Nuevo Paradigma del tratamiento en Psiquiatría Dr. Pedro Pablo Paredes, Presidente del Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacología Dr. César Mella, Presidente Electo de la Asociación Psiquiátrica de América Latina

1. BipoLar dad i
Retos farmacológicos en la
práctica clínica
Octubre 2006
1

2. Pedro Pablo Paredes pppv2003@yahoo.com
Presidente del Colegio Dominicano de
Neuropsicofarmacología CDNP
Ex Presidente de la Sociedad Dominicana de
psiquiatría
Profesor de Psicofarmacología
César Mella cesarm2@verizon.net.do
Presidente Electo de la Asociación Psiquiátrica
de América Latina
ExPresidente del Colegio Médico Dominicano
Profesor de Ética Médica y Psiquiatría.
2

3. Nuevo Paradigma del
tratamiento en Psiquiatría
“la Esquizofrenia no es ya el centro de
la Psquiatría, ese puesto pertenece a la
enfermedad Bipolar”
Guy M. Goodwin
Universidad de Oxford-RU.
3

4. Nuevo Paradigma del tratamiento
en Psiquiatría
“Hemos mejorado el conocimiento sobre la
patobiología del desorden, ésto se traduce en
una mejor clasificación, diagnóstico e
investigaciones más productivas, para alcanzar
estrategias terapéuticas más óptimas”
2da Conferencia Sociedad Internacional de Desórdenes Bipolares
Edimburgo, Escocia
4 de Agosto, 2006
4

5. Objetivos
• Discutir cuáles son las dificultades para iniciar
correctamente el tratamiento.
• Razones para la utilización de los distintos
tratamientos de primera línea en monoterapia
o en terapia combinada.
• Demostrar porqué diferentes tipos de
tratamiento pueden ser necesarios,
dependiendo de la fase en que se encuentre
el paciente.
5

6. Edad de Inicio del Desorden Bipolar:
Encuesta NDMDA
30 28%
25
20
% of Members
16%
15%
14%
15 12%
9%
10
5%
5
0
<5 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 >29
Age (years)
NDMA:National Depressive and Manic-Depressive Association Lish et al, 1994
6

7. Trastornos Afectivos
Bipolar Depresión
Bipolar Ciclotimia NOS Depresión Distimia NOS
Mayor
Manía
Manía Depresión Episodio único Recurrente
Mixta
American Psychiatric Association. DSM-IV. Washington, DC: APP;1994. 7

8. Espectro de los Trastornos del Humor
MANIA EPISODIO MIXTO
HiPOMANÍA
NORMAL
EUTIMIA
DEPRESIÓN
8

9. Ciclaje Rápido
HUMOR
NORMAL
DEPRESION
12 meses
9

10. Espectro Bipolar
• Bipolar I manía y episodios depresivos
• Bipolar II hipomanía y depresión
• Bipolar II .5 depresión con temperamento
Ciclotímico
• Ciclotimia
• Bipolar III depresiones repetidas con
hipomanía inducida por fármacos
• Bipolar III.5 w. abuso de sustancias (con el fin
de inducir hipomanía)
• Bipolar IV depresión con temperamento
Hipertímico
10

11. Pródromos de un Desorden Bipolar
• Características Temperamentales
– ↓ Reactividad afectiva
– ↑ Sensibilidad al rechazo
– ↓ Flexibilidad, ↑ Actividad
• Síntomas DSM-IV
– Problemas de Atención
– Problemas Conductuales
– Depresión, irritabilidad
• Historia Familiar de DB (+ TDAH)
11

12. Características sugestivas del
Espectro Bipolar
• Comienzo edad temprana • Síntomas hipomaníacos
aislados durante la depresión
• Alta recurrencia (al menos 5
episodios) • Ciclar con antidepresivos
• Comienzos y terminación de • Refractario (por lo menos 3
episodios abruptos antidepresivos de distintas
clases)
• Depresión Posparto
• Historia Familiar de
• Marcadas estaciones Bipolaridad
• Rasgos atípicos (hipersomnia • Historia familiar de trastornos
y comer en exceso) del ánimo en 3 generaciones.
• Humor hostil y lábil
12

