El documento proporciona información sobre la tuberculosis multirresistente (TB-MDR). Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con el bacilo de la tuberculosis de forma latente. Casi un millón de casos de tuberculosis ocurren anualmente en niños menores de 15 años. La TB-MDR es resistente a al menos isoniazida y rifampicina y requiere tratamientos prolongados que son menos efectivos con mayores efectos adversos. El diagnóstico de tuberculosis en niños es más difícil que en adultos debido a cargas bacil

1. TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE Dra. Paloma Canales Ugaz Medico neumólogo del Instituto de Salud del Niño

2. Un tercio de la población en el mundo esta infectada con el mycobacterium TBC (Tuberculosis Latente), y cada año casi 9 millones desarrollan TBC, de los cuales casi 2 millones mueren. De los 9 mill. de casos de TBC que ocurre anualmente, casi 1 millón de casos(11 %) ocurre en niños menores de 15 años. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2006; 10: 109-17 .

3. HISTORIA A partir del 1985 comienzan a aparecer en algunos países, incluso desarrollados, pacientes que no responden de forma adecuada al tratamiento convencional de la TB y aparecen brotes epidémicos en Nueva York, Miami y Buenos Aires en los primeros años de la década de 1990s. Se descubre que estos pacientes presentan formas de la enfermedad debidas a M. tuberculosis multirresistentes (MDR-TB),definiendo como tal aquellos que son resistentes a INH + RMP y requieren regimenes terapéuticos de duración mas prolongada, hasta 18-24 meses, con fármacos antituberculosos de segunda línea que son menos eficaces y con efectos adversos mas graves. La curación de la MDR-TB solo se consigue en el 50%-60% de los casos. WHO. Green Light Conmitte (GLC) of the Working Group on MDR-TB. Annual Report 2007. WHO/HTM/TB/2008.409 .

4. TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE TBC-MDR “… Resistente a por los menos ISONIAZIDA y RIFAMPICINA…”

5. Distribución Mundial de la TBC-MDR MUNDO INDUSTRIALIZADO Baja MDR AMERICA LATINA Moderada MDR AFRICA Alta MDR ESTE MEDIO MDR? ASIA Alta MDR ANTERIOR URSS Alta MDR Programa Global de TB de la OMS

6. La incidencia de transmisión de TB-MDR de un adulto infectado es igual para niños que para otros adultos. La mayoría de los casos de TB- MDR en niños son de resistencia primaria. Los niños pueden tener un riesgo menor de adquirir resistencia, debido a una carga bacilar reducida . EPIDEMIOLOGIA

7. EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD SIGUIENDO A LA INFECCION El riesgo es de por vida, pero esta concentrado en los primeros 02 años después de la infección(80%). El % de infectados que van a desarrollar enfermedad varia (5% a 20%), pero en promedio es 10%. Sutherland I et al(1982) The development of clinical tuberculosis following infection with tubercle bacilli.Tubercle 255-268

8. CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA WALLGREN(1938): Mortalidad: 36% en Menores de 01 Año; 16% En Niños de 1 a 3 Años; 4% En 3 a 7 Años ; y 0.8% En 7 a 16 Años.(453 Lactantes y Niños Hasta 16 a.) LINCOLN(1961): Mortalidad: 55% en Menores de 06 Meses; 28% En Niños de 1 a 2 Años; Y 15% de 4 a 9 Años.

9. CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA Habiendo sobrevivido a la infección y enfermedad primaria: Datos reportados: Miller y col.(1963): 93(72%) de 129 niños de 7 a 16 años con TBC p tipo del adulto tenían evidencia radiológica de una infección primaria temprana en el mismo pulmón o lóbulo, apoyando el concepto de la reactivación endógena .

10. TUBERCULOSIS EN NIÑOS Tuberculosis Primaria, ocurre debido al ingreso de los bacilos a un organismo virgen. Ingresan por vía inhalatoria y se localizan en los alvéolos muy cerca de la pleura en donde se multiplican y dan origen a una Neumonitis (Chancro de inoculación o nódulo de Ghon-1912)

11. Los bacilos se desplazan por vía linfática hacia los ganglios regionales donde se multiplican y producen hipertrofia ganglionar (descrito por Ranke 1917) constituyendo el Complejo Primario de Ranke , con sus tres elementos de Neumonitis (polo parenquimal), la Linfadenitis (polo ganglionar) y la Linfangitis entre ambos polos.

12. El Complejo Primario de Ranke corresponde al estadio de la Primo Infección Tuberculosa activa no evolutiva y comprende el Periodo de Incubación donde los bacilos desde el primer día de la infección ingresan a la circulación sanguínea en forma intermitente y el Periodo de Invasión donde se produce una verdadera bacilemia.

