INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS, ligada al sexo, por deficiencia de JAK 3, Deficiencia de adenosina deaminasa, Deficiencia de Rag1 o Rag2, Sx Omenn Inmunología

1. Inmunodeficiencias
combinadas

2. Inmunodeficiencias combinadas
Célula
precursora
Pro- B Pre B B Inmaduro B Maduro
Deficiencia de
Adenosin deaminasa
Deficiencia de Btk
Agamma ligada al X
Deficiencia de RAG
IDCG autosómica
YY YY

3. Inmunodeficiencias

4. Inmunodeficiencias combinadas
severas (IDCS)
 La función inmune especifica seLa función inmune especifica se hallahalla totalmente ausente.totalmente ausente.
 Representan las formas más graves de InmunodeficienciasRepresentan las formas más graves de Inmunodeficiencias
primarias ya que tiene un curso fatal.primarias ya que tiene un curso fatal.
 Se necesita la reconstitución inmune a través de unSe necesita la reconstitución inmune a través de un
transplante de células hematopoyéticas alogénicas.transplante de células hematopoyéticas alogénicas.
 Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000
nacimientos.nacimientos.

5. Inmunodeficiencias combinadasInmunodeficiencias combinadas
severas (IDCS)severas (IDCS)
 Las manifestaciones clínicas se presentan en losLas manifestaciones clínicas se presentan en los
primeros meses de la vida.primeros meses de la vida.
 Por lo general entre el 3er y 6to mes.Por lo general entre el 3er y 6to mes.

6. InmunodeficienciasInmunodeficiencias
combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)
 Aparecen infecciones que afectan principalmente alAparecen infecciones que afectan principalmente al
aparato respiratorio y al tubo digestivo.aparato respiratorio y al tubo digestivo.

7. InmunodeficienciasInmunodeficiencias
combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)
 Se observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarreaSe observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarrea
persistente, neumonitis y detención del crecimiento.persistente, neumonitis y detención del crecimiento.

8. Inmunodeficiencias combinadas
severas (IDCS)
 Aparecen infecciones por diferentes tipos deAparecen infecciones por diferentes tipos de
microorganismos:microorganismos:
a) Virus como citomegalovirus, virus dea) Virus como citomegalovirus, virus de
Epstein Barr, enterovirus.Epstein Barr, enterovirus.
b) Bacterias, como mycobacteriumb) Bacterias, como mycobacterium
BCG.BCG.
c) Parásitoscomoc) Parásitoscomo Pneumocystis carinii .Pneumocystis carinii .
d) Hongos comod) Hongos como Candida y AspergillusCandida y Aspergillus

9. Inmunodeficiencias combinadasInmunodeficiencias combinadas
severas (IDCS)severas (IDCS)
 Se pueden llegar a presentanSe pueden llegar a presentan
manifestaciones no infecciosas comomanifestaciones no infecciosas como
eritrodermia generalizada, diarrea,eritrodermia generalizada, diarrea,
eosinofilia y hepatitiseosinofilia y hepatitis
 Éstas son generadas por la presenciaÉstas son generadas por la presencia
de células linfoides alogénicas, ya seande células linfoides alogénicas, ya sean
de origen materno, por pasajede origen materno, por pasaje
transplacentario o transfusional.transplacentario o transfusional.

10. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
Esta forma, representaEsta forma, representa
el 50% de las IDCSel 50% de las IDCS
Autosómico recesivoAutosómico recesivo
en Xen X
Se presentaSe presenta
solamente en varones.solamente en varones.
γγcc

11. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)

El defecto molecularEl defecto molecular responsable se asienta en la cadenaresponsable se asienta en la cadena γγcc
(gamma común).(gamma común).
 EstaEsta cadena la comparten los receptores de varias citoquinascadena la comparten los receptores de varias citoquinas
(IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).(IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).

12. Caspasa 8
RIP IKK
IL-2
JNK
MAP3K
IkB NFkB
IL-2

13. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
Se debe a la falta total de diferenciación de precursoresSe debe a la falta total de diferenciación de precursores
linfoides pretímicos.linfoides pretímicos.
Como consecuencia de ello se observa una marcadaComo consecuencia de ello se observa una marcada
linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).

14. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
 Falta de linfocitos T capacesFalta de linfocitos T capaces
de inducir cooperación.de inducir cooperación.
 Los linfocitos B, que seLos linfocitos B, que se
encuentran presentes enencuentran presentes en
número normal o inclusonúmero normal o incluso
aumentado (B +) pero sonaumentado (B +) pero son
funcionalmente deficientesfuncionalmente deficientes
(agammaglobulinemia).(agammaglobulinemia).

15. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
 Las células NK están ausentes o francamenteLas células NK están ausentes o francamente
disminuidas (NK -) con pobre actividaddisminuidas (NK -) con pobre actividad

16. IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)
 La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7
para estimular el crecimiento de los Timocitos.para estimular el crecimiento de los Timocitos.
 También la IL-15 no puede estimular a los linfocitosTambién la IL-15 no puede estimular a los linfocitos
NK y laNK y la IL-2 e IL-7 generan un bloqueo en elIL-2 e IL-7 generan un bloqueo en el
desarrollo linfoideo Tdesarrollo linfoideo T
 Porque ninguna de las interleucinas puede acoplarsePorque ninguna de las interleucinas puede acoplarse
a su receptora su receptor γγcc
 Su activación es necesaria para transmitir la señal deSu activación es necesaria para transmitir la señal de
activación celular hacia el interior de la célula.activación celular hacia el interior de la célula.

17. IDCS por deficiencia de JAK 3
Algunos pacientes conAlgunos pacientes con
enfermedades idénticas alaenfermedades idénticas ala
IDCS muestran un patrón deIDCS muestran un patrón de
herencia autsómico recesivo,herencia autsómico recesivo,
presentándose en ambos sexos.presentándose en ambos sexos.
El defecto molecular asienta enEl defecto molecular asienta en
la proteína kinasa JAK 3la proteína kinasa JAK 3
((Janus associated kinaseJanus associated kinase 3).3).

18. IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3
En este caso lo queEn este caso lo que
sucede es quesucede es que
existe una mutación en laexiste una mutación en la
cinasa JAK 3cinasa JAK 3
la cual se asocia a lala cual se asocia a la
cadenacadena γγc y es necesariac y es necesaria
para la señalizaciónpara la señalización
intracelular que lleva aintracelular que lleva a
cabo esta proteínacabo esta proteína

19. IDCS por deficiencia de JAK 3
 Los niños con esta forma de SCID tienen los mismos tipos de
conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con SCID ligada al
X.
 Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto
autosómico recesivo. Por lo que, tanto los niños como las niñas
pueden ser afectados.
 La deficiencia de Jak3 representa menos del 10% de todos los
casos de SCID.

20. IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3

Proteína asociada al dominio intracelular de la cadenaProteína asociada al dominio intracelular de la cadena γγcc
 Esta interviene en la transducción de la señal generada tras la uniónEsta interviene en la transducción de la señal generada tras la unión
de las citoquinas a sus respectivos receptoresde las citoquinas a sus respectivos receptores

21.  El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo generalEl comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general
enen los primeroslos primeros 33 meses de vida.meses de vida.
 Estas pueden incluir.Estas pueden incluir. Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii
 Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela.Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela.
En los niñosEn los niños con SCID, puede ser mortal porque no secon SCID, puede ser mortal porque no se
resuelve y puede entonces infectar órganosresuelve y puede entonces infectar órganos internos talesinternos tales
como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.
 El Citomegalovirus, otro virus común, puede provocarEl Citomegalovirus, otro virus común, puede provocar
neumonía mortal en niños con SCID.neumonía mortal en niños con SCID.
Manifestaciones clínicas

22.  OtrosOtros virus peligrosos para los niños con SCID son los virusvirus peligrosos para los niños con SCID son los virus
de mononucleósis infecciosade mononucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr), el(Virus de Ebstein-Barr), el
virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae,virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae,
el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, elel virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el
virus de rubéola, adenovirusvirus de rubéola, adenovirus y rotavirus.y rotavirus.
 Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo paraDado que los niños reciben vacunas de virus vivo para
varicela, polio y rubéola,varicela, polio y rubéola, los niños con SCID puedenlos niños con SCID pueden
contraer infecciones crónicas de los virus presentes en estascontraer infecciones crónicas de los virus presentes en estas
vacunas.vacunas.
 La diarrea persistente es también un problema común enLa diarrea persistente es también un problema común en
niños con SCID.niños con SCID.
Manifestaciones clínicas

23. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa
La deficiencia de adenosina deaminasaLa deficiencia de adenosina deaminasa
(ADA), representa(ADA), representa
aproximadamente el 20 % de todosaproximadamente el 20 % de todos
los casos de IDCS y el 40 % de los delos casos de IDCS y el 40 % de los de
transmisión autosómicatransmisión autosómica recesiva.recesiva.
Cromosoma 20Cromosoma 20

24. Deficiencia de adenosina deaminasa

25. Deficiencia de adenosinaDeficiencia de adenosina
deaminasadeaminasa
 La adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la víaLa adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la vía
de rescate de la degradación de las purinasde rescate de la degradación de las purinas
 Cataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosinaCataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosina
 Su deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y deSu deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y de
sus precursores .sus precursores .
Estos productos tienenEstos productos tienen muchosmuchos efectos tóxicosefectos tóxicos entre ellos la inhibiciónentre ellos la inhibición
dede lala enzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasaenzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa), yy
por ende síntesis de DNApor ende síntesis de DNA

26. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa
 La acumulación de adenina yLa acumulación de adenina y
desoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobredesoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobre
los linfocitos, especialmente en estadíoslos linfocitos, especialmente en estadíos
inmaduros (timocitos).inmaduros (timocitos).
 El número de linfocitos tanto B como TEl número de linfocitos tanto B como T
disminuye pudiendo ser normal al nacimientodisminuye pudiendo ser normal al nacimiento
y posteriormente disminuir con la edad.y posteriormente disminuir con la edad.

27. Deficiencia de adenosina deaminasa
 En el 85 % de los casos deEn el 85 % de los casos de
deficiencia de ADA, lasdeficiencia de ADA, las
manifestaciones clínico-manifestaciones clínico-
inmunológicasinmunológicas
corresponden a una IDCS.corresponden a una IDCS.
 Estos individuos presentanEstos individuos presentan
una marcada linfopenia Tuna marcada linfopenia T
con compromiso variable decon compromiso variable de
los linfocitos NK.los linfocitos NK.

28. Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa
Se observa una alta incidencia deSe observa una alta incidencia de
alteraciones neurológicas y,alteraciones neurológicas y,
en el 50 % de los casos, unaen el 50 % de los casos, una
displasia osteocondral visibledisplasia osteocondral visible
radiológicamente en unionesradiológicamente en uniones
costocostales anteriorescostocostales anteriores
y en el extremo inferior de lay en el extremo inferior de la
escápulaescápula

29. Deficiencia de adenosina deaminasa
 El diagnóstico se estableceEl diagnóstico se establece
documentando la deficiente actividaddocumentando la deficiente actividad
enzimática en eritrocitos y Linfocitos.enzimática en eritrocitos y Linfocitos.
y/o midiendo las altas concentraciones dey/o midiendo las altas concentraciones de
desoxiadenosina.desoxiadenosina.
 Existen formas clínicas menos severas,Existen formas clínicas menos severas,
con comienzo de las manifestacionescon comienzo de las manifestaciones
más tardíamente como consecuencia demás tardíamente como consecuencia de
una actividad enzimática másuna actividad enzimática más
conservada.conservada.

30. Deficiencia de PNP
 La deficiencia en PNP afecta a los
linfocitos T, pero no a los B .
 produce un síndrome de
inmunodeficiencia menos grave que el
SCID ya que la función de las células
B es generalmente normal.