13. Porqué se nos escapa el
diagnóstico?
• Por qué no estamos diagnosticando bien la bipolaridad?
- No estamos recibiendo las respuestas correctas
• Por qué no recibimos las respuestas correctas?
- No hacemos las preguntas correctas
- No le preguntamos a las personas correctas
• El 30-70% de los pacientes con Depresión Mayor
pertenecen al Espectro Bipolar
• La duración de los episodios hipomaníacos no son tan
importantes.
13

14. Extensión del problema
• Históricamente, la manía ha sido el foco tradicional del
tratamiento para el trastorno bipolar
• De todas maneras, la depresión bipolar es más común y tiene un
mayor impacto que la manía en el funcionamiento del paciente
– Hasta un 70% de los pacientes con trastorno bipolar sufren
inicialmente de un episodio depresivo
– La depresión crónica, de bajo grado es realmente la parte
REFRACTARIA del problema
– 15% de los pacientes bipolares comete suicidio; el riesgo de
suicidio es mayor que para cualquier otro trastorno médico o
psiquiátrico
Hantouche 1998; Ferrier et al 1999; Jamison 2000; Bowden 2001; Baldessarini et al 2003
14

15. Diagnóstico incorrecto del trastorno bipolar
2000 Encuesta Bipolar de la Asociación Nacional
del Depresivo y Maníaco-Depresivo (DMDA)a (n=600)
Alguna vez fue diagnosticado
erróneamente? Cuántas veces?
30%
31%
>4 veces
No
69%
Sí 70%
1-3 veces
35% fueron sintomáticas
Diagnóstico más frecuente:
>10 años antes del
depresión unipolar
diagnóstico correcto
aRenombrado como la Alianza de Apoyo al Depresivo y Bipolar. (DBSA) Hirschfeld et al 2003
15

16. La Depresión es eI síntoma Dominante
en el Trastorno Bipolar
Maníaco
13%
Semanas Semanas Mánico/
libre con hipomaníaco
de síntomas síntomas 20%
53% 47% Deprimido
67%
En los síntomas depresivos predominaron:
Pacientes con Trastorno Bipolar I. • La Depresión fue 3.5-veces más
Síntomas anímicos, más de la mitad frecuente que la manía
del tiempo durante un período de • 90% de los pacientes experimentaron
seguimiento de 12.8 años. al menos una semana de síntomas
depresivos
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530−537. 16

17. Prueba Neurofuncional
SPECT y PET
• Hipometabolismo
- Corteza Prefrontal
- Corteza Frontal Dorsolateral
- Orbitofrontal
- Temporal
- Amygdala
- Hipocampo
- Ganglio Basales
- Tálamo
17

18. Disminución en la actividad en la Corteza
Prefrontal con aumento o disminución de
la actividad Temporal – Más Serio
• Tristeza
• Leve paranoia
• Insomnio
• Irritabilidad
• Dolor atípico
• Furia hacia otros o hacia si
mismo
• Ideas o comportamiento
suicida y autodestructivo
18

19. Dificultades para manejar la fase
Depresiva de la bipolaridad
• Error en distinguir entre Depresión Bipolar vs Depresión
Unipolar
• Conceptos errado sobre la Depresión Bipolar, pues
seguimos pensando que lo importante es tratar las fases
agudas sin entender que este desorden es crónico y
necesita tratamiento continuo
• Uso indiscriminado de antidepresivos
• Un gran porcentaje ciclará y se inestabilizará.
• Mientras más joven el paciente bipolar que recibe
antidepresivos como monoterapia, peor será el curso de
su enfermedad.
19

20. Diferencias clínicas Depresión Unipolar
vs. Depresión Bipolar
Unipolar Bipolar
• Ningún historial de manía • Depresiones con
• Historial familiar menos episodios de manía o
prominente hipomanía
• Más típico después de los • Historial familiar más
25 años prominente
• Tiende a ser más • Comienzo más temprano,
insidioso adolescencia
• Tiende a aparecer más
repente
20

