La tirosinemia es un trastorno metabólico congénito caracterizado por niveles elevados de tirosina en sangre, afectando principalmente el hígado y provocando complicaciones severas como insuficiencia hepática y riesgos de carcinogénesis. Existen tres tipos de tirosinemia, cada uno asociado a diferentes deficiencias enzimáticas y síntomas clínicos. El tratamiento incluye una dieta restringida y el uso de nitisinona, mejorando el pronóstico y reduciendo el riesgo de hepatocarcinoma.

1. BENEMERITA UNIVERSIDAD
AUTONOMA DE PUEBLA
Tirosinemia.
Salud Infantil . Otoño 2015
Catedrático: Dr.
Fac-Med
Deyanira Trinidad
Jorge Armando Hughes Cano
Elena DeIsy Bustamante Mendieta
Vinicio Herrera Martínez

2. TIROSINEMIA
Deyanira Trinidad

3. DEFINICIÓN
• Error innato del metabolismo (o enfermedad metabólica), generalmente
congénito, caracterizado por un nivel elevado del aminoácido tirosina (uno
de los 20 aminoácidos que forman parte de las proteínas) en la sangre.
• Tirosina: a.a NO esencial
Forma parte del
funcionamiento
correcto del
sistema nervioso
central.
Interactúa con la
adrenalina o la
dopamina,
regulando el
estado de
ánimo. También
con la
norepinefrina y
la epinefrina.
Fundamental
para el
metabolismo.
Minimiza la
absorción y
almacenamiento
de determinadas
grasas.
Efecto positivo
en la mucosa de
la piel y el pelo.
Estimula la
mielina.
Influye en otras
hormonas como
la tiroides.

4. EPIDEMIOLOGIA
• La Tirosinemia Tipo I afecta a 1 persona en
100,000.
• > Raza blanca.
• La Tirosinemia Tipo II es más rara y se
presenta en 1 persona en 250,000
individuos.
• El Tipo III es aún más raro y solamente se
sabe de algunos casos reportados.

5. ETIOLOGÍA
• Este trastorno o condición tiene un patrón de herencia autosómico recesivo,
es decir, se necesita que las dos copias de un gen de cada célula estén
mutadas.

6. • Herencia autosómica
recesiva
• Mutación de genes
FAH, HPD y
TAT
• En el hígado las
enzimas degradan la
Tirosina
• 5 pasos.
Excretadas
por riñones • deficiencia en la
producción de una de
las enzimas necesarias
• acumulación tóxica de
Tirosina y de sus
metabolitos
Toxicidad


7. ¿QUÉ GENES INTERVIENEN?
Gen
FAH
Gen
HPD
Gen
TAT

8. ¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL
DEL GEN FAH?
Cromosoma
15q23-q25
fumarilacetoacetato
hidrolasa (higado y
riñones)
Convierte
fumarilacet
oacetato,
en
moléculas
más
pequeña
Excretadas por riñon
deficiencia
de la
enzima
NO se degrade
completamente y se
acumule

9. ¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL
DEL GEN HPD?
12q24qter
4-
hidroxifenilpiru
vato
Dioxigenasa
Acido
degradable
mutaciones
del gen
Modificación
estructural o <
enzima
metabolito 4-
hidroxifenilpiru
vato
Toxico-SNC

10. ¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL
DEL GEN TAT?
cromosoma
16q22.1
1°:5 degradan
enzima
hepática
llamada
tirosina
aminotransferasa
no se degrade
eficientemente
elevan los niveles
en sangre y orina.

11. ¿CUÁL ES EL RIESGO DE
TRANSMISIÓN?

12. FISIOLOPATOLOGÍA
Elena Deisy Bustamante

13. • El hígado es el órgano más afectado en THI. Los síntomas varían desde
insuficiencia hepática a cirrosis y CHC.

14. • La fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo,
pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido
tirosina, reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.

15. • La tirosina, aminoácido no esencial, se deriva de la hidroxilación de la
fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas,
continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales
y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines
energéticos.

16. TIROSINEMIA TIPO IA Y TIPO IB
(TIPO HEPATO-RENAL).
• Causada por el déficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia)
y maleilaceto-acetato isomerasa (tipo Ib), produce la acumulación de los
metabolitos fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que son compuestos
citotóxicos responsables de la apoptosis de hepatocitos y de células
epiteliales del túbulo renal; también están directamente implicados en el
mecanismo de carcinogénesis hepática e inestabilidad cromosómica.

18. La maleilacetoacetato isomerasa transforma el maleilacetoacetato en
fumarilacetoacetato y la fumarilacetoacetasa hidrolasa el
fumarilacetoacetato en ácido fumárico y acetoacético, al final ambos son
metabolizados a CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs.

19. • La acumulación de ácido fumarilacetoacético y maleilacetoacético, da
lugar a la formación de ácido succinilacetoacético y succinilacetona, que
es un importante inhibidor de la enzima delta-aminolevulínico deshidratasa.

