El documento describe la vía mTOR y su papel en la regulación de la síntesis de proteínas. mTOR forma dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que regulan diferentes procesos como la traducción. mTORC1 es sensible a la rapamicina y juega un papel importante en la hipertrofia muscular. Los principales efectores de mTORC1, S6K1 y 4E-BP1, controlan la iniciación y elongación de la traducción. La actividad de mTORC1 está regulada por factores como la disponibilidad de glucosa
Sloterdijk, Peter. - Crítica de la razón cínica [2019].pdf
Vía mTOR: Características y funcionalidad enfocada a la síntesis de proteínas.
1. Vía mTOR: Características y funcionalidad enfocada a la
síntesis de proteínas.
REVISIÓN Rendón-Rodríguez, Ricardo.
mTOR es una proteína cinasa de 289 kDa, específica de Ser/Thr perteneciente a la clase de
proteínas PI3K, caracterizada por ser un regulador clave en el control de la traducción y
nombrada acorde a su específica unión al complejo entre rapamicina y la proteína ligante
FK504. mTOR presenta diversos dominios reguladores que se encuentran al interior de un
complejo que puede ser de dos tipos; mTORC1 y mTORC2 (Figura 1). El complejo mTORC1
está conformado, además de mTOR, por la proteína semejante a la subunidad beta de la
proteína G (GβL, G-protein beta subunit-like protein) y la proteína reguladora asociada al
mTOR (raptor, regulatory associated protein of mTOR). Este complejo es sensible a la
rapamicina (la cual lo inactiva) y ejerce un importante rol de regulación durante el proceso de
hipertrofia de las células del músculo esquelético
Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL & Rasmussen BB. (2009). Nutritional and
Contractile Regulation of Human Skeletal Muscle Protein Synthesis and mTORC1 Signaling.
Articles in Press. J Appl Physiol doi:10.1152
2. Principalmente, dos proteínas corriente abajo de la activación de mTOR participan en la
regulación de la iniciación de la traducción y elongación por mTOR: S6K1 (conocida
comúnmente como p70s6k) y la proteína ligada al factor eucariótico de iniciación 4E (4E-BP1,
eukaryotic initiation factor 4E binding protein). S6K1/p70s6k en su estado activo fosforila por lo
menos nueve sustratos diferentes entre los que se destacan la activación de la proteína
ribosomal S6 (rpS6), encargada de incrementar el tamaño y la proliferación celular y la
inhibición de la cinasa del factor eucariótico de elongación 2 (eEF2K, eukaryotic elongation
factor 2 kinase), manteniendo activo el factor eucariótico de elongación 2 (eEF2) encargado de
la transición del ARN transferente desde el sitio peptidil (P site) al sitio de salida (E site) durante
la traducción. Por otro lado, el mTOR al fosforilar e inhibir 4E-BP1 impide que ésta última se
una al factor eucariótico de iniciación 4E (eIF4E) promoviendo así el acoplamiento entre el
eIF4E y el eIF4G incrementando la formación del complejo de iniciación de la traducción [4]. El
complejo mTORC2 está compuesto, además de mTOR y de GβL, por mSin y por el
acompañante insensible a la rapamicina del mTOR (rictor, rapamycin-insensitive companion of
mTOR). Hay muy poco conocimiento acerca de la regulación de este complejo aunque se sabe
que es requerido para la fosforilación y activación en el residuo de SER 473 de Akt/PKB, punto
de máxima activación, por medio de la cual puede estar involucrado en la regulación de la
iniciación y elongación de la traducción
[Schiaffino & Mammucari. (2011). Regulation of Skeletal Muscle Growth by the IGF1-Akt/PKB
Pathway: Insights from Genetic Models. Skeletal Muscle 1:4
De manera resumida, es bien sabido que el complejo mTORC1 es regulado al menos por tres
factores conocidos: estimulación por la entrada de glucosa vía insulina/Akt y disminución de la
activación de la AMPK; aminoácidos, principalmente leucina, vía hVps34, MAP4K3 y las Rag
GTPasas; y factores de crecimiento por medio de Akt/PKB y el complejo de TSC1/2. Por lo
tanto, varias vías que incluyen la cascada de la proteína cinasa mitogénica activada (MAPK,
mitogen activated protein kinase), también conocida como cinasa regulada extracelularmente
(ERK, extracellular regulated kinase) y Akt/PKB pueden contribuir a la activación de S6K1/p70s6k
a través de mTOR.