21. Diferencias clínicas Depresión
Unipolar vs. Depresión Bipolar
Unipolar Bipolar
• Duración de 6-12 meses • Duración de 3-6 meses con
recurrencia en 60% recurrencias de 95%
• Psicosis menos frecuente • Psicosis más frecuentes
• Intentos suicidas menos de • Intentos suicidas 25% con
un 20% logro
3%
• Pobre respuesta al
• Uso de antidepresivos no antidepresivo con alto % a
desencadenan manía o cambio a manía o
hipomanía hipomanía
Ghaemi et al Clin. Psychiatry 2002 47(2) 21

22. Diferencias clínicas Depresión Unipolar
vs. Depresión Bipolar
Unipolar Bipolar
• Insomnio • Labilidad durante los
• Pérdida de peso episodios
• Agitación • Más retardación
• Comorbidad con GAD psicomotora
• Comer en exceso
• Síntomas sicóticos
• Tiempos largos durmiendo
• Comorbilidad con los
trastornos de ansiedad
(excepto el GAD)
22

23. Agentes utilizados en el tratamiento de los
Trastornos Bipolares
• Antidepresivos • Antipsicóticos atípicos
• Litio – Olanzapina
• Anticonvulsivantes – Clozapina
– Divalproato – Risperidona
– Carbamazepina – Quetiapina
– Lamotrigina – Ziprazidona
– Topiramato – Aripripazole
– Tiagabina
– Oxocarbamazepina • TEC
– Levitirazetam • Psicoterapia
– Zonisamida • Hormonas
• Ácido graso Omega-3 – Tiroxina/estrógenos
• Bloqueadores de – Tamoxifeno
Canales de Ca
*Aprobado por la FDA para el tratamiento de manía en trastorno bipolar. 23

24. Medicamentos Aprobados
Antipsicóticos Atípicos
Litio
Manía Depakote
Carbamazepina
Línea Base
Eutimia
Lamictal Olanzapina, Litio
Depresión
Symbyax
Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 24

25. Cómo y cuándo usar
antidepresivos a corto plazo
• Evitar antidepresivos en monoterapia
• En depresión bipolar aguda, considerar usar
lamotrigina, OFC o litio en vez de
antidepresivos
• Si se usa la combinación añadir el
estabilizador primero
• Evitar antidepresivos TCA’s, MAO’s
25

26. Cómo y cuándo usar
antidepresivos a corto plazo
• Para depresión bipolar severa usar
antidepresivo con el estabilizador
• Evitar usar más de un antidepresivo
sobretodo en cicladores rápidos
• Evitar usar antidepresivos en Bipolar I
• Evitar escalar rápido la dosis en
antidepresivos
26

27. Si usamos antidepresivos en Depresión
Bipolar ¿Por cuánto tiempo?
• No está del todo claro por cuanto tiempo debemos
usar antidepresivos en la depresión de la bipolaridad.
• De acuerdo a la Fundación Stanley y los resultados
de un multicéntrico internacional, aquellos depresivos
que responden bien en un período de dos meses,
deben ser considerados para terapia de
mantenimiento, con lo cual evitaríamos recaídas.
• Para pacientes en remisión con antidepresivos
continuar el antidepresivo en mantenimiento en
presencia de un estabilizador.
27

28. Cómo y cuándo usar
antidepresivos a largo plazo
• Para pacientes en remisión con
antidepresivos continuar el
antidepresivo para mantenimiento
en presencia de un estabilizador
28

29. Cómo y cuándo usar
antidepresivos a largo plazo
• De presentarse la manía, añadir un
segundo estabilizador,
antiepiléptico o antipsicótico
disminuyendo gradualmente el
antidepresivo
29

30. QUE ES UN ESTABILIZADOR?
Es un mecanismo de acción?
Litio?
Anticonvulsivo?
Antipsicótico Atípico?
Es un tratamiento específico de una fase del
Trastorno Bipolar?
Manía Aguda?
Depresión Bipolar?
Mantenimiento?
30

