Beneficio-Riesgo del tratamiento de Esclerosis Múltiple con Fingolimod

1. ESCLEROSIS MÚLTIPLE
BENEFICIO-RIESGO DE FINGOLIMOD
Juan José Ramos
UGC de Farmacia A.G.S.C.G
Marzo 2013

2. E.M. FINGOLIMOD
• DEFINICIÓN.
• EPIDEMILOGÍA.
• PATOGENIA.
• DIAGNÓSTICO.
• TRATAMIENTO HABITUAL.
• FINGOLIMOD.

3. DEFINICIÓN
Esclerosis Múltiple (EM)
• Crónica, autoinmune y neurodegenerativa del SNC.
• Inflamatorio, desmielinización, perdida de oligodendrocitos y neuronas.
• Lesiones inflamatorias locales (Placas) en la sustancia blanca.
• Lesiones múltiples repartidas por todo el SNC:
• Periventricular.
• Subpial.
• Principales causas de incapacidad en personas jovenes.
• No se dispone de tratamiento curativo ni estrategia preventiva.
• Edad de aparición de la patología: 25-35 años.
• Predominio por el sexo femenino : 60:40.

4. EPIDEMIOLOGÍA
• EM es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en Adultos jovenes en
Europa y Norteamérica.
• Antecedentes escandinavos EE.UU, Canada, Reino Unido, Europa.
• Resistentes maoríes de NZ , lapones, indios americanos.
• EE.UU:
• Prevalencia 100 casos / 105 habitantes 400.000 casos.
• Europa:
• Prevalencia 100-150 casos / 105 habitantes 490.000 casos.

5. PATOGENIA
• Linfocitos T CD4+ Dirigidos contra Ag del
complejo oligodendrocito-mielina.
• Linfocitos B Ac contra antígenos de la
sustancia blanca y oligodendrocitos
desmielinización por activación del complemento,
monocitos-macrófagos y microglía activada.
• Otros factores implicados en la toxicidad de
oligodendrocitos: Perforinas, Ag Fas, CD8+,
infección viral persistente (herpes virus tipo 6).
• Afecteción principal de:
• Alteraciones de la visión, nistagmos.
• Debilidad, parestesias, ataxia, diplopía...
• Disfunción vesical.
• Deterioro cognitivo y emocional.

6. PATOGENIA
• Formas de la EM:
• EMRR. Forma recurrente recidivante: Más frecuente (83-90%). Brotes de
disfunción neurológica que se repiten en el tiempo y dejan secuelas más o
menos reversibles. (↑inflamatorio,↓neurodegeneración)
• EMSP. Forma secundaria progresiva: Evolución de EMRR tras
aproximadamente 10 años. (↓inflamatorio, ↑neurodegeneración)
• EMPP. Forma primaria progresiva: (10-15%). Deterioro de la función
neurológica desde el inicio de los síntomas.
• EMPR. Forma progresiva recurrente: Exacerbaciones tras un curso
progresivo.
• EMFB. Forma benigna: Permite preservar la capacidad funcional en todo el
sistema neurológico.

7. DIAGNÓSTICO
• LCR :
• Estado inflamatorio del cerebro y de la barrera hematoencefálica.
• ↑ índice de IgG, aparición de bandas oliclonales de IgG en LCR .
• Potenciales evocados:
• Diseminación espacial de la lesiones.
• Registros de potenciales de acción en el SNC.
• PEV sensibilidad 95 %.
• RMN:
• Determina la extensión de las lesiones
• permite estudiar la evolución natural de EM.

8. TRATAMIENTO HABITUAL
• CARACTERÍSTICAS
• No todas las formas de EM cuentan con tratamientos eficaces (RR, SP).
• Reducir el número y severidad de los brotes .
• Limitar la acumulación de secuelas
• el tratamiento se concreta en:
• Tratamiento del brote agudo.
• Fármacos moduladores del curso de la enfermedad.
• Fármacos destinados a la mejoría de los sintomas asociados a la enfermedad.

