
Edad                          BLOQ.5HT3
Potencialemetiz.              OTROS
memoria, temor
             cent. sup.         anticipación

 Cerebelo                                  N.T.S.
 H, M        centro del vómito           5HT3,D2,M,H1



BHE                Z.Q.G.
               5HT3, D2, M1
 oido int.                                 Af. X
                                           simp.
  amg                     Estomago
        Emeticos          Intest.delg.
        circulantes       5HT3
        CTX                                  Faringe
        opioides        Irritantes locales
        digital         CTX, RY
        l-dopa,         bact.,virus.
        Bromoc.
        Apomorfina

estímulos sensitivos
dolor, olores, visión
PIEL
HIPERPIGMENTACION
BUSULFAN, BLEOMICINA
PULMON
FIBROSIS BUSULFAN, CFX
NEUMONITIS MTX
FIBROSIS, NEUMONITIS BLEOMICINA
CORAZON
AGUDA (ARRITMIAS), CRONICA (IC)
TARDIA ( 1-10 AÑOS )
DOSIS ACUMULADA ANTRACICLINICOS
HEPATOTX.
MTX, 6MP, TIOGUANINA
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  • 1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA CURSO DE PREGRADO 2006. PROF. Dr. OSVALDO FARINA TRATAMIENTO DEL CANCER ESTRATEGIAS CIRUGIA RADIACIONES QUIMIOTERAPIA OBJETIVO TERAPEUTICO CURATIVO PALIATIVO REMISION. COMPLETA. PARCIAL (+50%). PROLONGACION DE SOBREVIDA CALIDAD DE VIDA MEJORIA SINTOMATICA ADJUVANTE, NEOADYUVANTE 1.ALTA CURABILIDAD (+ 30%) LINF.HODGKIN. LLA NIÑOS. CORIOCARCINOMA, S. EWIN TESTICULO (C.GERMINALES) 2. ALTA RESPUESTA, BAJA CURA.(5-30 %) OVARIO, VEJIGA, GASTRICO 3. PROLONGAN SOBREVIDA BAJA CURABILIDAD LLC, LMC , MM, MAMA PULMON PEQ.CELULAS 4.NO PROLONGAN LA SOBREVIDA, REMISIONES OCASIONALES MELANOMA, COLON PULMON NO PEQ. CELULAS
  • 2. CICLO CELULAR DIF G2 M G0 P S G1
  • 3.
  • 4. DETERMINANTES DE LA RESPUESTA • DEP. DEL TUMOR * Fracción de crecimiento * Tamaño tumoral * Resistencia a Drogas • DEP. DEL HUESPED * Estado general (Perfomnace status.) * Estado de inmuinocompetencia * Exposición previa a quimioterapia * Estado funcional de organos metab. y excretores •DEP. DE LAS DROGAS * POLIQUIMIOTERAPIA
  • 5. DETERMINANTES DE LA RESPUESTA DEPENDINETES DEL TUMOR • VELOC. DE CRECIMIENTO Tiempo de duplicación. M A S A C E L U L A R TIEMPO
  • 6. RESISTENCIA A DROGAS ALTERACION O AUMENTO DE ENZIMA BLANCO DISMINUCION DE LA ACTIVACION AUM. DEL METABOLISMO MAYOR REPARACION DEL DNA VIAS ALTERANATIVAS PARA SINTES DE BASES PURICAS Y PIRIMIDICAS GLICOPROTEINA P. Transportador de membrana Múltiples drogas ALTERACION GEN P53. Dism. Apoptodis
  • 7. •TAMAÑO TUMORAL Tumor grande *Dism. crecimiento *Dism. penetración de drogas *Aum. Heterogeneidad + Resist. - penetración, + inactivación, +reparación DNA, alt. afinidad. *Más células para matar
  • 8. QUIMIOTERAPIA Y CINETICA TUMORAL L n. n° d e C e l u l a s TIEMPO CITOSTATICO
  • 9. TOXICIDAD SELECTIVA • FRACCION DE CELULAS EN DIVISION • DURACION DEL CICLO • PORCENTAJE DE CELULAS EN DIVISION
  • 11. POLIQUIMIOTERAPIA. DIST. MEC. DE ACCION * FASE DEL CICLO * POTENCIACION RESISTENCIA TOXICIDAD