13. PROPAGACION HEMATOGENA OCULTA DEL BK A través de los ganglios y los vasos linfáticos CIRCULACION SANGUINEA Diseminación aguda Diseminación crónica BAZO Riñones CORTEZA CEREBRAL Directamente de la lesión pulmonar Tuberculosis miliar Tuberculosis meningea HUESOS APICES PULMONES

14. Complicaciones del Foco Primario Complicaciones de los Ganglios Linfaticos .- Ruptura del tuberculoma subcortical La mayoría de los niños se vuelve sensible a la tuberculina. Una minoría de niños presenta: 1.- Fiebre. 2.- Eritema nudoso 3 - Conjuntivitis flictenular COMPLEJO PRIMARIO Curación progresiva en la mayoría de los casos DERRAME PLEURAL Poco común en menores de 5 años de edad. EROSION BRONQUIAL 3-9 meses La incidencia se reduce al tiempo que aumenta la edad. MENINGITIS O MILIAR en niños infectados menores de 5 años LESION OSEA La mayoria en un lapso de tres años. COMPLICACIONES TARDIAS Renal y de la piel Casi todas después de 5 años. Infección 1 3 4 5 6 Resistencia reducida 1.- Infección temprana (en especial en el primer año) 2.- Malnutrición. 3.- Infecciones repetidas: Sarampión, tos ferina, infecciones estreptocócicas. 4.- Terapia con esteroides. 4-8 semanas. Desarrollo del C omplejo P rimario 12 meses 24 meses MAYOR RIESGO DE LESIONES LOCALES Y DISEMINADAS RIESGO DECRECIENTE pero todavía posible 90% en los dos primeros años RESISTENCIA ADQUIRIDA RESISTENCIA NO ESPECIFICA HISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS EN NIÑOS ( WALLGREN 1948 – MILLER 1986 )

15. TIPOS PATOGENICOS Y ESTADIOS DE LA TUBERCULOSIS PRIMO INFECCION TB TUBERCULOSIS DE REINFECION ESTADIOS F. ENDOGENA ACTIVA NO EVOLUTIVA (ADENOPATIA HILIAR) ACTIVA EVOLUTIVA (Enf. T.B.C.) EXTRA PULMONAR PULMONAR MULTISISTEMICA F. EXOGENA INACTIVA (INFECCION)

18. Rx de paciente de 2.5 años

20. CASO CLINICO X DR Con el DX de TBCP XDR, en coordinación con H. de Huaycan el 27/7/07 ingresa a esquema IND. con MOXI 100, ETHIO 150, CS 150, PAS 1.5,H 100,Z 250,AMIK 150. El 8-8-07 se conoce PS (Agar en placa) de muestra del 7-5-07 con (R) a K - CX - CM confirmándose la condición de XDR, primer caso de un lactante en el mundo. Acude a evaluación el 6-11-07 y el 12-2-08, asintomático, ganancia ponderal , cumple DOTS PLUS, con buena tolerancia a drogas y con Bk(-) del 1 al 6 mes de tratamiento y con Cx (-) del 1 al 4 mes.

23. DIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS EN SUS DIFERENTES FORMAS CLINICAS DIAGNOSTICO PRESUNTIVO (CLINICO Y RADIOLOGICO) _CRITERIOS DE APOYO DIAGNOSTICO: _CLINICO. _EPIDEMIOLOGICO. _IMMUNOLOGICO. _RADIOLOGICO. _HISTOPATOLOGICO. . DIAGNOSTICO ETIOLOGICO (CERTEZA): BACTERIOLOGIA POSITIVA EXAMEN DIRECTO. CULTIVO. AMBOS.

24. DIAGNOSTICO La confirmaci ó n bacteriol ó gica de TB es más difícil en los ni ñ os. Ni ñ os tienen carga bacilar reducida. La mayoría de niños no tienen frotis ni cultivos positivos. La l í nea entre infecci ó n y enfermedad a menudo no es clara.

25. DIAGNOSTICO Los m é todos diagnósticos (por ej. aspirados gástricos, fibrobroncoscopia, biopsia) para recuperar muestras en ni ñ os en un gran porcentaje no tienen buen rendimiento. A menudo no hay cultivo positivo para realizar prueba de sensibilidad. Muchas veces, se debe empezar tratamiento emp í rico sin esperanza de una prueba de sensibilidad para guiar el tratamiento .