21. • El ácido delta-aminolevulínico es un intermediario neurotóxico de la síntesis
de porfirinas y el causante de las crisis neurológicas agudas que se suceden
frecuentemente en el curso de la enfermedad.

22. • La succinilacetona inhibe la actividad de la ligasa de DNA en los enfermos
de tirosinemia tipo I, esta reducción de la actividad de la enzima alteraría el
proceso de replicación y reparación del DNA, con el consiguiente riesgo en
el desarrollo y la inducción neoplásica.
• También se produce acumulación de metionina en la tirosinemia tipo I,
posiblemente debido al bloqueo de la enzima 5-adenosiltranferasa de
metionina, como consecuencia del fallo hepático.

23. • Los niveles elevados de metionina o de alguno de sus metabolitos produce
hipertrofia de los islotes de Langerhans del páncreas, y la excreción por la
orina de metionina y de su derivado ácido alfa-ceto-gammametiolbutírico
produce el característico olor a repollo de estos pacientes, lo cual le ha
valido también el nombre de enfermedad de la cervecería.

24. TIROSINEMIA TIPO II (OCULO-
CUTÁNEA, SÍNDROME DE RICHNER-
HANHART)• La causa de este proceso es un déficit de la enzima citosólica tirosina
aminotransferasa hepatica (TAT).
• Este déficit origina un aumento de los niveles de tirosina en el plasma y otros
líquidos orgánicos, entre ellos el líquido cefalorraquídeo, este excedente de
tirosina es desaminado en parte por la aminotranferasa mitocondrial
hepática y renal, formándose los derivados fenólicos ácidos parahidroxifenil-
pirúvico, parahidroxifenil-láctico y parahidroxifenil-acético que se excretan
por la orina.

26. • Debido a la alta concentración de tirosina plasmática, generalmente mayor
de 1200 uM/l, se supera la capacidad de dilución de la misma,
depositándose los cristales de tirosina en el interior de las células,
produciendo un aumento en la síntesis de tonofibrillas y queratohialina, esto
aumenta la cohesión y espesamiento de los tonofilamentos dando como
resultado las lesiones características en la córnea y la piel.

27. • La tirosinemia tipo III es un trastorno del metabolismo de la tirosina, causado
por un déficit de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPD), que es la
2da enzima en la vía de degradación de la tirosina; se encuentra en hígado
y riñón en forma activa.

30. Como consecuencia de su deficiencia, se produce acumulación y aumento
en la excreción de tirosina y sus metabolitos fenólicos (ácidos parahidroxifenil
pirúvico, láctico y acético) en orina.

31. CUADRO CLÍNICO Y CLASIFICACIÓN.
Jorge Hughes Cano

32. CLASIFICACIÓN
• TIPO 1
• TIPO 1A: Fumarilacetoacetasa hidrolasa
• TIPO 1B: Maleilacetoacetato isomerasa
• TIPO 2 : Tirosina aminotransferasa citosólica
• TIPO 3: 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

33. TIROSINEMIA TIPO 1
• 2 formas clínicas principales:
AGUDA
• Manifestaciones de grave insuficiencia hepática: Edema, ascitis,
coagulopatía, hipoglicemia, ictericia
• Hepatoesplenomegalia
• Síntomas generales: fiebre, letargia, irritabilidad, vómitos y diarrea
• Afección renal

34. CRÓNICA
• Manifestaciones insidiosas
• Insuficiencia hepática que lleva cirrosis progresiva
• Síndrome de Fanconi
• Raquitismo

36. CRISIS NEUROLÓGICAS
• Polineuropatía: dolores severos en piernas y abdomen
• Hipertonía o hipotonía
• Parálisis respiratoria
• Trastornos de la conducta: automutilaciones

39. DIAGNOSTICO
Vinicio Herrera Martínez

40. DIAGNOSTICO
 Pruebas de función hepática
 ↓Factores de coagulación
 ↑bilirrubina
 ↑transaminasas
 ↑ α-fetoproteína

42.  ¿Tirosina?
Succinilacetona

43. TRATAMIENTO Y PRONOSTICO

44. TRATAMIENTO• Dietético
Se enfoca en supresión de sustancias orgánicas que no pueda utilizar
Restricción de fenilalanina y tirosina tratando de mantener limites normales.

45. TRATAMIENTO
• Farmacológico
Uso de Nitisinona (NTBC)
En 1992 Linstedt y cols. Propusieron el tratamiento como alternativa al
trasplante hepático.
Inhibe la enzima 4-hidroximetilpiruvato dioxigenasa

46. MONITOREO• Determinación de:
α-Fetoproteina
Perfil Hepático
EGO
TFG
Relación Alb/Cre
Citometria hematica
Aminoácidos en plasma y orina
Niveles de NTBC

47. PRONOSTICO
• Tiene un mejor pronostico con el uso de NTBC
• El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma disminuye con el uso de
tratamiento y un diagnostico precoz.