Antidiabéticos orales clásicos: mecanismos y eficacia
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Antidiabéticos orales clásicos: mecanismos y eficacia
- 1. Manel Mata Cases Equipo de Atención Primaria La Mina Sant Adrià de Besòs. Barcelona ANTIDIABÉTICOS ORALES CLÁSICOS
- 2. Tejido adiposo Músculo Hígado Páncreas Sulfonilureas y meglitinidas aumentan la liberación de insulina en el páncreas Metformina reduce la producción hepática de glucosa Inhibidores de DPP- 4 estimulan secreción insulina e inhiben glucagón Glitazonas disminuyen la resistencia a la insulina Antidiabéticos orales Inhibidores de α-glucosidasas retrasan la absorción de hidratos de carbono DPP-4: dipeptidil peptidasa-4.
- 3. Eficacia comparada de los antidiabéticos orales (excepto gliptinas) Diferencias en la HbA1c vs. placebo o dieta estudios ∆ HbA1c* IC 95% Metformina vs. control 15 -1,14 -1,40 a -0,87 Sulfonilureas vs. control 11 -1,52 -1,75 a -1,28 Pioglitazona vs. control 9 -0,97 -1,18 a -0,75 Rosiglitazona vs. control 8 -1,16 -0,39 a -0,92 Repaglinida vs. control 4 -1,32 -1,90 a -0,80 Nateglinida vs. control 4 -0,54 -0,80 a -0,27 Acarbosa vs. control 28 -0,77 -0,90 a -0,64 *Diferencias medias ajustadas Bolen S et al. Ann Int Med. 2007; 147: 386-99.
- 4. Mayor reducción de HbA1c en los pacientes con HbA1c más elevadas N = 266N = 1.228N = 5.269N = 1.620N = 410 Número de pacientes en ensayos clínicos 10,0-11,89,0-9,98,0-8,97,0-7,96,0-6,9HbA1c basal, % Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006; 29: 2137-9. ReduccióndelaHbA1c,% Metaanálisis de 61 estudios con sulfonilureas, metformina, glinidas, glitazonas e inhibidores de las alfaglucosidasas -0,2 -0,1 -0,6 -1,0 -1,2 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0
- 5. Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2: • Reduce la producción hepática de glucosa. • No aumento de peso ni hipoglucemias. • Reducción HbA1c similar a sulfonilureas (1,5-2,5%). • Reducción morbimortalidad cardiovascular (UKPDS 34). Metformina Mejora el riesgo cardiovascular: • Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, aumenta HDL • Reduce PAI-1, factor VII y agregación plaquetaria • Reduce estrés oxidativo • Mejora relajación vascular (↓ presión arterial) • Efectos adversos gastrointestinales dosis-dependientes. • Contraindicada en insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria o hepática (riesgo de acidosis láctica, aunque muy rara).
- 6. UKPDS 34. Lancet. 1998; 352: 837-53. Metformina en el estudio UKPDS En el grupo de metformina se observó una reducción de: 32% Cualquier complicación de la diabetes p = 0,023 * 42% Mortalidad asociada a la diabetes p = 0,017 36% Mortalidad total p = 0,011 * 39% Infarto agudo de miocardio p = 0,001 41% Accidente vascular cerebral p = 0,032 * 29% Complicaciones microvasculares p = 0,19 26% Enfermedad arterial periférica p = 0,57 *Diferencias significativas respecto a insulina y sulfonilureas 1.704 pacientes con sobrepeso > 120% del peso ideal fueron aleatorizados a: Tratamiento convencional (objetivo glucemia basal −GB− < 270): 411 Tratamiento intensivo (objetivo GB < 108): metformina (342), SU (542) o insulina (409)
- 7. Sulfonilureas • Aumento de peso al inicio del tratamiento. • Riesgo de hipoglucemias graves: − Mayor riesgo: ancianos e insuficiencia renal. − Incidencia: 0,3-1,7 por 100 pacientes/año. • Si insuf. renal moderada: gliclazida y glimepirida. • Precisan persistencia de reserva insulínica. • Reducción HbA1c: 1,5-2%. • Reducción complicaciones microvasculares (UKPDS). Estimulan la liberación de insulina
- 8. Secretagogos rápidos (glinidas): repaglinida y nateglinida • Reducción de HbA1c: 0,5-1,5%. • Nateglinida menos potente que repaglinida. • Tomar al inicio de la comida (no tomar si no se va a comer) • Nateglinida autorizada sólo en combinación con metformina. • Menos hipoglucemias graves que sulfonilureas. • No contraindicadas en insuficiencia renal. • Ligero incremento de peso inicial (similar a las sulfonilureas). • Restauran la liberación de insulina postprandial inmediata. • Reducen la glucemia postprandial y en menor grado la basal.
- 9. Adición de repaglinida o nateglinida en pacientes tratados con metformina Met + RepaMet + Nate N = 192 IMC: 29,5 16 semanas Repaglinida 1-4 mg x 3 (5 mg) Nateglinida 120 mg x 3 (360 mg) Hipoglucemias: 2% 7% (ns) Peso: -0,5 kg + 0,6 kg (ns) 0,5 -2,0 -1,5 CambiosenlaHbA1c(%) 0 -0,5 -1,0 - 0,67 - 1,28 Raskin P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2063-8.