31.  En la deficiencia en PNP aparecen
hipouricemia e hipouricosuria con
excreción en la orina de los sustratos
de la enzima, cuyos niveles también
aumentan en plasma.
 Cromosoma 14

32. Deficiencia de Rag1 o Rag2
 Rag1Rag1 yy Rag2Rag2 ((recombinase-activating gene 1 o 2recombinase-activating gene 1 o 2) forman un) forman un
complejo con actividad endonucleasacomplejo con actividad endonucleasa
 Este complejo es requerido para iniciar el proceso deEste complejo es requerido para iniciar el proceso de
recombinación de V(D)J durante la formación de losrecombinación de V(D)J durante la formación de los
receptores para antígenos tanto de los linfocitos T como dereceptores para antígenos tanto de los linfocitos T como de
los B.los B.
 Estos receptores son necesarios para transmitir señales deEstos receptores son necesarios para transmitir señales de
sobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T ysobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T y
B.B.
 Distintas mutaciones en los genesDistintas mutaciones en los genes Rag1Rag1 oo Rag2Rag2 sonson
responsables del cuadro.responsables del cuadro.

33. Deficiencia de adenosina deaminasa

34. Deficiencia de Rag1 o Rag2
 Se hereda en forma autosómica recesiva.Se hereda en forma autosómica recesiva.
 Resulta de un defecto en el proceso deResulta de un defecto en el proceso de
recombinación de los elementos V(D)J.recombinación de los elementos V(D)J.
 Como consecuencia de ello se interrumpeComo consecuencia de ello se interrumpe
totalmente la diferenciación tanto detotalmente la diferenciación tanto de
linfocitos T como B.linfocitos T como B.
 La diferenciación NK no se ve afectada .La diferenciación NK no se ve afectada .
 Por lo cual el número y la funcionalidad dePor lo cual el número y la funcionalidad de
las células NK se halla conservada.las células NK se halla conservada.

35. IDCS por mutaciones en el genIDCS por mutaciones en el gen
ArtemisArtemis
 Recientemente se ha podido documentar enRecientemente se ha podido documentar en
pacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutacionespacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutaciones
detectables en los genesdetectables en los genes Rag1Rag1 oo Rag2,Rag2, mutacionesmutaciones
en un gen denominadoen un gen denominado artemisartemis..
 Este gen codifica para un factor que interviene enEste gen codifica para un factor que interviene en
los mecanismos de reparación dellos mecanismos de reparación del
ADN/recombinación de V(D)J que tienen lugarADN/recombinación de V(D)J que tienen lugar
durante la ontogenia linfoidea.durante la ontogenia linfoidea.

36. Síndrome de Omenn
 Ciertas mutaciones en los genesCiertas mutaciones en los genes
ya mencionadosya mencionados Rag1Rag1 yy Rag2Rag2 sonson
también responsables de untambién responsables de un
cuadro de IDCS muy particularcuadro de IDCS muy particular
en el cual el proceso deen el cual el proceso de
recombinación V(D)J no serecombinación V(D)J no se
afecta en su totalidadafecta en su totalidad
(Deficiencias parciales con(Deficiencias parciales con
actividad residual deactividad residual de Rag1Rag1 yy Rag2Rag2).).

37. Síndrome de Omenn
 Los pacientes manifiestanLos pacientes manifiestan
tempranamente luego del nacimientotempranamente luego del nacimiento
una gran eritrodermia exudativa, diarrea,una gran eritrodermia exudativa, diarrea,
hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía,hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía,
hepatitis, eosinofilia y elevación de lahepatitis, eosinofilia y elevación de la
IgE.IgE.
 Los linfocitos totales, que suelen estar
aumentados en número, corresponden
en su gran mayoría a linfocitos T
oligoclonales con fenotipo de activación
(HLA DR+).
 Los linfocitos B están ausentes.

38. SíndromeSíndrome
de Omennde Omenn
 Se presenta en niños en el período neonatal con una
erupción pruriginosa, papular, eccematosa, generalizada.
Existe linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los
pacientes con dermatitis atópica pueden presentar
linfoadenopatía generalizada

39. IDCS por Deficiencia en IL-7RαIDCS por Deficiencia en IL-7Rα
 La falta de expresión celular de laLa falta de expresión celular de la
cadena α del receptor de lacadena α del receptor de la
interleuquina 7 o la expresión de unainterleuquina 7 o la expresión de una
cadena anómala incapaz de unirse a sucadena anómala incapaz de unirse a su
ligando también genera un cuadro deligando también genera un cuadro de
imnunodeficiencia combinada severa.imnunodeficiencia combinada severa.