31. Nueva Nomenclatura
• Clase A “ desde Arriba
Previene episodios mánicos sin empeorar la
depresión (litio,VPA,Antipsicóticos Atípicos)
• Clase B “ desde Abajo
Previene episodios depresivos sin causar cambio
a manía o la aceleración de episodios
(Lamotrigina,Litio?)
Kater TA,Calabrese JR: J.Clin.Psychiatry,2002
31

32. Nueva Nomenclatura
Desde arriba
Manía
Línea Base
Eutimia
Desde abajo
Depresión
Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50.
32

33. Porqué los anticonvulsivos son
Estabilizadores del Humor?
• Realmente no lo sabemos… pero tampoco
sabemos porque son anticonvulsivos!
Posibles mecanismos:
_ Actúan a nivel de los canales iónicos: de todos los
iones, Na, Ca, K…
_ Los anticonvulsivos al igual que el Litio influyen sobre
la Fosfoquinasa C, disminuyendo la actividad de
mensajeros secundarios, lo cual hace las neuronas
menos sensibles al estímulo α-adrenérgico,
muscarínico y colinérgico.
33

34. Posibles Mecanismos: Agentes que
actúan en los canales de sodio
• Inhibición del “kindling” en el límbico
• Incremento de la transmisión central de GABA
• Disminuye la dopamina a través del GABA
• Incrementa la función del 5HT
• Inhibición del CRF
• Neuroprotección ( Bcl-2)
34

35. No todos los Antiepilépticos son
Estabilizadores
Canales de Calcio Canales de Sodio
Efecto Efecto
Antiepiléptico Ansiolítico Antiepiléptico Esquizofrenia y
Trastorno Bipolar
DOLOR ESTABILIZADOR
Steven Stahl Essential Psychopharmacology
35

36. Cuáles Anticonvulsivos usamos?
• Posiblemente el más usado es el Divalproato,
en fase aguda es excelente antimaníaco.
• Un estudio peq. doble ciego controlado en
depresión bipolar.
• Curiosamente uno de los más antiguos
anticonvulsivantes, la Fenitoína
recientemente ha sido acreditada como
excelente medicamento en la bipolaridad!!!!
36

37. Cuáles Anticonvulsivos usamos?
• Lamotrigina
– Antiepiléptico mejor estudiado para el
tratamiento de la Depresión Bipolar.
– Estudios doble ciegos demostraron eficacia
en la prevención de recaídas de ambas
fases manía y depresión.
37

38. LAMICTAL ofrece Estabilidad a Largo-
Plazo en Bipolar l Fase Depresiva
LAMICTAL
Placebo 270 Días
0 100 200 300 400 500 600
Goodwin GM, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:432-441.
38

39. Cúales Anticonvulsivos usamos?
• Topiramato el cual se usa ampliamente, no
ha demostrado la eficacia en estudios de
doble ciego, como lo hizo en los de etiqueta
abierta. Muchos lo favorecen como
coadyuvante, por la disminución de peso.
• Gabapentina sólo sirve para la ansiedad de
los bipolares.
39

40. Cuáles Anticonvulsivos usamos?
• De los más nuevos:
– Levitiracitam, sólo en altas dosis y como
medicamento añadido.
– Zonizamida, también como coadyuvante en
los resistentes, pero parece empeorar los
síntomas depresivos.
– Tiagabina, no debe ser considerado como
un medicamento útil en bipolaridad.
40

41. Litio como Estabilizador
• Puede interactuar con la Proteína G o
interactuar regulando la cascada de
eventos moleculares que ocurren como
consecuencia de la neurotransmisión.
• Trabaja en mantenimiento en manía
aguda y puede trabajar en Depresión
Bipolar.
41

42. Antipsicóticos atípicos como opción
de tratamiento en la Depresión Bipolar
• Olanzapina:
– 1 estudio controlado demostró monoterapia fue superior a
placebo
• Risperidona
– 2 estudios pequeños sugieren que la risperidona pueda tener
propiedades antidepresivas
• Quetiapina
– estudio reciente doble ciego controlado demostró eficacia en
monoterapia sobre placebo
42