- 10. Inhibidores de las α-glucosidasas: acarbosa y miglitol • Reducen la hiperglucemia postprandial. • No aumento de peso, hiperinsulinismo ni hipoglucemias. • Reducción de la HbA1c: 0,5-1%. • No diferencias relevantes entre ambos fármacos. • Posible reducción de eventos cardiovascular (IAM). Inhiben las alfaglucosidasas intestinales retardando la absorción de hidratos de carbono Principal inconveniente: flatulencia (31-75%).
- 11. Reducción de eventos cardiovasculares con acarbosa N.º de pacientes PL (n = 932) AC (n = 1.248) Cociente de riesgo (95% IC) Valor p Muerte CV Infarto de miocardio Angina Insuficiencia cardiaca Procedimientos de revascularización Enfermedad vascular periférica Ictus/accidente cerebrovascular Cualquier evento CV 6 (0,64) 19 (2,04) 25 (2,68) 10 (1,07) 5 (0,54) 14 (1,50) 10 (1,07) 88 (9,44) 5 (0,40) 9 (0,72) 26 (2,08) 7 (0,56) 6 (0,48) 14 (1,12) 10 (0,80) 76 (6,09) 0,4368 0,0120 0,3883 0,2251 0,6784 0,4558 0,5269 0,0061 0,62 (0,19-2,05) 0,36 (0,16-0,80) 0,79 (0,45-1,36) 0,55 (0,21-1,45) 0,78 (0,24-2,56) 0,75 (0,36-1,58) 0,75 (0,31-1,81) 0,65 (0,48-0,88) 00 0,50,5 11 1,51,5 Favorece a acarbosa Favorece a placebo 22 Hanefeld M, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 10-6. -36% -65% NNT: 30NNT: 30 (13 m)(13 m) NNT: 76NNT: 76 (13 m)(13 m)
- 12. Glitazonas: rosiglitazona y pioglitazona Aumentan la captación de glucosa en músculo (disminuyen la resistencia a la insulina) • Reducción de la HbA1c: 0,5-1,5%. Más efectivas en obesos. • Mejoran otros factores de riesgo cardiovascular. • Útiles en insuficiencia renal. No producen hipoglucemia. • Solas o asociadas a sulfonilureas, metformina e insulina. • Aumento de peso, edemas, insuficiencia cardiaca y fracturas de extremidades inferiores en mujeres. • Contraindicadas si hay insuficiencia cardiaca o elevación de pruebas hepáticas (monitorizar función hepática). • Rosiglitazona no recomendada si existe cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratamiento con insulina.
- 13. Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) 4.351 DM 2 de diagnóstico reciente. Rosiglitazona vs. metformina vs. glibenclamida. Cinco años Khan SE. NEJM. 2006; 355: 2427-33. Tiempo (años) Evolución HbA1cIncidencia acumulada de fracaso de la monoterapia (glucemia > 180 mg/dl) C pp meses Durabilidad del control glucémico: tiempo hasta la HbA1c > 7% Tiempo (años) Rosiglitazona tiene un efecto más duradero y con una mayor reducción de la HbA1c que metformina y glibenclamida
- 14. Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) Evolución temporal del peso Tiempo (años) Efectos adversos (%) RSG MET GLI Peso (kg) +4,8* -2,9 +1,6 Hipoglucemias 10 12 39* Edemas 14 7 9 Muerte 2,3 2,1 2,2 Insuficiencia cardiaca 0,8 0,8 0,2* AVC 3,4 3,2 1,8 IAM 1,6 1,3 1,0 Fracturas en mujeres 15,1* 7,3 7,7 P < 0,05 RSG: rosiglitazona MET: metformina GLI: glibenclamida Khan SE et al. NEJM 2006; 355: 2427- Khan SE et al. Diabetes Care. 2008; 31: 845- Glibenclamida se asoció a menos eventos cardiovasculares e insuficiencia cardiaca que rosiglitazona y metformina. Rosiglitazona comportó un mayor incremento de peso y edemas pero menos efectos gastrointestinales que metformina y menos hipoglucemias que glibenclamida
- 15. Ensayo clínico comparativo de rosiglitazona vs. pioglitazona n = 802 dislipémicos no tratados, 24 semanas Goldberg RB. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1547-54. Pioglitazona Cambioentriglicéridos(%) ↓ 51,9 mg ↑ 13,2mg CAMBIOENLDL-C(%) Pioglitazona ↑ 2,4 mg ↑ 5,2 mg Triglicéridos LDL Efectos de las glitazonas en los lípidos
- 16. PROactive (Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events) Diferencias pioglitazona vs. placebo 0,5 HbA1c (p < 0,001) ↓ 50% pacientes que necesitan insulinización ↓ 3 mmHg la PAS (p = 0,03) ↑ 9% HDL (pero ↑ 2% LDL) (p < 0,001) La adición de pioglitazona 45 mg vs. placebo redujo: 10% Cualquier evento CV (p = 0,095) 16% IAM + AVC + muerte (p = 0,027) Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89. Diferencias pioglitazona vs. placebo ↑ 3,6 kg de peso 8,6% edemas (22 vs. 13%) ↑ 2% ICC que requirió ingreso (6 vs. 4%) ↑ fracturas en mujeres (1,9 vs. 1,1 por 100 p-a) N = 5238 DM2 con ECV (prevención secundaria), 3 años
- 17. Metaanálisis de efectos adversos en 42 ensayos clínicos con rosiglitazona (RSG) OR IAM 1,43 (95% IC, 1,03-1,98; p = 0,03) OR muerte CV 1,64 (95% IC, 0,98-2,74; p = 0,06) Nissen SE, et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71. 86 72 39 22 42 estudios N: 14.371 RSG N: 11.634 otros Riesgos absolutos + 0,07% + 0,23% + 0,41% + 0,19% + 0,13% - 0,04% Infarto agudo de miocardio Ensayos pequeños Muerte cardiovascular Ensayos pequeños Numero eventos(%) Total Total Metaanálisis de rosiglitazona