26. La enfermedad en ni ñ os que tienen menos de 5 a ñ os progresa rápidamente y hay más probabilidad de diseminación, afectando a otros ó rganos, además de los pulmones. Los ni ñ os en general toleran las medicinas anti-tuberculosas (incluyendo medicamentos de segunda l í nea) m ucho mejor que los adultos. LA TUBERCUL O SIS PEDI Á TRICA ES DIFERENTE A LA TUBERCUL O SIS EN ADULTOS

27. ENFOQUE RECOMENDADO PARA DX TBC EN NIÑOS Una historia completa (incluye Hx de contacto TBC y síntomas sugerentes de TBC). Examen clínico (incluye valoración del crecimiento). Test de PPD. Rx de tórax y otras investigaciones relevantes al sospechar de TBC extrapulmonar. Confirmación bacteriológica si fuera posible. Examen de HIV.

28. DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIÑOS HISTORIA MINUCIOSA Contacto: intradomiciliario ,la frecuencia con el caso índice BK+(p.e. niños en guarderías). Síntomas: -tos crónica. - fiebre. -perdida de peso. -falla en el crecimiento.

29. DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIÑOS PRUEBA DE LA TUBERCULINA (PPD). POSITIVA : >= 10 MM.(CON BCG O SIN BCG). DUDOSA : 5 a 9 MM. NEGATIVO : 0 a 4 MM. EN NIÑOS CON INFECCION HIV Y MALNUTRICION SEVERA: >= 5 MM. DEBE SER CONSIDERADA POSITIVA.

30. INVESTIGACION RELEVANTE AL SOSPECHAR DE TBCP RX DE TORAX PA Y LATERAL. En la mayoría de casos de niños con TBC pulmonar existen cambios Rx sugestivos de TBC lo mas común es la presencia de adenopatía hiliar o subcarinal . Un patrón miliar es altamente sugestivo de TBC (en niños HIV negativos). Pacientes con radiopacidad persistente en el pulmón que no mejora después de un curso de antibióticos deberá ser investigado para TBC. Adolescentes con TBC tienen cambios Rx similares a los adultos , con derrames pleurales masivos e infiltrados apicales con formación de cavidad siendo esta la forma de presentación mas común.

31. CONFIRMACION BACTERIOLOGICA Aunque en niños no es siempre posible, es preferible hacer un Dx. bacteriológico de TBC Muestras: aspirado gástrico esputo otras: Bx ganglionar u otras ; aspiración con aguja fina de ganglios. Todas las muestras deben ser enviadas para cultivo de M.T ( es mas sensible , pero es también el único camino para diferenciar mycobacterum tuberculosis de otras micobacterias no-tuberculosas)

32. TRATAMIENTO DE LA TBC-MDR ☛ MEDICO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS ☛ QUIRURGICO COMPLEMENTARIO

33. MANEJO SECUENCIAL DE LOS CASOS DE TBC-MDR Identificación del paciente con TBC-MDR Evaluación clínico-radiológica Diseño de un esquema de retratamiento DOTS-PLUS: Empírico o Individualizado Coordinación para que el tratamiento sea directamente observado Seguimiento bacteriológico con baciloscopía y cultivo BK mensuales Vigilancia de la eficacia del tratamiento Diseño del esquema de retratamiento definitivo con el resultado de la PS (Tratamiento Individualizado) Manejo agresivo de los efectos colaterales Valoración de la necesidad o no de opciones coadyuvantes. Ej. Manejo Quirúrgico Determinación de la duración del tratamiento

34. Ser contacto de paciente con TBC- MDR documentada o en tratamiento con fármacos de 2da. línea. Tener alguna condición de inunosupresión: - VIH/SIDA - Diabetes Mellitus, - Corticoterapia crónica - Otros: cáncer, etc. Tener recaída menor a 6 meses después de egresar como “curado” con el esquema Uno o Dos. Tener TBC crónica multitratada. Ser Personal de Salud activo o cesante con menos de dos años de cesantía. Ser estudiante de Ciencias de la Salud que realizan actividades en áreas clínicas y/o laboratorio y/o salas de necropsia. Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

35. Ser interno o ex-interno de algún centro penitenciario. Ser trabajador de un establecimiento penal. Ser contacto de paciente fallecido con tuberculosis en tratamiento. Haber recibido tratamiento previo particular y/o auto administrado. Haber abandonado algún tratamiento antituberculoso. Haber sido hospitalizado por mas de 15 días y por cualquier causa en los últimos dos años. Haber presentado alguna RAFA que obligó a modificar la dosis y/o a cambiar y/o a suprimir algún medicamento. Ser contacto de paciente que fracaso a algún tratamiento antituberculoso. Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

36. TBC-MDR Son dos los factores de riesgo más importantes: Tratamiento incompleto, irregular, o inapropiado de TB activa. Vivir en una comunidad con alta prevalencia de TB-MDR.

37. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS ➽ ESTANDARIZADO ➽ EMPIRICO ➽ INDIVIDUALIZADO

38. ESQUEMA ESTANDARIZADO E-Z-Km-Cpx-Ethio-CS-PAS Es un esquema normatizado. Basado en la prevalencia de resistencia y en función del arsenal terapéutico disponible. No se requiere disponer del resultado de la PS para su aplicación. Dura por lo menos 18 meses. Se reajusta con el resultado de la PS.

39. ESQUEMA ESTANDARIZADO INDICACIONES Fracaso aL Esquema Uno o Dos sin disponer de la PS. Sospecha de fracaso al esquema Uno o Dos. TBC activa, con antecedente de 2 tratamientos previos y sin disponer de la PS. Contacto NT de TBC-MDR adquirida documentado.

40. ESQUEMA EMPIRICO INDICACIONES Contacto de TBC-MDR en tratamiento individualizado y sin disponer de la PS. Fracaso al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS. Abandono al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS. Antecedente de haber sido tratado con fármacos de 2da. Línea.

41. ESQUEMA INDIVIDUALIZADO Se diseña según el resultado de la PS

42. Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Estreptomicina Kanamicina Amikacina Capreomicina Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Moxifloxacino Ethionamida Prothionamida Cicloserina PAS Amoxicilina - A.Clavulánico Rifabutina Claritromicina Clofazimina Ethambutol FARMACOS DE PRIMERA LÍNEA FARMACOS DE SEGUNDA LÍNEA I N Y E C T A B L E S

43. CLASIFICACION CONVENCIONAL ◘ MEDICAMENTOS DE PRIMERA LÍNEA ◘ MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA ◘ OTROS MEDICAMENTOS

44. PRIMERA LINEA ① ISONIAZIDA ( H ) ② RIFAMPICINA ( R ) ③ PIRAZINAMIDA ( Z ) ④ ETAMBUTOL ( E ) ⑤ ESTREPTOMICINA ( S ) CLASIFICACION CONVENCIONAL

45. CLASIFICACION CONVENCIONAL SEGUNDA LINEA ① Kanamicina ( KM ) ② Amikacina ( AMK ) ③ Capreomicina ( CM ) ④ Ciprofloxacina ( CPX ) ⑤ Ofloxacina ( OFX ) ⑥ Moxifloxacina ( MOXI ) ⑦ Ethionamida ( ETHIO ) ⑧ Prothionamida (PROTHIO) ⑨ Cicloserina ( CS ) ⑩ Acido para- Aminosalicílico (PAS)

46. CLASIFICACION CONVENCIONAL OTROS MEDICAMENTOS ① AMOXICILINA-AC. CLAVULANICO ( AMX/CLV ) ② CLARITROMICINA ( CLR ) ③ RIFABUTINA ( RFB ) ④ ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS ( H-AD )

47. CLASIFICACION PRÁCTICA GRUPO I = Bactericidas Orales de Primera Línea GRUPO II = Bactericidas Parenterales GRUPO III = Bactericidas Orales de Segunda Línea GRUPO IV = Bacteriostáticos Orales de Segunda Línea GRUPO V = Fármacos con Actividad In Vitro, pero con Evidencia Insuficiente en Seres Humanos o Fármacos con Eficacia Cuestionable por Probable Resistencia Cruzada .

48. GRUPO I BACTERICIDAS ORALES DE PRIMERA LINEA ① ISONIAZIDA ( H ) ② RIFAMPICINA ( R ) ③ ETAMBUTOL ( E ) ④ PIRAZINAMIDA ( Z )

49. GRUPO II BACTERICIDAS PARENTERALES AMINOGLICOSIDOS ① ESTREPTOMICINA ( S ) ② KANAMICINA ( KM ) ③ AMIKACINA ( AMK ) P OLIPEPTIDOS ① CAPREOMICINA ( CM )

50. GRUPO III BACTERICIDAS ORALES DE SEGUNDA LINEA FLUORQUINOLONAS ① CIPROFLOXACINA ( CPX ) ② OFLOXACINA ( OFX ) ③ LEVOFLOXACINA ( LFX ) ④ MOXIFLOXACINA ( MOXI )

51. GRUPO IV BACTERIOSTATICOS ORALES DE SEGUNDA LINEA ① ETHIONAMIDA ( ETHIO ) ② PROTHIONAMIDA ( PROTHIO ) ③ CICLOSERINA ( CS ) ④ ACIDO p-AMINOSALICILICO ( PAS )