Krauss G. (2003). Biochemistry of Signal Transduction and Regulation. Third, Completely
Revised Edition. Germany. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
¿Qué es la vía AKT/PKB?
3. mTORC1 por factores de crecimiento. La activación de los receptores de insulina y el factor
de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) permite la fosforilación de IRS el cual
subsecuentemente activa alostéricamente PI3K. PI3K genera un producto lipídico conocido
como PIP3, el cual recluta a PDK1 y Akt a la membrana plasmática. Akt, también conocida
como PKB, es activada por PDK1 y mTORC2. Una vez activa, Akt inhibe varios sustratos,
concretamente; el complejo TSC-TBC, el cual es un regulador negativo de mTORC1; GSK3β,
el cual degrada a la β-catenina (proteína involucrada en la homeostasis del citoesqueleto y los
polímeros de actina); FoxO3a el cual estimula MurF1 y MAFbx (relacionados con la atrofia
muscular); y PRAS40 (sustrato de Akt de 40 kDa rico en prolina), el cual inhibe mTORC1. La
activación de Akt es inducida por andrógenos, posiblemente por el incremento en la actividad
de PI3K mediado por GPCR6A. Adicionalmente, la activación de Akt es inhibida por la
activación de receptores de ActRII por medio del estímulo de Smad2 y Smad3 (proteínas
relacionadas con las vías de remodelación inflamatoria de TGF-β).
¿De qué forma la ingestión calórica o energética inhibe o detiene a la vía mTOR?
Efecto de las proteínas
El excesivo consumo de proteínas origina su utilización energética y, de esta manera, la
producción de esqueletos carbonados que puede producir grasa. En algunos casos, cuando el
catabolismo de los aminoácidos produce Acetil CoA, la grasa se puede producir en el propio
hígado y ser exportada a los tejidos periféricos. En otros casos, cuando los aminoácidos
originan en su catabolismo intermediarios gluconeogénicos, será la glucosa la que se
convertirá en grasa en el tejido adiposo. Hay que tener en cuenta, además, que la utilización
energética de las proteínas, cuando se
consumen en exceso y la dieta es hipercalórica,
significa un ahorro en el consumo catabólico de
azúcares y grasas y, así, un estímulo para su
acumulación final como grasa adiposa (aspecto
característico de las dietas de volumen en
algunos deportes de fuerza).
Precisamente, los datos actuales sugieren que
la ingesta de proteínas necesaria para soportar
la adaptación metabólica, reparación,
remodelamiento y recambio (turnover) proteico
varían desde 1.2 hasta 2.0 g / kg / día. Incluso, ingestas mayores pueden ser recomendadas
durante cortos periodos de entrenamiento intensificado o al momento de realizar restricciones
calóricas (Metler S, et al. 2010; Philips SM, et al. 2011).
De hecho, la declaración conjunta (Joint Position Statement) de la American College of Sports
Medicine, Academy of Nutrition and Dietetics, y Dietitians of Canada (2016), sostiene que
aunque se brindan rangos generales diarios, los individuos ya no deben ser categorizados
solamente como atletas de fuerza o resistencia ni tener una ingesta diaria de proteína rígida
que no permita cambios. Por el contrario, las directrices dietarias deben estar basadas
alrededor de las adaptaciones óptimas a las sesiones específicas de
entrenamiento/competición dentro de un programa periodizado, apoyándose en un contexto
macro de objetivos atléticos, necesidades específicas de nutrientes, consideraciones
energéticas y gustos alimenticios.