- 18. 7 ensayos clínicos (N = 20.191) OR Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona ICC 1,72 (1,21-2,42) 2,18 (1,44-3,32) 1,32 (1,04-1,68) Muerte 0,93 (0,67-1,29) 0,91 (0,63-1,32) 1,01 (0,51-2,01 NNH (30 m) 107 491 (ADOPT) 76 (Proactive) Lago R, et al. Lancet. 2007; 370: 1129-34. Tasa de ICC 2,3% vs. 1,4% N casos IC casos IC eventos/año eventos/año NNH GTZ control GTZ control Todos 107 NNH (number needed to harm): numero necesario para dañar. Metaanálisis insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) con glitazonas
- 19. PAI-1 PAI-1 Grasa visceral Grasa visceral Migración y proliferación Célula múscular lisa vascular Transmigración monocitos Migración y proliferación Célula múscular lisa vascular Transmigración monocitos PCR Otros marcadores de inflamación PCR Otros marcadores de inflamación GLITAZONAS Efectos de las glitazonas en otros FRCV y la aterosclerosis Tamaño LDL Tamaño LDL Triglicéridos3 Triglicéridos3 HDL HDL Ácidos grasos libres Ácidos grasos libres Presión arterial Presión arterial Albuminuria Albuminuria Glucemia Glucemia IAM: infarto agudo de miocardio. AVC: accidente vascular cerebral. PCR: proteína C reactiva. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1. PROactive: ↓16% RR muerte + IAM + AVC1 Metaanálisis rosiglitazona: ↑ 40% RR IAM2 Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89. Nissen SE et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71. Sólo pioglitazona. Goldberg RB et al. Diabetes Care. 2005; 28; 1547- 54.
- 20. EMEA 18-10-07 • …Los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio- riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas. • En pacientes con cardiopatía isquémica, rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente. • El uso combinado de rosiglitazona e insulina solamente debería llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca. Comunicados de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) sobre rosiglitazona EMEA 24-1-08 • Nuevas contraindicaciones y restricciones para rosiglitazona. • Contraindicada en pacientes con síndrome coronario agudo. • No se recomienda en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica.
- 21. Beneficios de la terapia combinada: mejor añadir que sustituir fármacos Fronzo RA et al. N Engl J Med. 1995; 333: 541-9. 8,5 8,7 8,9 8,5 8,8 7,1 5 6 7 8 9 10 Control (Glib 20) Cambio (Met 2500) Glib + Met Basal 6 meses -1,9 (p < 0,001) N: 632; edad: 55 años; IMC: 29 kg/m2 ; duración: 29 semanas (protocolo 2) Aleatorización: seguir glibenclamida (Glib), cambio a metformina (Met) o añadir metformina (Glib + Met)
- 22. 8,7 7 8,8 7,3 4 5 6 7 8 9 10 Insulina+ Metformina Triple oral - 1,7 - 1,5 Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona) vs. insulina glargina combinada con metformina Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2006; 29: 554-9. Dosis de insulina 38 UI/día Peso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p = 0,02) Edemas: 0% 12,5% (p < 0,01) Hipoglucemia 7,7 3,4 (p < 0,01) (tasa pac/año): N = 216 IMC 34 24 semanas HbA1c(%) Basal Basal Final Final
- 23. Algoritmo de tratamiento Consenso ADA/EASD 2008 1er escalón 2.º escalón 3er escalón Nivel 1. Tratamientos básicos con buena evidencia Nivel 2. Tratamientos con menor evidencia Estilos de vida + metformina + pioglitazona Estilos de vida + metformina + GLP-1 agonistas Estilos de vida + metformina + pioglitazona + sulfonilurea Estilos de vida + metformina + insulina basal En el diagnóstico Estilos de vida (E/V) + Metformina Estilos de vida + metformina + Insulina basal Estilos de vida + metformina + sulfonilureas E/V + Metformina + Insulinización intensiva E/V + metformina + insulinización intensiva
Notas del editor
- &lt;number&gt; Actualmente disponemos de un número importante de fármacos orales con mecanismos de acción diferentes, lo que permite aprovechar su efecto sinérgico. Sobre la deficiencia de insulina, característica de la diabetes tipo 2, actúan los fármacos secretagogos: sulfonilureas y meglitinidas, estas últimas corrigiendo más específicamente la hiperglucemia postprandial (déficit de secreción postprandial inmediato). Sobre la resistencia a la insulina, presente en la mayor parte de pacientes diabéticos con sobrepeso, actúan la metformina, que reduce la producción hepática de glucosa, y las glitazonas, que aumentan la captación de glucosa en los tejidos muscular y graso. También disponemos de otro grupo farmacológico, los inhibidores de las alfaglucosidasas que, por su acción intestinal, retrasan la absorción de los hidratos de carbono y actúan sobre la hiperglucemia postprandial. Finalmente, disponemos de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que alargan la vida media del GLP-1 aumentando la secreción postprandial de la insulina por la célula beta y frenando la secreción de glucagón por la célula alfa del páncreas.