9. TRATAMIENTO HABITUAL
• TRATAMIENTO DEL BROTE AGUDO:
El objetivo de este tratamiento es acortar la duración del brote y acelerar la
recuperación en pacientes con EMRR y EMSP.
• 1ª línea:
• 1g al día de 6-metilprednisolona I.V. durante 3 ó 5 días.
• pauta oral descendente durante 15-30 días de prednisolona (1mg/kg/día)
• 2ª Línea (40 % de pacientes no responden a conticoterapia):
• Inmunoglobulinas I.V.
• Plasmaféresis

10. TRATAMIENTO HABITUAL
• FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
El objetivo de estos fármacos es disminuir el número y la gravedad de los brotes
además de prevenir o retrasar la progresión de la discapacidad neurológica.
• Interferón ( Betaferon-Avonex-Rebif)®®®® :
• Función antiproliferativa, inmunomoduladora y antiviral.
• Disminución la síntesis de citoquinas.
• Impiden el paso de linfocitos T al SNC.
• Efectos sobre proliferación de células T y TNF-α.
• ↑ de IL-10.
• Reducción de los brotes 33%
•Efectos 2º: Cuadro pseudogripal, ↑ de enzimas hepáticas y Linfocitopenia.

11. TRATAMIENTO HABITUAL
• FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
•Acetato de Glatiramero (COPAXONE®):
• Análogo sintético de la proteína básica de mielina
• No atraviesa la BHE.
• Se une al CMH-I situado en CPA que reconocen a las proteínas de mielina.
• Previene la expansión linfocitaria.
• Estimula la producción de citoquinas antiinflamatorias.
• Reducción de brotes 29%.
• 20 mg S.C. 1 vez al día

12. • FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
• Natalizumab (TYSABRI®):
• Ac monoclonal IgG4k humanizado para EMRR.
• Impide unión endotelio-linfocito y por lo tanto la migración a través de la BHE .
• Inmunosupresor y antiinflamatorio.
• Reducción de brotes 68 %.
• 300 mg/28 días I.V.
• Efectos 2º:
• Cefaleas, fatiga y congestión nasal.
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Riesgo 0.52 x 1000 pacientes
TRATAMIENTO HABITUAL

13. TRATAMIENTO HABITUAL
• FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
• Fármacos que provocan inhibición inespecífica del Sistema Inmune.
• Mitoxantrona (NOVANTRONE®):
• Inmunosupresor e inmunomodulador.
• Reducción en el numero de brotes y lentificación de la enfermedad.
• Indicado en RR, SP y PR.
• Efecto 2º :
• Cardiotoxicidad en dosis acumulada de 100 mg/m2 (5%)
• LMC (0.25%).

14. • FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
• Fármacos que provocan inhibición inespecífica del Sistema Inmune.
• Azatioprina:
• Inmunosupresor inespecífico.
• Alternativa en RR
• Pacientes que no toleran los fármacos de primera línea.
• Sin evidencia que avale su eficacia.
• Efectos 2º: hepatotoxicidad y leucopenia.
TRATAMIENTO HABITUAL

15. • FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD:
• Fármacos que provocan inhibición inespecífica del Sistema Inmune.
• Ciclosfosfamida: Enlentecimiento de la enfermedad.
• Metotrexato: Interfiere en la síntesis de ADN. útil en EM progresiva.
• Ciclosporina: Depleción de Linfocitos T. útil en EM progresiva.
• Esteroides: Tratamiento patogénico, en forma de pulsos periódicos
• Inmunoglobulinas: en RR puede disminuir la tasa de brotes
• Plasmaféresis: indicado solo en pacientes refrectarios a esteroides
mejoría clínica del brote tras lesión.
TRATAMIENTO HABITUAL

16. TRATAMIENTO HABITUAL
• FÁRMACOS DESTINADOS A LA MEJORÍA DE LOS SINTOMAS:
• Nebiximol (SATIVEX®):
• CB1 regulación de neurotransmisores ( GABA y glutamato).
• CB2 liberación de citoquinas.
• Dolor neuropático en EM (41%).
• Espasticidad en EM (40%).
• Efectos 2º: Mareo, vértigo, cefaleas, fatiga, somnolencia, transtornos
psiquiátricos, taquicardia e hipotensión.

17. FINGOLIMOD
Modulador selectivo receptores de
esfingosina-1-fosfato
Fingolimod fosfato:
• S1P localizados en los linfocitos.
• S1P1 de las células neurales del SNC.
• Linfocitos:
Bloquea la capacidad de los
mismos de salir de los ganglios
linfáticos redistribución
reducción en el SNC
Reducción de la inflamación y
daño tisular ( destrucción de
vainas de mielina y
degeneración axonal)
Esfingosina quinasa

18. FINGOLIMOD
• Indicaciones aprobadas:
•Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con
EMRR con alta actividad en los siguientes grupos:
• 1º.- Pacientes que no han respondido al menos un año con β-interferón
• 1 recaída y 9 lesiones hiperdensas con RMN.
• 2º.- Pacientes con EMRR con evolución rápida de la enfermedad,
definida como:
• 2 o + recaídas incapacitantes en un año.
• 1 o + lesiones realzadas con gadolinio o RMN.
• Incremento significativo de del número de lesiones.