4. Se produce un recambio o turnover. Este recambio es más rápido para las proteínas de la
mucosa intestinal, de los eritrocitos o de la piel, y mucho menos para las proteínas del tejido
conjuntivo y del sistema nervioso, por ejemplo. En cualquier caso, se puede considerar que el
recambio proteico alcanza diariamente hasta un 2% del total de las proteínas del organismo, lo
que se llama proteína corporal lábil (Álvarez L & Iglesias I, 2004)
La mayor parte de los aminoácidos procedentes de la proteólisis (degradación de proteínas)
vuelven a utilizarse en la resíntesis de las proteínas, aunque una parte significativa se
cataboliza (entre un 15-20% del total), lo que obliga a su reposición dietética (Álvarez L &
Iglesias I, 2004). Traducido a cifras para un hombre de 1.70 m de estatura y 70 kg de peso, las
proteínas corporales constituyen alrededor de 11-12 kg y la proteína corporal lábil será de unos
240 g. Por tanto, la reposición dietética deberá superar unos 40 gramos (valor que corresponde
al 15-20% que se cataboliza de esos 240 g de proteína lábil), es por eso que los requerimientos
para un adulto normal se establecen un poco por encima de esta cantidad, alrededor de los 60
gramos.
El turnover de proteínas del músculo esquelético es un proceso dinámico que abarca la síntesis
de nuevas proteínas y la degradación de las existentes, pero la velocidad de este proceso
dependerá de la disponibilidad de aminoácidos y la descomposición de proteína endógena.
Como ya hemos comentado, el comportamiento cíclico de los aminoácidos entre la síntesis y
degradación de proteína muscular es crítico para el crecimiento, mantenimiento y reparación de
los tejidos corporales, lo cual facilita la adaptación y la recuperación luego de los mecanismos
físicos que causan estrés metabólico (ej., rutina de hipertrofia) (Pasiakos SM, et al. 2015).
Dicho de otro modo, considerando que el contenido medio de nitrógeno en las proteínas de la
dieta está estimado en un 16%, por medio de la relación entre el consumo de proteínas desde
la dieta, y su eliminación desde el organismo, puede establecerse un balance de nitrógeno
retenido (Nacleiro, et al., 2011). Este balance es positivo cuando la ingesta supera las pérdidas,
e indica un mayor “anabolismo proteico” porque el organismo retiene nitrógeno que en exceso
estimula la síntesis proteica en las células del organismo (Poortmans JR, 1993; Di Pasquale M,
1997; Tipton & Wolf, 2001). Se produce cuando hay crecimiento o recuperación de una
enfermedad. Por otro lado, cuando las pérdidas superan a la ingesta estamos ante un balance
negativo (situaciones de ayuno, estrés, etc.); es decir, cuando se excreta más nitrógeno del
que se consume, e indica un elevado “catabolismo proteico” (McArdle, et al. 2000). El balance
cero o equilibrio nitrogenado caracteriza al adulto normal
Aunque la RDA puede representar el mínimo requerido de aminoácidos para la mayoría de
individuos saludables, ingestas mayores de aminoácidos esenciales pueden otorgar beneficios
metabólicos, incluyendo una mejora en la composición corporal (ej., mantenimiento,
crecimiento o función de la masa magra), incrementar la saciedad, aumentar la termogénesis o
mejorar la regulación de la glucemia, además de contribuir a la recuperación luego de un
trauma, cirugía o descanso en cama prolongado (Lemon PW, 1991; Murton AJ, 2015; Pasiakos
SM, et al. 2015). Variables relacionadas con la masa muscular, fuerza y la función metabólica
también han sido propuestas como otros puntos relevantes (Layman DK, et al. 2015).
el método IAAO han demostrado que los requerimientos proteicos puede llegar a ser de ≈ 1.2 g
/ kg / día, valor que es 40-50% más alto que el balance de nitrógeno y la RDA actual (Humayn
MA, et al. 2007; Elango R, et al. 2008; Fukagawa NK, 2014; Marini JC, 2015; Layman DK, et al.