- En un metaanálisis publicado por Bolen en 2007 se analiza la efectividad y la seguridad de los antidiabéticos orales (ADOs) en 216 ensayos clínicos controlados, aunque no incluye los recientemente comercializados inhibidores de la DPP-4. Según los autores la mayor parte de ADOs reducen en aproximadamente un punto porcentual la HbA1c (excepto nateglinida y acarbosa que son menos potentes). Sin embargo, como se puede observar en la tabla, las sulfonilureas parecen algo más potentes que el resto. Las sulfonilureas, las glinidas y las glitazonas aumentan el peso entre 1 y 5 kg, mientras que metformina no comporta ningún aumento. Las sulfonilureas y repaglinida se asocian con un mayor riesgo de hipoglucemia, mientras que las glitazonas con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y metformina con efectos adversos gastrointestinales. La acidosis láctica no fue más frecuente con metformina que con otros fármacos orales. En comparación con los ADOS más nuevos y más caros (glitazonas, acarbosa y glinidas), los fármacos más antiguos (sulfonilureas y metformina) tiene unos efectos similares o superiores tanto en el control glucémico como en los lípidos y otros indicadores de resultados intermedios. Se necesitan estudios comparativos a largo plazo para determinar si existen diferencias en cuanto a la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes. Bolen S et al. Ann Int Med 2007; 147: 386-99.
- Para investigar la relación entre la glucemia basal y la reducción de la HbA1c se llevó a cabo un metaanálisis de regresión de los ensayos de antidiabéticos orales publicados en pacientes diabéticos tipo 2. Se identificaron 61 estudios que abarcaban los cinco grupos principales de medicamentos orales (sulfonilureas, meglitinidas, metformina, glitazonas e inhibidores de la α-glucosidasa). Algunos tenían más de un grupo con tratamiento activo. En la diapositiva se presenta la relación existente entre la HbA1c basal y la reducción de HbA1c observada. Los datos indican que cuanto mayor es el valor basal de HbA1c, mayor es el efecto terapéutico en cuanto a reducción de la HbA1c basal entre los distintos antidiabéticos, mientras que los valores basales de HbA1c más reducidos se asocian generalmente a respuestas de HbA1c de menor magnitud. Este dato tiene mucha importancia al comparar la potencia de los diferentes fármacos orales, ya que el beneficio observado depende más de la HbA1c inicial que de la potencia intrínseca del propio fármaco. Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006; 29: 2137-9.
- El mecanismo de acción principal de metformina es la reducción de la producción hepática de glucosa mediante la disminución de la gluconeogénesis hepática aunque, en menor grado, también aumenta la captación de glucosa en la célula muscular. La metformina es la única biguanida recomendada actualmente, ya que la fenformina y la buformina tienen un riesgo inaceptablemente elevado de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica ha sido el principal freno a la utilización de metformina a pesar de estar disponible en el mercado desde 1957 y tener numerosas ventajas respecto a las sulfonilureas. Su efectividad es similar a la de las sulfonilureas (reducciones de HbA1c entre 1,5% y 2%), pero sin producir aumento de peso ni hipoglucemias, y se asocia a una reducción de las cifras de presión arterial, triglicéridos y colesterol-LDL. En algunos estudios incluso se ha observado una ligera reducción de peso atribuible a una reducción del apetito y de la ingesta calórica. Además, es el único fármaco que ha demostrado una reducción significativa de las complicaciones macrovasculares1 y constituye la intervención más coste-efectiva de las utilizadas en dicho ensayo clínico2. Por todo ello, se recomienda como fármaco de primera elección en pacientes con DM 2 tengan o no sobrepeso u obesidad.3 United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1998; 352: 854-64. Clarke et al. Diabetología. 2001; 44: 298-304. Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008; 31: 173-5.
- &lt;number&gt; El estudio UKPDS es el mayor ensayo clínico realizado en la DM 2. Con una duración de 20 años, incluyó 5.102 pacientes de entre 25 y 65 años recién diagnosticados de DM2 en el Reino Unido1. De ellos, 1.704 pacientes con sobrepeso (&gt; 120% del peso teórico), que no se controlaron adecuadamente tras tres meses de tratamiento dietético, fueron aleatorizados a tratamiento intensivo (objetivo de glucemia basal &lt; 106 mg/dl) con insulina (409 pacientes) o fármacos orales (542 con sulfonilureas y 342 con metformina) o tratamiento convencional (objetivo de glucemia basal &lt; 270 mg/dl) sólo con dieta (411 pacientes)2. En los pacientes con sobrepeso la utilización de metformina produjo, además de una mayor reducción en complicaciones finales (32%), una reducción significativa de la mortalidad asociada a la DM (42%), de la mortalidad total (36%) y del riesgo de IAM (39%) y de AVC (41%)2. Las reducciones observadas en relación con la presencia de cualquier complicación final de la diabetes, todas las causas de mortalidad y AVC fueron también mayores y significativas en comparación con los pacientes que recibieron sulfonilureas o insulina. Aunque también se redujeron la arteriopatía periférica (26%) y las complicaciones macrovasculares (29%), las diferencias no fueron significativas2. Seguramente en estos resultados cabría implicar otros efectos de la metformina: ausencia de incremento de peso, reducción de colesterol LDL y triglicéridos, reducción del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) y otros factores relacionados con el estado de hipercoagulabilidad que caracteriza a estos pacientes. A estos beneficios hay que añadir que los pacientes tratados con metformina tuvieron un menor riesgo de hipoglucemias y no experimentaron el aumento de peso que se observó en los tratados con sulfonilureas o insulina1,2. 1. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-52. 2. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:854-64.
