Patogenia del tumor de la hipofisis

1. PATOGENIA DEL TUMOR DE LA HIPOFISIS
En la actualidad existen hipótesis patogenéticas para explicar el origen de la neoplasia de la adenohipófisis.
La teoríade ladisregulaciónhormonalsostieneque el desequilibriohipotalámico u hormonal actúa sobre las células de
la adenohipófisis y es la causa de los tumores.
Los tumores hipofisarios pueden presentarse de una disrregulación hormonal. Varios estudios han mostrado que los
péptidoshipotalámicospuedenafectarlaproliferaciónde las células hipofisarias. Uno de los ejemplos más estudiados
esla hormonahipotalámicaliberadorade hormonade crecimiento(GHRH),lacual actúa sobre las células somatotropas
activandolaadenilciclasacausandohiperplasiahipofisaria, Lospéptidoshormonaleshipotalámicos, las citoquinas y los
factoresde crecimientopresentancapacidadde estimulación autocrina y paracrina, que pudieran contribuir al proceso
de transformación celular y crecimiento neoplásico.
Por el contrario la teoría de la mutación genética considera que el mecanismo inicial es la mutación monoclonal
esporádica de una de sus células.
Lo más corriente sostiene la mutación genética como factor causal.
Los factores epigeneticos entre los cuales cabe enumerar las hormonas hipofisiotropicas del hipotálamo, se han
implicado tanto en la inducción como en el mantenimiento de los tumores adenohipofisiarios.
Los receptoresde superficie mejor caracterizados en la tumorogenesis de la adenohipófisis son los receptores GHRH,
losGnRH, losTGFB y de somatostatina.Lasmutacionesenellospermitiríaalteracionesenlasrespuestas a las hormonas
hipofisotropicas hipotalámicas y también del ciclo celular. La activación del oncogen GSPT1.
Entre los genes supresores de tumores se han descrito mutaciones en el TP53, que es el encargado de mantener la
fidelidad genómica en la reproducción, y se ha asociado a los adenomas con comportamiento agresivo.
Los tumores hipofisarios son clasificados como funcionales (60%), es decir que producen en exceso una o más
hormonas,o nofuncionales(40%),que noproducenhormonasyconstituyensolomasasde células.Los funcionantes se
clasificanynombransegún la hormona que producen así por ejemplo Prolactinoma (prolactina), productores de ACTH
(Enfermedad de Cushing), productores de hormona de crecimiento, etc.
Si se alteran algunas de las etapas en las que participan las hormonas hipotalámicas y sus receptores acoplados a las
proteínasG, puedenaparecercambiosenlaexpresióndelgenhormonal,asícomoenla divisiónyel crecimiento celular
hipofisario. El crecimiento celular neoplásico se puede producir por cambios en 2 tipos de genes: los oncogenes y los
genes supresores tumorales. Entre las proteínas mutantes más importantes estarían el oncogene gsp, los proto-
oncogenes ras y el gen transcriptor hst, mientras que la inactivación funcional de genes supresores como el gen p53,
presentan un importante papel en el desarrollo de tumores hipofisarios experimentales.
ORIGEN CLONAL
La secreciónmonoo plurihormonal de los adenomas hipofisarios, sugiere que la célula que les da origen proviene de
una célulapluripotencial indiferenciada,peroademásunaúnicacélulahipofisariapuede manifestar genes múltiples, lo
cual se ha sugerido por la presencia de un factor de transcripción específico hipofisario, el Pit-1, una proteína con
ligadurao unióndominante sobre lasecuenciapromotoraestructuralmente relacionadaconlosgenesde lahormona de
crecimiento(GH),prolactina (PRL) y tirotropina (TSH). En forma concluyente, la mayoría de los adenomas hipofisarios
provienende unacélulaúnica.Lanaturalezamonoclonal de lostumores hipofisarios implica que una célula hipofisaria
alterada genómicamente sufre expansión clonal, en cambio, si la causa de la transformación inicial fuera hormonal o
hipotalámica, la proliferación celular debería ser de origen policlonal.