43. Por qué el Seroquel podría ser
Monoterapia en Depresión Bipolar?
Por dos acciones que no son de clase:
1. Antagonismo de 5HTc2.
– Como la presencia 5HT-2 bloquea la producción
de Da y Na vía los receptores 2c, la inhibición de
estos receptores dejará fluir libremente ambos
neurotransmisores…
Voilá! La depresión y la cognición mejoran…
43

44. Por qué el Seroquel podría ser
Monoterapia en Depresión Bipolar?
2. Acción agonista sobre 5HT1A
– Actúa sobre los receptores 5HT1A pre y
postsinápticos de la neuronas piramidales de la
corteza.
– Presinápticamente, aumenta la cantidad
disponible de 5HT con lo cual mejora la
depresión.
– Postsinápticamente, mejora las funciones
cognitivas.
– El incremento de DA y NA prefrontalmente es
mediado vía 5HT1A.
44

45. Ansiedad, Depresión y Cognición:
Atípicos
Agonismo
5HT1A
Efectos
Modula los niveles de Antidepresivos
Dopamina y Ansiolíticos
Noradrenalina y
Cognitivos
Antagonismo
5HT2A
En acción dual nadie parece superar a Seroquel!
45

46. Algoritmo de Texas Modificado
Eufórico Mixto
1a. Li, VPA, ARP, QTP, 1a. VPA, ARP, RIS, ZIP
Etapa 1
RIS, ZIP
Monoterapia†
1b. OLZ‡ o 1b. OLZ‡ o
CBZ ‡ CBZ ‡ Sin respuesta
Sin respuesta
Alterne con Respuesta Respuesta Alterne con
monoterapia
monoterapia CONT
Respuesta Respuesta
parcial parcial
Li, VPA, AAP
Etapa 2
Escoja 2 (no 2 AAPs, ni
Combinación de dos-drogas†
ARP o CLOZ)
Respuesta parcial o Respuesta
CONT
sin respuesta
46

47. Etapa 3 Combinación de Li, LTG, QTP,
o OFC
Respuesta
Respuesta Parcial CONT
o Sin Respuesta
Etapa 4 Li, LTG, † QTP, OFC, VPA, or
CBZ + SSRI, ‡ BUP, VEN
o
ECT
Respuesta
Respuesta Parcial CONT
o Sin Respuesta
MAOLs, tricíclicos, pramipexol, otros
Etapa 5 AAPs, * oxc, otra combinación de
drogas utilizadas en otras etapas,
inositol, estimulantes, suplementos
de tiroide
47

48. Trastorno Bipolar: Metas en
Mantenimiento a Largo Plazo
• Proveer terapia de mantenimiento efectiva
• Reducir la frecuencia del ciclaje y la inestabilidad
emocional
• Maximizar el funcionamiento del paciente
• Minimizar efectos adversos
• Conseguir la adherencia del paciente al
tratamiento
Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 48

49. Resumen Tratamiento
Depresión Bipolar
• 1ra línea de tratamiento
– Litio, Lamictal, Symbyax
• Comorbilidad de abuso de sustancias y manía mixta
– Atípicos, Depakote
• 2da Línea de Tratamiento
– Atípicos, Valproato
• 3era Línea de Tratamiento
– Antidepresivos, ECT, VNS.TCM
49

50. CONCLUSIONES 1
1. Los trastornos bipolares trastornan de
manera significativa la vida de los individuos
2. Son recurrentes y crónicos
3. El diagnóstico correcto y temprano es
esencial para un pronóstico más favorable
4. Su diagnóstico diferencial requiere cierta
pericia
50

51. CONCLUSIONES 2
5. Se asocia al suicidio en muchos enfermos.
6. Muchos medicamentos incluyendo los
antidepresivos, pueden cambiar
desfavorablemente el curso de la
enfermedad.
51