- &lt;number&gt; Las sulfonilureas actúan principalmente estimulando la liberación de insulina, para lo cual requieren la persistencia de cierta reserva funcional de la célula beta pancreática. La más utilizada en nuestro medio es la glibenclamida que es la más potente y con un mayor riesgo de hipoglucemias que glimepirida o gliclazida. Gliclazida y glimepirida, aparte de la ventaja de la dosis única diaria, serían preferibles en ancianos y en casos de insuficiencia renal moderada (filtrado glomerular mayor de 30 ml/min) por su menor riesgo de hipoglucemias graves. El tratamiento se iniciará a dosis bajas (por ejemplo: 1/2 comprimido de glibenclamida o gliclazida); se administrará 30 minutos antes de iniciar la ingesta y las dosis se aumentarán cada una o dos semanas. En general, dosis superiores a los 2 comprimidos al día no aportan mejoras adicionales e incluso pueden empeorar el control paradójicamente. La dosis total de glimepirida (6 mg/día) o de gliclazida de liberación retardada (MR) (120 mg/día) puede administrarse en una sola toma diaria. La absorción de glimepirida y gliclazida no se altera por los alimentos. El principal efecto secundario de las sulfonilureas es la hipoglucemia, más frecuente con las de vida media prolongada y el uso de dosis elevadas. También la favorecen la edad avanzada, el consumo de alcohol, la insuficiencia renal y hepática y los fármacos que interfieren en su metabolismo y eliminación. Al principio del tratamiento se suele observar un ligero aumento de peso, aunque menor que el observado con la insulinización u otros fármacos orales como las glitazonas.
- &lt;number&gt; Repaglinida y nateglinida son secretagogos de acción rápida y pertenecen al grupo de los análogos de la meglitinida o las glinidas. El mecanismo de acción es similar al de las sulfonilureas, pero estimulando la liberación postprandial inmediata de insulina (pico postprandial) mediante la activación de un receptor diferente al de las sulfonilureas. Se trata de fármacos químicamente diferentes entre sí que se absorben rápidamente, con una vida media corta, por lo que presentan menos riesgo de hipoglucemia que las sulfonilureas y podrían ser ventajosos en pacientes con insuficiencia renal o en los ancianos en los que la creatinina plasmática no es un buen reflejo de la función renal. La reducción de HbA1c es algo menor que la descrita para sulfonilureas y metformina (0,5 a 1,5 puntos), aunque es mayor con repaglinida (1 a 1,5 puntos) que con nateglinida (0,5 a 1 punto). En estudios comparativos no se han observado grandes diferencias en cuanto a la efectividad entre repaglinida y glibenclamida, salvo que se consiguen valores de glucemia significativamente inferiores 2 horas tras la ingesta y con una menor frecuencia de hipoglucemias. Nateglinida ha sido autorizada sólo para su prescripción en combinación con metformina y precisa visado de inspección. Está contraindicada la utilización conjunta de repaglinida y gemfibrozilo, ya que aumenta notablemente el riesgo de hipoglucemia grave (interacción).
- La adición de repaglinida o nateglinida antes de las comidas en pacientes tratados con metformina podría ser equiparable a la asociación de sulfonilurea + Metformina, aunque se dispone de menos ensayos clínicos. La menor frecuencia de hipoglucemias graves observada en pacientes tratados con nateglinida o repaglinida en comparación con glibenclamida haría preferible esta asociación a la de sulfonilurea + Metformina en pacientes con riesgo de hipoglucemia (ancianos, por ejemplo) y en pacientes en los que predominan las hiperglucemias postprandiales. En el estudio de Raskin, en 192 pacientes con una HbA1c basal entre 7% y 12%, se comparó la adición de 1 a 4 mg de repaglinida o nateglinida 120 mg en las tres comidas, en pacientes tratados con metformina. La reducción fue significativamente mayor con repaglinida (1,3 vs 0,7 puntos), sin diferencias significativas en el peso o la incidencia de hipoglucemias, por lo que en general es preferible utilizar repaglinida antes que nateglinida. Raskin P et al. Diabetes Care 2003; 26:2063-8.
- &lt;number&gt; Este grupo está constituido por miglitol y acarbosa, que inhiben de forma competitiva y reversible las alfaglucosidasas de las microvellosidades intestinales, retrasando la absorción de los hidratos de carbono complejos y disminuyendo el pico glucémico postprandial. Se recomienda su uso como fármaco alternativo cuando existe contraindicación a otros fármaco orales o para el tratamiento combinado, especialmente en pacientes con glucemias preprandiales moderadas y postprandiales elevadas. El efecto secundario más importante es la flatulencia, que puede verse acentuada por el consumo abundante de hidratos de carbono complejos, legumbres y algunas hortalizas como las coles. No deben administrarse a pacientes con enfermedad intestinal crónica o colon irritable. En monoterapia no producen hipoglucemia sin embargo, cuando se utilizan asociados a una sulfonilurea o insulina es necesario recordar que en caso de hipoglucemia debe utilizarse glucosa pura, ya que la sacarosa (azúcar común) es un disacárido. La dosis inicial aconsejada es de 25 mg (1/2 comprimido) al iniciar las comidas y sin masticar. La dosis debe ser aumentada semanalmente para minimizar los efectos secundarios, hasta llegar a la dosis de 300 mg/día. A pesar de que miglitol parece presentar una menor frecuencia de flatulencia, la mayor experiencia de uso de acarbosa la hacen preferible al miglitol.