19. FINGOLIMOD
• EFICACIA:
• Fase III (FREEDOMS). N=1272:
• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo
• Criterios de inclusión:
• EMRR con 1 recaída documentada en el año previo
• Tasa de discapacidad entre 0-5.5
• Tto con INF o Glatiramero se suspendió 3 meses antes y con
natalizumab 6 mese antes.
• Criterio de exclusión:
• EM diferente a EMRR.
• Tto previo con corticoides.
• Infección, edema macular, diabetes, inmunosupresión, alteración
cardiaca o pulmonar , Linfocitos < a 800 celulas/mm3.

20. FINGOLIMOD
Resultados estudio FREEDOMS
192 (46%)297 (70%)322 (75%)
- Pacientes sin recaídas a
los 24 meses.
314 (75.9%)350 (82.3%)358 (83.4%)
Resultado secundario:
- Pacientes sin progresión
de la discapacidad
(confirmada tras 3 meses)
0.40
(0.34-0.47)
0.18
(0.15-0.22)
P<0.001
0.16
(0.13-0.19)
P<0.001
Resultado principal:
-Tasa de recaídas/año
(a los 2 años)
Placebo
N (418)
Fingolimod
0.5 mg
N (425)
Fingolimod
1.25 mg
N (429)
Variable
Alto porcentaje de pérdidas (22,4%, 13,2%, 20.6%)
Duración: 24 meses.

21. FINGOLIMOD
• EFICACIA:
• Fase III (TRANSFORM). N=1292:
• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado frente a INF-β 1-a
• Tto grupo activo: FNG 0.5-1.25 mg/día Oral.
• Tto grupo control: INF-β 1-a 30 µg/semana I.M.
• Criterios de inclusión:
• EMRR con 1 recaída documentada en el año previo
• Tasa de discapacidad entre 0-5.5
• Criterio de exclusión:
• EM diferente a EMRR.
• Tto previo con corticoides.
• Infección, edema macular, diabetes, inmunosupresión, alteración
cardiaca o pulmonar , Linfocitos < a 800 celulas/mm3.

22. Resultados estudio TRANSFORMS
302 (70.1%)
2.1
354 (82.5%)
1.5
338 (80.5%)
1.4
-Pacientes sin recaídas a los
12 meses.
-Nuevas lesiones o aumento
de tamaño de las previas.
397 (92.1%)404 (94.1%)392 (93.3 %)
Resultado secundario:
- Pacientes sin progresión de
la discapacidad (confirmada
tras 3 meses)
0.33
(0.26-0.42)
0.16
(0.12-0.21)
P<0.001
0.20
(0.16-0.26)
P<0.001
Resultado principal:
-Tasa de recaídas/año
INF-ββββ
N (431)
Fingolimod
0.5 mg
N (429)
Fingolimod
1.25 mg
N (420)
Variable
FINGOLIMOD
Duración: 12 meses.
Pérdidas (14.7%, 10.25%, 11.8%)

23. FINGOLIMOD
• SEGURIDAD:
• Efectos adversos más frecuentes:
• Dolor de cabeza 25%.
• Influenza 13%.
• Dolor de espalda 12 %.
• ↑ de Enzimas hepáticas 14%.
• Tos 10%.
• Bradicardia en la 1º dosis 4%. vigilar las 6 primeras horas.
• Linfocitopenia 4%. Infecciones graves HS
• Edema macular 1.1 %.
• Neoplasias cutáneas ?