2015).
5. La competitividad entre aminoácidos de un mismo grupo respecto a su mecanismo de
transporte hace que estos deban mantener un cierto equilibrio o proporción entre ellos ante
cualquier célula, bien sea mucosal o la barrera hematoencefálica para que no se afecte el paso
de otros. El ejemplo más claro ocurre en la situación de insuficiencia hepática en la que es
clave la competencia entre aminoácidos aromáticos y ramificados en su paso por la barrera
hematoencefálica, ya que ambos tipos de aminoácidos comparten el mismo mecanismo de
transporte
El complejo 1 del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTORC1); en donde el estatus
energético celular y la ingesta de proteína modulan su activación, traducción de mRNA y
finalmente la síntesis de proteína muscular. De manera específica, la privación de energía
facilita la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), razón por la cual
disminuye la señalización de mTORC1 y la síntesis de proteína muscular.
Sin embargo, consumir proteína o una comida con macronutrientes promueve un incremento
robusto del anabolismo proteico (Rosenbloom & Coleman, 2012). Dicha respuesta anabólica a
la ingesta de proteína ocurre por el incremento postprandial en la disponibilidad extracelular de
aminoácidos, la secreción de insulina y a la expresión de proteínas transportadoras de
aminoácidos en el músculo (SNAT, LAT y otros) Esta secuencia de eventos permite un
incremento intracelular de los niveles de aminoácidos, los cuales a su vez estimulan mTORC1
y sus objetivos corriente abajo p70S6K y la inactivación del represor de la traducción del
mRNA, 4E-BP1. La efectividad de la Leucina parece deberse a sus interacciones con la
subfamilia de proteínas Rag (pequeñas GTPasas) y la subsecuente translocación lisosomal de
mTORC1 (Pasiakos SM, et al. 2015).
Regulación de mTORC1 por aminoácidos. I. Las proteínas Rag se encuentran en estado
inactivo durante bajas concentraciones de aminoácidos y, por tanto, son incapaces de reclutar
a mTORC1 a la membrana lisosomal para su activación por Rheb-GTP (proteína homologa a
Ras enriquecida en el cerebro, muy importante en la progresión del crecimiento y del ciclo
celular). Las proteínas Ragulator y v-ATPase están en su estado inactivo, mientras GATOR1
ejerce su actividad GAP (proteína activadora de GTPasa) hacia RagA/B, asegurando el estado
inactivo de estas Rags. II. Un incremento en la concentración de aminoácidos desencadena
una cambio conformacional en v-ATPasa y Ragulator, la cual inicia su actividad como factor
intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF, Guanine nucleotide Exchange Factor) hacia
RagA/B. Por su parte, foliculina (FLCN) y sus parejas de unión exhiben actividad GAP hacia
RagC/D y de esta manera las activan también. Adicionalmente, la actividad GAP de GATOR1
es inhibida por GATOR2. Estos mecanismos sucesivos permiten la activación del heterodímero
de RagA/B-ligado a GTP y RagC/D-ligado a GDP, lo cual en últimas promueve el reclutamiento
de mTORC1 a la superficie lisosomal en donde puede ser activado por Rheb-GTP. Adaptado
de: Bond P. Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and
mechanical stimuli at a glance. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2016, 13:
8
Vía AMPK:
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) fue descubierta como una enzima que inhibía
preparaciones de Acetil CoA Carboxilasa (ACC) y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA Reductasa
(HMG-CoA Reductasa, HMGR) y que era inducida por AMP. Considerado regulador metabolico
themedicalbiochemistrypage.org/spanish/ampk-sp.html
han sido identificadas dos subunidades α (α1 y α2), aunque la expresión y actividad varía
dependiendo del tejido donde se exprese, esto ha permitido diferentes combinaciones de