- &lt;number&gt; El metaanálisis de siete ensayos clínicos de duración no inferior a 52 semanas (Meria7) mostró que acarbosa se asocia a una menor aparición de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, con una reducción significativa del riesgo relativo de cualquier evento cardiovascular (36%) y del riesgo de infarto de miocardio (65%). Acarbosa se asoció a mejoras en el control glucémico, los niveles de triglicéridos, el peso corporal y la presión arterial sistólica. A pesar de la posible relevancia de estos resultados, el metaanálisis ha sido cuestionado, ya que se trata de un metaanálisis de efectos adversos no incluidos en la variable principal de los estudios y que, además, no incluye los resultados del estudio UKPDS 442. En este estudio acarbosa fue comparada con placebo en 1.946 pacientes durante tres años y no se observó ningún beneficio en reducción de complicaciones microvasculares o macrovasculares (riesgo relativo 1). A pesar de esta controversia, es un aspecto que hay que valorar ante pacientes con riesgo coronario elevado, ya que, si se considera que está indicado el tratamiento con acarbosa, se podrían beneficiar de una reducción de eventos cardiovasculares. Hanefeld M, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 10-6. Holman RR et al . Diabetes Care. 1999; 22: 960-4.
- &lt;number&gt; Las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) mejoran la resistencia a la insulina aumentando la captación de glucosa en el tejido muscular. También disminuyen, aunque en menor medida, la neoglucogénesis y la síntesis de ácidos grasos a nivel hepático. Todo ello hace que, además de mejorar los niveles de glucosa en plasma, aumente la sensibilidad a la insulina sin hacerlo su secreción. Por este motivo no producen hipoglucemias. Los pacientes que más pueden beneficiarse son los obesos, en los que predomina la resistencia a la insulina. Aunque también se han mostrado útiles en monoterapia y en asociación con insulina, su principal indicación es la terapia combinada con metformina (o con sulfonilurea cuando existe intolerancia o contraindicación para metformina) o como tercer fármaco (triple terapia). El tratamiento con glitazonas se asocia a una reducción de la glucemia, la HbA1c y las concentraciones de insulina, así como de otros factores relacionados con el síndrome metabólico: reducción de la PA, triglicéridos (pioglitazona), ácidos grasos libres, albuminuria y otros factores relacionados con la aterosclerosis. Deben tenerse en cuenta el incremento de peso (3 a 5 kg), los edemas (4%) y el riesgo de insuficiencia cardiaca y fracturas distales en mujeres que se han observado con ambas glitazonas, y el posible aumento del riesgo de IAM con rosiglitazona. Se metabolizan en el hígado y se excretan por heces. Debido al hipotético riesgo de toxicidad hepática, deben realizarse controles de transaminasas antes del inicio y durante el primer año. Troglitazona fue retirada del mercado mundial antes de ser comercializada en España por el riesgo de toxicidad hepática grave. Ambas están contraindicadas en caso de insuficiencia cardiaca o hepatopatía y rosiglitazona en el síndrome coronario agudo. Tampoco se aconseja el uso de rosiglitazona en pacientes con enfermedad coronaria o arteriopatía periférica y en pacientes tratados con insulina.
- Con el fin de conocer si una glitazona podría ser preferible como fármaco inicial se diseñó el estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial)1 , en el que 4.360 pacientes con DM 2 sin tratamiento farmacológico previo fueron aleatorizados a recibir hasta 8 mg de rosiglitazona, hasta 15 mg de glibenclamida y hasta 2 g de metformina durante cinco años. La incidencia acumulada de fracaso de la monoterapia (variable principal) a cinco años fue del 15% con rosiglitazona, del 21% con metformina y del 34% por glibenclamida, con reducciones relativas del riesgo del 32% (rosiglitazona vs. metformina) y 63% (rosiglitazona vs. glibenclamida). También los valores de HbA1c finales fueron menores con rosiglitazona que con metformina o glibenclamida y mayor el periodo en que los pacientes se mantuvieron bien controlados con valores de HbA1c &lt; 7% (60, 45 y 33 meses, respectivamente). Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427-43.
- Los mejores resultados en cuanto a mejor control glucémico observados con rosiglitazona en el estudio ADOPT se ven contrarrestados por los efectos adversos del fármaco. Rosiglitazona comportó un mayor incremento de peso y de edemas que metformina y glibenclamida, pero menos efectos gastrointestinales que metformina y menos hipoglucemias que glibenclamida.1 El principal inconveniente de las glitazonas es el incremento de peso observado de manera constante, tal como se observa en la gráfica de evolución del peso en comparación con metformina y glibenclamida. Además, debe tenerse en cuenta el incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca y las fracturas distales en mujeres (que se han observado también con pioglitazona), así como el posible riesgo de IAM con rosiglitazona2. Aunque los resultados sobre el control glucémico son mejores con Rosiglitazona, teniendo en cuenta el coste superior y la mayor frecuencia de efectos adversos de rosiglitazona, el documento de consenso de la ADA/EAD continúa manteniendo la metformina como el fármaco de primera elección3. 1. Khan SE et al. NEJM 2006; 355:2427-33 2. Khan SE et al. Diabetes Care. 2008;31:845-51 3. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:173-5.