24. • SEGURIDAD:
• Notas AGEMED (20/01/12).
• Revisión del balance beneficio-riesgo del fármaco
• Varios casos de muerte y eventos cardiovasculares graves
• Paciente de 59 años que fallece en las 24 h posteriores a la primera dosis
de fingolimob (metoprolol + Amlodipino)
• 6 muertes súbitas.
• 3 Infartos de miocardio.
• 1 Transtorno del ritmo cardiaco.
• Recomienda:
• Electrocardiograma basal.
• Estrecha vigilancia del paciente a lo largo de las 6h de la administración
(Electro + PA cada hora).
FINGOLIMOD

25. FINGOLIMOD
• SEGURIDAD:
• Notas AGEMED (20/04/12).
• Tras la evaluación realizada se considera el balance beneficio-riesgo del
fármaco es favorable para la indicación autorizada.
• Los eventos tuvieron lugar en pacientes que se encontraban :
• Con medicación concomitante.
• Historia previa de patología cardiovascular.
•No se recomienda su administración:
• Antiarrítmicos de la clase I ó III.
• En pacientes con antecedentes de patología cardio o cerebrovascular en
los que la bradicardia empeore sus estado clínico.
• Fármacos que ↓ FC ( ej β-bloqueantes, ACa, ivabradina, digoxina ...).

26. FINGOLIMOD
• SEGURIDAD:
• Notas AGEMED (14/01/13).
• Se recomienda aplicar el mismo esquema de monitorización establecido a
pacientes en los que se administra la primera dosis de Fingolimod en:
• Pacientes en los que se ha tenido que interrumpir el tto.
• Pacientes en los que tras administrar la primera dosis presenten
bradiarritmias que precisen tto farmacológico.

27. FINGOLIMOD
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
GILENYA® 0,5 mg
28 cápsulas
FINGOLIMOD
BETAFERON®/
EXTAVIA® 8MUI 15
jeringas
INTERFERÓN β1B
REBIF® 44 12
jeringas
INTERFERÓN β1B
REBIF® 22
12 jeringas
INTERFERÓN β1B
AVONEX 30mcg
4 jeringas
INTERFERÓN β1A
COPAXONE®
28 jeringas
ACETATO DE
GLATIRAMERO
Precio unitario
(PVL+IVA-7.5%)
1539,20 € 899,60 € 1.213,90 € 809,28 € 869,25 € 812,50 €
Posología 0,5 mg / día 8 MUI / 48 horas 44 mcg / 3 veces
semana
22 mcg / 3 veces
semana
30 mcg / semana 20 mg / día
Coste día 54.97 € 29,98 € 43,35 € 28,290 € 31,04 € 29,02 €
Coste
tratamiento/año
10.945,13 € 15.824,05 € 10.549,54 € 11.329 € 10.591,52 €
* Coste incremental que oscila entre 8733-12500€ año/paciente. Dependiendo del fármaco comparativo
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Natalizumab 300 mg vial GILENYA® 0,5 mg
28 cápsulas FINGOLIMOD
Precio unitario
(PVL+IVA)
1.574 € 1539,20 €
Posología 300 mg iv/4 semanas 0,5 mg / día
Coste día 52,46 € 54.97 €
Coste
tratamiento/año
20.462 € 20.064 €
* Los costes mostrados son el PVL + IVA (menos el 7.5% del RD 8/2010)
20.462€

28. FINGOLIMOD
• Conclusiones:
• FND a demostrado superioridad en reducir el número de recaídas en la EMRR.
• No ha demostrado superioridad en la reducción de la progresión de la
discapacidad.
• Se desconoce su eficacia frente a otros fármacos indicados en EM.
• Los efectos adversos más graves son: alteraciones cardiacas, infecciones graves,
neoplasias y edema macular.
• Fingolimob se considera tto de segunda línea en:
• Pacientes con EMRR con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tto
con beta-interferon o acetato de glatiramero al menos durante un año.
• Pacientes con EMRR con evolución rápida de su gravedad

29. BIBLIOGRAFÍA
• Fran Fazakas et al. Fingolimod in the treatament algorithm of relapsing remiting
multiple sclerosis: a statement of the Central and East European MS expet group.
Wien Wochenschr (2012) 162:354-366.
• Fernandez Liguori N et al. Fingolimod: un nuevo enfoque en el tratamiento de la
esclerosis multiple. Neurol arg. 2012;4(3):144-145.
•Prieto Gonzalez et al. Diadnostico y tto de la esclerosis multiple. Med Clin (Barc)
2004; 123(19):743-8.
• Carretero Ares. Et al. Actualización: Esclerosis Múltiple. Medifam 2001; 11; 516-
529.
• Loma I et al. Multiple sclerosis: Pathogenesis y treatament. Current
Neuropharmacology 2011, 9, 409-416.
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Sanid.mil.2011; 67 (2):108-114.
• Informe Genesis de la SEFH y GHEMA 2011. Fingolimod en el tto de la EMRR.