enzimas heterotriméricas de AMPK. Además, las concentraciones relativas de α1 y α2 varían,
6. siendo α1 más abundante en el músculo esquelético que α2, aunque ésta última presenta una
mayor actividad. AMPK induce una cascada de eventos en las células en respuesta a los
constantescambiosde energía.El papel de AMPK en la regulación de la carga de energía de la
célula coloca a esta enzima en un punto central de control para mantener la homeostasis de
energía
Holmes B & Dohm GL. (2004). Regulation of GLUT-4 Gene Expression during Exercise. Med
Sci Sports Exerc 36 (7); 1202–1206
Así, una vez activa AMPK, la fosforilación mediada por ésta cinasa cambia a la célula de
consumir ATP en forma activa (biosíntesis de ácidos grasos y colesterol) a la producción activa
de ATP (oxidación de ácidos grasos y glucosa). Estos eventos son iniciados rápidamente y se
los refiere como procesos de regulación a corto plazo. La activación de AMPK también tiene
efectos a largo plazo a nivel de expresión de genes y síntesis de proteínas
Bruce E. Kemp, Ken I. Mitchelhill, David Stapleton, Belinda J. Michell, Zhi-Ping Chen and Lee
A. Witters. (1999). Dealing with energy demand: the AMP-activated protein kinase. TIBS 24
7. Regulación de AMPK por el estado energético. La subunidad γ de AMPK interactúa con los
nucleótidos ATP, ADP y AMP. Un valor alto de la relación ATP/ADP& (lo que indica una buena
condición energética de la célula) inhibe AMPL, mientras que una disminución de dicha relación
activa esta importante regulador metabólico. Así, cuando la disponibilidad de energía de la
célula es baja, AMPK está activa y fosforila a TSC2 en residuos de treonina y serina (Thr1227 y
Ser1345), lo cual en paralelo con la fosforilación de Raptor (en residuos de serina 722 y 792)
inhibe la actividad de mTORC1.
Degradación proteica:
El Sistema Ubiquitina-Proteosoma (UPS) es el mecanismo primario por el cual el tejido
muscular es degradado, y en el cual nos centraremos en esta entrada. El UPS es un proceso
altamente regulado e irreversible, que involucra un mecanismo dependiente de energía
conocido como ubiquitinación de las proteínas musculares, a través de una serie de reacciones
catalizadas por tres complejos enzimáticos diferentes. El proceso comienza con el clivaje
miofibrilar dependiente de calpaina y caspasa, lo que genera fragmentos más pequeños y
accesibles de actomiosina
8. La actividad y expresión del UPS se incrementa bajo condiciones de estrés metabólico y se
piensa que incluso puede llegar a estar regulado por la vía de señalización mediada por
insulina de mTORC1 (Pasiakos SM, et al. 2015).
El proteosoma es un componente esencial en el sistema de control de calidad de las proteínas.
Su inhibición es letal, debido a que permitiría la acumulación de proteínas sin degradar, las
cuales son potencialmente tóxicas, además de generar un desbalance de aminoácidos debido
a que dichas proteínas sin degradar inmovilizarían el reciclaje normal de aminoácidos
(Baumann K, 2014).
9. “CADAINTENTO DE HACER UNGRAN CAMBIOA LAS CONDICIONESEXISTENTES, CADA NOBLE
VISIÓN DE NUEVAS POSIBILIDADES PARA LA RAZA HUMANA, HA SIDO ETIQUETADO DE
UTOPÍA” – Emma Goldman
LN. Ricardo Rendón Rodríguez.
Licenciado en Nutrición,Universidad Latinoamericana,Campus Cuernavaca.
Estudiante del Posgrado:Especialidad en Nutrición y Dietética Aplicada.Fundación Universitaria
Iberoamericana/Universidad Europea del Atlántico
Nutriólogo de Pregrado en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER)/Centro de
Investigación en Enfermedades Infecciosas (CIENI) Antropometrista Internacional Certificado por
“International Society for the Advancement of Kinanthropometry” (ISAK) Consultor y asesor nutricional
privado
Información de contacto: ricardo_rendon@outlook.com