2. FIG. Posible génesis de los adenomas hipofisarios humanos. A partir de una célula única hipofisaria que sufre una
mutaciónsomáticapor laactivaciónde un oncogen e inactivación de un gen supresor, se crea una célula transformada
que prolifera desordenadamente en presencia de factores estimuladores y da origen a un adenoma monoclonal.
GENES SUPRESORES
Entre losllamadosgenessupresoresde tumoreshumanos,losmejores caracterizados serían el gen del retinoblastoma
(Rb) y el genp53. El exactocarácter enla iniciaciónde adenomashipofisarioshumanos no está bien establecido. El gen
p53 se localiza en el cromosoma 17p13,1 posee actividad transcripcional con supresión de la proliferación celular e
inhibición de la transformación neoplásica mediada por oncogenes y asimismo se ha relacionado con la denominada
apoptosis o muerte celular programada. La mutación del Rb se ha indicado en una variedad de tumores invasivos y
malignos, aunque esta mutación parece ser poco frecuente entre adenomas hipofisarios.
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
Un grupo determinadode aberracionescromosómicashansidodemostradasenadenomashipofisiarios,dentrode ellas
se señalanalteracionesal nivel de los cromosomas 17 y 19, trisomía del cromosoma 7 y otras anomalías halladas en los
cromosomas1 y 4. No obstante,tenemosque reconocerque aúnsoninsuficientesylimitadoslosestudioscitogenéticos
en pacientes con tumores hipofisarios.
En conclusión, la patogenia de los tumores hipofisarios está en la actualidad en plena discusión y si bien en algún
momento fue considerado que factores u hormonas hipotalámicas podían originar y desarrollar un tumor hipofisario,
evidenciasmásrecientesenrelaciónconlademostracióndel origenmonoclonalde varios adenomas pituitarios a partir
de la presenciade unoncogen,pareceríarepresentarel puntodetonante en la mayoría de estas neoplasias. Aunque es
muy probable que puedan coincidir otros trastornos, dentro de los cuales participarían, cambios en los niveles de
hormonas hipotalámicasestimuladorase inhibidoras, anomalíasocambiosal nivel de sus receptores y participación de
factores de crecimiento locales.

3. Histológicamente los adenomas hipofisiarios se caracterizan por monomorfismo celular según las características de la
tinciónhistopatológicase handividido enacidófilos,basófilos,ycromófobos.Estaclasificaciónsuponíala producción de
GH, ACTH y los últimos corresponden a los adenomas no funcionales.
Con las técnicas actuales microscopia electrónica e inmunohistoquimica, se pueden apreciar los gránulos de las
hormonas que cada célula tumoral sintetiza. Los adenomas mixtos son frecuentes, de acuerdo con la producción
hormonal se denominanlostumoresasíse hablade tumor producidoporGH o de PRL, etc.Ademásse hablade tumores
mixtos o inmunonegativos.
En la clasificaciónultraestructural de lamicroscopiaelectrónicase utilizandescripcionescomodensamente granulado y
esparcidamente granulado para tumores productores de GH, PRL y ACTH. Los mixtos de GH y PRL de células
manosomatotróficas o de células stem acidofilicas.
Los tumores hipofisarios son clasificados como funcionales (60%), es decir que producen en exceso una o
más hormonas, o no funcionales (40%), que no producen hormonas y constituyen solo masas de células. Los
funcionantes se clasifican y nombran según la hormona que producen así por ejemplo Prolactinoma
(prolactina), productores de ACTH (Enfermedad de Cushing), productores de hormona de crecimiento, etc.
Los tumores de hipófisis pueden ser no funcionante o funcionante.
 Los tumores de hipófisis disfuncionales no producen mayores cantidades de hormonas.
 Los tumores de hipófisis funcionantes producen una cantidad mayor de la normal de una o más
hormonas. La mayoría de los tumores de hipófisis son tumores funcionantes. La cantidad adicional de
hormonas que producen los tumores de hipófisis puede causar ciertos signos o síntomas de enfermedad.
Adenoma invasivo: se denomina así a aquellos adenomas que pueden invadir estructuras adyacentes a la
silla turca (senos cavernosos, diafragma selar, piso de la silla turca, clivus). Que un adenoma sea invasivo no
quiere decir que sea maligno. De hecho, alrededor del 50% de los adenomas presentan algún grado de
invasión de las estructuras adyacentes.
Adenoma agresivo: este término de perspectiva clínica, se reserva para aquellos adenomas invasivos que una
vez tratados adecuadamente (fármacos, cirugías y/o radioterapia) persisten con un crecimiento tumoral y son
de difícil tratamiento.