7. Ocurren de manera esporádica; en algunas familias portadoras de una mutación en un gen cancerígeno se advierte incremento de las neoplasiasMorin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492
8. El cáncer es un proceso de varios pasos, el primer paso es, en algunos casos una mutación heredada, seguida de una o más mutaciones somáticas en la célula diana. Cada cáncer en última instancia se remonta a una sola célula transformada normal y por lo tanto es clonal en la naturaleza. Chaganti, Raju S.K. Chapter 186 – GENETICS OF CANCER. Cecil Medicine, 23rd Edition. Elsevier
9. Ciclo vital Celular Todas las células se originan de las células ya existentes: Células Gonadales (Meiosis) Células Somáticas (Mitosis) Antes de la división celular las células sufren crecimiento por el que duplican sus masas y todas sus organelas. Se sintetiza DNA con replicación exacta de todas las moléculas de DNA (Cels hijas genéticamente = cel madre Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 116-119
16. G2: (Gap 2) S/M: Crecimiento y actúa como «Periodo de seguridad».M: Mitosis o Meiosis ( 4 u 8 fases) Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 119-120
17. Regulación del ciclo Celular Incluye los procesos que conducen a una célula de una fase del ciclo a la siguiente. Para la regulación del ciclo celular es fundamental la existencia de un Sistema Controlador Célula (Ciclinas, CDK y CDKI) que ejercen la regulación central o primaria del ciclo celular al permitir el paso por 2 puntos de control que llevan a la célula a la fase de sintesis (Punto de control G1) y de mitosis (punto de control G2) Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 120
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21. Varios otros factores también pueden inhibir la progresión a través de los limites G1/s. Uno de los más importantes es el daño del DNA. La integridad del DNA cromosómico se controla de manera continua a través de un mecanismo desconocido que implica a una proteina llamada p53. Parslow, T. G., Stites, D. P., Terr, A. I., Imboden, J. B. Inmunología Básica y Clínica. (10ed). Cap. 1: Bases biológicas de las celulas sanguíneas. Pág.: 16-18
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23. Se necesitan innumerables fenómenos de mutación, que se acumulan para que un fenotipo normal evolucione y se transforme en otro totalmente canceroso
25. Se creen necesarias de cinco a 10 mutaciones acumuladas para que una célula evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente malignoDesarrollo clonal escalonado de un cáncer. En el esquema, una serie de cinco mutaciones acumuladas (T1, T2, T4, T5, T6), cada una con una modesta ventaja de crecimiento cuando actúa sola, culmina en la aparición de un tumor maligno. Se advierte que no todas las alteraciones señaladas culminan en progresión o evolución; por ejemplo el clon T3 es un callejón sin salida. No se conoce en casi todos los tumores el número real de mutaciones acumuladas para transformar una célula normal en otra cancerosa. (Con autorización de P Nowell, Science 194:23, 1976.) Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492
26. Fases mutacionales somáticas progresivas en la génesis y evolución del carcinoma de colon. La acumulación de alteraciones en diferentes genes ocasiona la transformación del epitelio normal en carcinoma florido, pasando por la fase de adenoma. La inestabilidad genética (de microsatélites o cromosomas) acelera la evolución, al incrementar la posibilidad de que surjan mutaciones en cada fase. Los individuos con poliposis familiar se han adelantado una fase en la vía en cuestión, porque heredan una alteración del gen APC en la línea germinal. TGF, factor transformador de crecimiento (transforminggrowth factor). Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493
27. Clases generales de Genes Cancerígenos Dos grandes clases de genes vinculados con el cáncer. Oncogenes Genes Oncosupresores Estos genes actúan en la proliferación tumoral gracias a su capacidad de controlar la división celular (nacimiento) o la muerte de las células (apoptosis). Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493
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29. En las células neoplásicas dichos genes experimentan mutaciones que anulan tal control y originan una mayor actividad del producto génico.
30. La mutación mencionada surge típicamente en un solo alelo del oncogén y actúa de forma dominante. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493
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32. Debido a la naturaleza diploide de las células de los mamíferos, es necesario que queden inactivados ambos alelos para que se pierda totalmente la función de un gen oncosupresor y ello culmine en un mecanismo recesivo a nivel celular.
33. No afectan directamente la proliferación celular capacidad de la célula para conservar la integridad de su genoma. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493
34. Mecanismos de inactivación de los Genes Oncosupresores 2 tipos de lesiones somáticas en los genes oncosupresores durante el desarrollo de una neoplasia son las Mutaciones puntuales: en la región codificadora de los genes oncosupresores, suelen ocasionar productos proteínicos truncados o proteínas por lo demás no funcionales. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493
35. Deleciones: hacen que se pierda algún producto funcional; a veces comprenden todo el gen o incluso todo un brazo del cromosoma, con lo cual se pierde la heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) en el DNA del tumor, en comparación con el DNA correspondiente del tejido normal Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493
36. Se considera que la LOH del DNA tumoral es un signo definitivo de la presencia de un gen oncosupresor en un locus particular Otro mecanismo de inactivación de genes oncosupresores es el silenciamiento génico, que sucede junto con la hipermetilación del promotor. El silenciamiento es un cambio epigenético más que una alteración de la secuencia. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493
37. Síndromes de Cánceres en Familias Una fracción pequeña de los cánceres se observa en individuos con predisposición genética a ellos. En estas familias, las personas afectadas tienen una mutación predisponente de pérdida funcional en un alelo del gen oncosupresor o del gen cuidador. Los tumores en dichos sujetos muestran pérdida del alelo normal restante, como consecuencia de fenómenos somáticos (mutaciones puntuales o deleciones). pocas células con una mutación en el alelo normal restante terminarán por desarrollar una proliferación irrestricta. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 493
38. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494
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40. Algunas por ganancia de FunciónLa neoplasia endocrina múltiple de tipo II (Protooncogen RET) Carcinoma papilar hereditario de riñón (Protooncogen MET) Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494
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42. Los homólogos celulares de dichos genes víricos presentan a menudo mutaciones o regulación aberrante en el cáncer humano.
43. Otros, en particular los que intervienen en translocaciones que son características de leucemias y linfomas particulares, fueron aislados por medio de estrategias genómicas. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 495
44. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496
45. Señales (factores de crecimiento + receptores en la superficie de las células ) transmitidas al interior de la célula a través de cascadas de señales en que intervienen cinasas, proteínas G y otras proteínas reguladoras modifican la actividad de los factores de transcripción en el núcleo proliferación, la diferenciación y la muerte celulares. Oncogenes intervienen en etapas trascendentales de dichas vías y que la activación inapropiada de estas últimas puede culminar en oncogénesis. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496
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48. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 496
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50. Los tumores de este tipo por lo común son altamente aneuploides y contienen un número anormal de cromosomas y estos últimos también muestran alteraciones estructurales como translocaciones, deleciones y amplificaciones.
51. El puesto de control del huso, que asegura la adhesión adecuada del cromosoma al huso mitótico antes de permitir que se separen las cromátides hermanas, es deficiente en algunos tipos de cáncer.
52. Ej: Cáncer de colonMorin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 497
59. Incluyen la activación de vías promotoras de la proliferación o inhibición de productos oncosupresores en las células infectadas.
60. Por ejemplo, las proteínas E6 y E7 del HPV se ligan e inactivan los oncosupresores celulares p53 y pRB, respectivamente. Los virus solos no son suficientes para la tumorigénesis, pero constituyen una alteración en el proceso escalonado de desarrollo del cáncer.Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 497