- El diferente perfil de acción sobre los lípidos observado con pioglitazona (principalmente reducción de triglicéridos) podría explicar, en parte, las diferencias en cuanto al riesgo de IAM observadas entre rosiglitazona y pioglitazona. En un ensayo clínico comparativo realizado con 802 pacientes con DM 2 y dislipemia, sin tratamiento hipolipemiante previo, estos fueron aleatorizados a recibir rosiglitazona 4 mg/12 h o pioglitazona 45 mg/día. Al cabo de 24 semanas los triglicéridos se redujeron en 51,9 mg/dl con pioglitazona y aumentaron en 13,1 mg/dl con rosiglitazona (p &lt; 0,001). Adicionalmente, el aumento en el colesterol-HDL fue mayor (5,2 vs 2,4 mg/dl; p &lt; 0,001) mientras que el incremento de colesterol LDL fue menor con pioglitazona (12,3 vs 21,3 mg/dl; p &lt; 0,001). También se observaron mejoras en las características de las partículas de colesterol LDL, que aumentaron de tamaño y redujeron su densidad más con pioglitazona que con rosiglitazona. Goldberg RB. et al. Diabetes Care, 2005; 28; 1547-54.
- &lt;number&gt;
- En mayo de 2007 se publicó el metaanálisis de Nissen1, en el que rosiglitazona se asoció a un aumento significativo del riesgo de IAM (OR 1,43) que no ha sido confirmado en un estudio observacional en EE.UU.2 ni en un análisis preliminar del estudio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes).3 En el metaanálisis se incluyen los efectos adversos registrados en 42 ensayos clínicos (publicados o no), entre ellos los estudios DREAM de prevención de la diabetes y el estudio ADOPT en pacientes de reciente diagnóstico. Aunque el valor del metaanálisis de efectos adversos, que no estaban en la variable principal del estudio, puede ser legítimamente cuestionado, mientras no se disponga de los resultados definitivos del estudio RECORD la duda sobre la seguridad cardiaca de este fármaco ha hecho que la agencia europea del medicamento (EMEA) aconseje evitar su prescripción en pacientes con cardiopatía isquémica o arteriopatía periférica y en los tratados con insulina4. 1. Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 2007; 356: 2457-71. 2. McAfee AT et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 711-25. 3. Home PD et al. N Engl J Med. 2007; 357(1): 28-38. 4. AEMPS. ref:2007/13 y 2008/2. Disponibles en www.agemed.es (última fecha de consulta: 03.01.09).
- La aparición de insuficiencia cardiaca (IC), o bien su agravamiento, es un efecto inherente al uso de las glitazonas, especialmente en pacientes tratados con insulina, aunque su relevancia ha sido discutida, ya que suele revertir con la suspensión del tratamiento y no comporta un aumento de la mortalidad cardiovascular ni total. La explicación más plausible es que la retención de líquidos y el aumento de volumen plasmático pueden precipitar una IC silente o empeorar una IC por disfunción diastólica preexistente. No se ha demostrado que las glitazonas tengan un efecto inotrópico negativo ni toxicidad miocárdica. En pacientes con IC tratados con glitazonas no se han observado cambios en la fracción de eyección del VI, volúmenes ni índice cardiaco. En el metaanálisis de Lago se incluyeron 20.191 pacientes, de los cuales 214 que recibían glitazonas sufrieron IC durante el tratamiento, frente a 146 pacientes en los grupos de comparación (OR 1,72); sin embargo, no se acompañó de un incremento de la mortalidad (OR 0,90). El número de pacientes a tratar para producir daño (NNH) es mayor en los pacientes con enfermedad cardiovascular previa (Proactive) que en los de reciente diagnóstico (ADOPT), pues en el primero un 49% de los pacientes habían padecido previamente un IAM y por tanto el riesgo de sufrir disfunción sistólica o diastólica previa es mayor. La conclusión de los autores es que la aparición de IC en pacientes tratados con glitazonas no se acompaña de un incremento de la mortalidad, por lo que se necesitan estudios a más largo plazo para poder determinar la seguridad de estos fármacos. Lago R. et al., Lancet. 2007; 370: 1129-34.
- &lt;number&gt; Actualmente la diabetes se considera como una enfermedad cardiovascular, por lo que se da tanta importancia a la normalización de los parámetros glucémicos como a la del resto de factores de riesgo cardiovascular. En este sentido, la utilización de fármacos que contribuyan a mejorar el perfil global de riesgo como las glitazonas podría conllevar reducciones mayores en los eventos cardiovasculares que los que hemos obtenido con los fármacos tradicionales. Las glitazonas modifican el perfil lipídico (especialmente pioglitazona que reduce los triglicéridos)1, reducen la PA y la albuminuria, reducen la grasa visceral y finalmente intervienen en la mayoría de los procesos relacionados con la aterosclerosis: a nivel endotelial reducen el estrés oxidativo y los fenómenos inflamatorios (proteína C reactiva) y proliferativos (monocitos, célula muscular lisa) y disminuyen la tendencia protrombótica al reducir el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno). En cambio los resultados observados en ensayos clínicos son contradictorios. Así, en el estudio PROACTIVE con pioglitazona se observó una reducción de eventos cardiovasculares2, mientras que en el metaanálisis de ensayos clínicos realizados con rosiglitazona se observó un incremento del riesgo de IAM3. Estos resultados contradictorios, junto con el incremento de peso y el riesgo de insuficiencia cardiaca, han frenado el optimismo que existía sobre los posibles beneficios cardiovasculares de este grupo de fármacos. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89. Nissen SE, et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71. Goldberg RB, et al. Diabetes Care. 2005; 28; 1547-54.