  • 12. pentostatin sint. sint. Inh. aden.deaminasa purina pirimid pala Inh.sínt.de pirimidinas. 6-mercaptop. 6-tioguanin. Inh sint. purinas RIBONUCLEOT. RIBONUCLEOT hidroxiurea Inh.interconversión Inh. ribonucl. reductasa de nucletidos 5-fluorouracilo metotrexato Inh. TMP síntesis Inh.DFR, bloq.TMP, DEOXIRIBONUC. y sínt. de purinas. citarabina bleomicina fludarabina etoposido 2cl-deoxiadenosina DNA Inh. síntesis de DNA teniposido daño DNA, impide la reparación. ag.alquilantes mitomicina dactinomicina cisplatino RNA daunorubicina procarbazina (tranf., mens., rib.) doxorrubicina dacarbacina mitoxantrona Forman uniones con DNA Intercala con DNA Inh.RNA síntesis proteinas l-asparaginasa * sist. inmune Deamina la asparagina Inh. síntesis proteica Interleukina 2 Interferón enzimas Corticoides paclitaxel microtúbulos * diferenciac. alc.de la vinca Ac-transretinoico colchicina * hormonas y Inh. la función de antagonist. microtúbulos
  • 13. CLASIFICACION DE QUIMIOTERAPICOS 1. DNA 1.1.ALQUILANTES CICLOFOSFAMIDA, IFOSFAMIDA, MELFALAN, BUSLFAN, CLORANBUCIL, DACARBAZINA CARMUSTINA, LOMUSTINA.(nitrosureas) 1.2.ANTRACICLINICOS (ANTIBIOTICOS) DAUNORUBICINA, DOXORUBICINA, MITOXANTRONA. 1.3. COMPL.DE PLATINO:CISPLATINO, CARBOPLATINO 1.4. EPIPODOFILOTOXINAS: ETOPOSIDO,TENIPOSIDO 1.5. PROCARBAZINA 1.6. ANTIBIOTICOS: BLEOMICINA, ACTINOMICINA D, MITOMICINA C 2. ANTIMETABOLITOS 2.1.AC. FOLICO METOTREXATO. 2.2.BASES PIRIMIDICAS. CITARABINA, 5FU 2.3. BASES PURICAS 6MERCAPTOPURINA,6TIOGUANINA. FLUDARABINA, 2C1-DEOXIADENOSINA,PENTOSTATINA. 2.4.INH. RIBONUC. REDUCTASA HIDROXIUREA 2.5. ENZIMAS. L-ASPARAGINASA 3. INH. MITOTICOS 3.1.ALCALOIDES DE LA VINCA: VINBLASTINA VINCRISTINA. 3.2.TAXANOS: PACLITAXEL, DOCETAXEL
  • 14. S G2 M FASE S ESP. FASE M ESP. citosin arabinos. vincristina hidroxiurea vinblastina FASE S ESP . paclitaxel AUTOLIM. 6-mercaptopurina metotrexato G1 G0 FASE NO ESPECIFICA agentes alquilantes, dauno, doxo, bleomicina, procarbazina, dacarbazina, cisplatino
  • 16. MIELOSUPRESION * TOXICIDAD LIMITANTE ( Exto. vincr, bleom, l-asp, cisplat.) * TIEMPO DE DUPLICACION pmn 6 hs, plaq 5-7 d, gr 120d NEUTROPENIA * NADIR Fase Espec. Rápida Ciclo Inesp. Lenta ( 3-5 sem) * F. DE RIESGO Esquema y Dosis Paciente . Edad, Nutrición, Ry, Reserva medular * MANEJO. dosis. G-CSF PLAQUETOPENIA
  • 17. NAUSEAS Y VOMITOS * Cumplimiento * Calidad de vida * Complicaciones médicas Ruptura esofágica fracturas alteraciones metabólicas desnutrición. Tiempo: tempranos, tardíos Incidencia: Dosis, Drogas muy alto potencial: Cis, Cfx(*),Isofosfamida, ActinomicinaD, Carmustina (*), Dacarbazina, Citarabina (*). moderadamemte alto pot.: Antraciclínicos, Carboplatino, Cfx, Citarabina., Mtx, Carmustina. Manejo Tempranos-Tardíos. METOCLOP. METOCLOP Edad BLOQ.5HT3 Potencialemetiz. OTROS
  • 18. memoria, temor cent. sup. anticipación Cerebelo N.T.S. H, M centro del vómito 5HT3,D2,M,H1 BHE Z.Q.G. 5HT3, D2, M1 oido int. Af. X simp. amg Estomago Emeticos Intest.delg. circulantes 5HT3 CTX Faringe opioides Irritantes locales digital CTX, RY l-dopa, bact.,virus. Bromoc. Apomorfina estímulos sensitivos dolor, olores, visión
  • 19. PIEL HIPERPIGMENTACION BUSULFAN, BLEOMICINA PULMON FIBROSIS BUSULFAN, CFX NEUMONITIS MTX FIBROSIS, NEUMONITIS BLEOMICINA CORAZON AGUDA (ARRITMIAS), CRONICA (IC) TARDIA ( 1-10 AÑOS ) DOSIS ACUMULADA ANTRACICLINICOS HEPATOTX. MTX, 6MP, TIOGUANINA PANCREAS ASPARAGINASA. RIÑON CISPLATINO VEJIGA CISTITIS HEMORRAGICA CFX NEUROLOGICO NEUROPATIA PERIFERICA VCR,VBL,TAX OTROS HIPERSENSIBILIDAD CIS, ASPARAG. HIPOFIBRINOGENEMIA ASPARAG. MUTAGENESIS CARCINOGENESIS