52. GRUPO V Fármacos Con Actividad In Vitro , Pero Con Evidencia Insuficiente En Seres Humanos o Fármacos Con Eficacia Cuestionable Por Probable Resistencia Cruzada ① AMOXICILINA/CLAVULANICO (AMX/CLV) ② CLARITROMICINA ( CLR ) ③ RIFABUTINA ( RFB ) ④ ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS ( H-AD )

53. DISEÑO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

54. DISEÑO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS PRINCIPIOS Incluir mínimo 5 medicamentos. Nunca agregar un sòlo fàrmaco. Indicar las dosis màximas de cada medicamento. Incluir fármacos de 1ra. Línea si se considera o se confirma que aún son sensibles Incluir siempre una quinolona y un inyectable (aminoglicósido o capreomicina) No incluir fármacos con resistencia documentada Duración del tratamiento: ☛ Del inyectable: hasta tener 6 cultivos BK (-) mensuales consecutivos ☛ De todo el tratamiento : hasta tener de 18 a 24 cultivos BK (-) post-conversión

55. DISEÑO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS PRINCIPIOS Ante la sospecha de resistencia o de amplificación de resistencia de algún medicamento, se deberá: ❶ Reemplazarlo por otro medicamento del mismo grupo que se considere sea sensible. ❷ Mantenerlo dentro del esquema hasta disponer del resultado de la Prueba de Sensibilidad, si no es posible reemplazarlo.

56. DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS ◙ Utilizarlos siempre que sea posible. ◙ Prescribir las dosis máximas. Primera línea H R Z E

57. DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS ◙ Incluirlo siempre en el esquema. ◙ En lo posible, incluir sólo un fármaco parenteral en el esquema. ◙ Duración: 6 cultivos BK (-) consecutivos post-conversión. Primera línea H R Z E Parenteral S KM CM AMK

58. DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS ◙ Incluirla siempre en el esquema. Primera línea H R Z E Parenteral S KM CM AMK Quinolona Cpx Ofx Lfx Moxi

59. DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS Primera línea H R Z E Parenteral S KM CM AMK Quinolona Cpx Ofx Lfx Moxi Bacteriostático CS PAS Ethio Prothio

60. DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS Primera línea H R Z E Parenteral S KM CM AMK Quinolona Cpx Ofx Lfx Moxi Bacteriostáticos CS PAS Ethio Prothio OTROS Amx/Clv CLR RFB H-AD

61. METODOS DIAGNOSTICOS

62. METODOS DE CULTIVO CONVENCIONALES (Lentos) - Lowenstein Jensen y Ogawa - Detección (24 días) - Susceptibilidad a drogas (60 – 90 días) - Barato pero lento haciendo que el paciente propague la enfermedad.

63. NUEVOS MÉTODOS DE CULTIVO (RÁPIDOS) - Reacción en cadena de la Polimeraza (PCR ) 1-2 Días. Alta sensibilidad si es BK posistivo. - Observación Microscópica Directa y Susceptibilidad (MODS) (detección: 7 días) - Microwell Alamar Blue (MABA) da validez al MODS – suceptibilidad a drogas (5 – 6 días) rápido y barato. - BACTEC 460: Usado como cultivo.(15 a 20 días) antibiograma sin necesidad de subcultivo. Partículas nucleares. Costoso.

64. - MGITS: Oxido reducción con fluorescencia Rápido (10 días), sensible 95% Muy costoso.

65. CULTIVO MODS (Método de observación microscópica directa y suceptibilidad) Placa con 24 pozos - Sensible, específico y muy rápido - Sencillo y económico - Puede ser usado al mismo tiempo para evaluar la sensibilidad antibiótica MDR (10 días) y detección del BK (7 días) 800 ul de esputo se inoculaba en el medio cultivo líquido Broks 7H9 para el análisis MODS en los 24 pozos. Visualización microscópica del Cultivo MODS después de la incubación en 10 - 5 - 5 - 9 días para visualizar los cordones característicos de las Colonias del MTB.

66. M ODS. - Pequeñas características de colonias de TBC pueden ser vistas con un microscopio semanas antes de que sean visibles a simple vista. - TBC crece más rápido en caldo liquido que en agar sólido. MODS - P ermite mejorar el diagnóstico de la TBC Pulmonar y de la TBC –MDR en forma rápida (7-10días) sensible, específico y barato.

67. ¡¡NO OLVIDAR!! “ DETRÁS DE UN NIÑO CON TUBERCULOSIS HAY UN ADULTO QUE LO CONTAGIO” ( PROTEGELO!! )

68. ¡ MUCHAS GRACIAS !