- NOTA EMEA OCTUBRE 2007: Después de la evaluación de todos los datos disponibles, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) considera que los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas. No obstante, en pacientes con cardiopatía isquémica rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente. El CHMP ha recomendado incorporar esta advertencia a la información contenida en la ficha técnica de rosiglitazona. El uso combinado de rosiglitazona e insulina solamente debería llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca. NOTA EMEA ENERO 2008: Nuevas contraindicaciones y restricciones para rosiglitazona: Contraindicada en pacientes con síndrome coronario agudo. No se recomienda en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica. AEMPS. ref:2007/13 y 2008/2. Disponibles en www.agemed.es. (última fecha de consulta: 03.01.09).
- &lt;number&gt; Para mejorar el control glucémico cuando fracasa la monoterapia, todas las guías de tratamiento proponen añadir un segundo fármaco oral, aunque la más reciente de la ADA/EASD propone al mismo nivel la adición de insulina nocturna (la opción más eficaz), de una sulfonilurea (la opción más económica) o de una glitazona (la opción con menor riesgo de hipoglucemias). Sin embargo, en la práctica la asociación sulfonilurea + Metformina es la más potente y la más utilizada. La justificación de la terapia combinada se basa en aprovechar el efecto sinérgico de los diferentes mecanismos de acción de los fármacos. En la diapositiva se muestran los resultados del estudio de De Fronzo et al., en el que 422 pacientes con control deficiente con glibenclamida fueron asignados a placebo o metformina durante 29 semanas. En el grupo de placebo la HbA1c aumentó en 0,2 puntos, mientras que en el de metformina se redujo en 1,7 puntos, por lo que el beneficio de la adición de metformina fue de 1,9 puntos. Por su parte, el estudio de Hermann estableció que la mejora en la HbA1c es independiente del fármaco con que se inicie el tratamiento. En este estudio, 144 pacientes tratados únicamente con dieta fueron aleatorizados a empezar por glibenclamida, o bien metformina, o la asociación de ambas2. Al cabo de seis meses los descensos de la HbA1c fueron de 2,3% para los que empezaron por metformina, 2,0% para los que empezaron por glibenclamida y 2,2% para los que empezaron con ambas a la vez, mientras que en monoterapia fueron de 0,9% y 1% con metformina y glibenclamida respectivamente. Todos los pacientes consiguieron valores de HbA1c &lt; 7%.2 Tal como se ha demostrado en este y otros estudios, el inicio del tratamiento con dos fármacos a dosis bajas se ha mostrado igual o más eficaz que la monoterapia, pero con menos frecuencia de efectos adversos. 1. De Fronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995; 333: 541-9. 2. Hermann LS, et al. Diabetes Care. 1994; 17: 1100-9.
- &lt;number&gt; Las guías consideran la posibilidad de utilizar tres fármacos orales como alternativa a la insulinización. Las reducciones de HbA1c esperables dependen de la potencia del fármaco añadido. La combinación más potente y utilizada en ensayos clínicos es la adición de una glitazona en pacientes tratados con una sulfonilurea + metformina, aunque también cabe la posibilidad de utilizar otros fármacos en caso de intolerancia o contraindicación a alguno de los mencionados. En el estudio de Rosenstock et al., con 217 pacientes durante 24 semanas, la reducción de la HbA1c con la triple terapia oral (1,5%) fue similar a la observada con la insulinización con insulina glargina nocturna (1,7%), el incremento de peso fue algo mayor con rosiglitazona (3,0 kg vs. 1,6), así como los edemas (12,5% vs. 0%). En cambio, la incidencia de hipoglucemias fue mayor con la insulina glargina (7,7 vs 3,4 eventos por paciente/año). La estrategia de insulinización nocturna con dosis bajas de insulina glargina (26 UI/día) fue considerada por los autores como una estrategia más coste-efectiva que la triple terapia oral. Sin embargo, en el análisis económico los autores no tuvieron en cuenta el coste del autoanálisis de glucemia capilar y el hecho de que habitualmente se utilizan plumas precargadas en lugar de viales de insulina, que fue el sistema de administración utilizado en el ensayo clínico y cuyo coste es notablemente inferior al de los sistemas desechables. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2006; 29: 554-9.
- Actualmente las guías IDF1, NICE2 y ADA/EASD3,4 consideran que siempre es de elección la Metformina, incluso desde el momento del diagnóstico (al mismo tiempo que las medidas no farmacológicas), ya que tiene claras ventajas sobre el resto de fármacos orales puesto que no comporta aumento de peso ni hipoglucemias y es efectiva tanto en pacientes con sobrepeso como con normopeso. Teniendo en cuenta el reciente debate sobre la seguridad cardiovascular de las glitazonas, las recomendaciones ADA/EASD se han actualizado en un documento de reciente aparición4, en el que se simplifica el algoritmo, manteniendo como asociaciones principales, por su mayor nivel de evidencia, a metformina con una sulfonilurea (aunque desaconseja explícitamente glibenclamida) y la de metformina con insulina nocturna, que consideran la opción más potente. Los demás grupos farmacológicos se consideran como como terapias opcionales con un nivel menor de evidencia. En el algoritmo no se incluyen los inhibidores de las alfaglucosidasas ni las glinidas ni los inhibidores de la DPP-4 ya que se considera que no son más potentes o su coste es superior aunque cabe utilizarlos en caso de intolerancia o contraindicación a otros fármacos. En caso de elegir una glitazona se desaconseja explícitamente rosiglitazona. 1. IDF. Diabet Med. 2006; 23:579-93. 2. NICE . Disponible en: http://www.nice.org.uk 3. Nathan DM et al. Diabetes care. 2006; 29:1963-72 4. Nathan DM et al. Diabetes Care. 2009; 32:193-203. Epub 2008 Oct 22.