UNIVERSIDAD CATOLICA DE
SANTIAGO DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
CARRERA DE MEDICINA
CATEDRA DE FISIOPATOLOGIA
E...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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INDICE
MARCO TEÓRICO.................................................
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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MARCO TEÓRICO
Título del Trabajo: “Enfermedad de Parkinson y el pa...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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Enfermedad de Parkinson
y el papel de las sinucleínas
INTRODUCCIÓN...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
La EP afecta a más del 1% de la població...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS
A.- PARKI...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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TIPOS DE PARKINSONISMO
La clasificaciónse agrupaensiete gruposalos...
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Parkinsonismo juvenil.
Aunque la EP idiopática puede comenzar en p...
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dentro del citoplasma o en las terminales nigroestriales,ya que fa...
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El elevado estrés oxidativo es evidenciable por el aumento de prod...
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La citotoxicidad de los Cuerpos de Lewy está dada por el aumento ...
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Cuadro 2.- Loci genéticos implicados en la Enfermedad de Parkinso...
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Estudios han demostrado solo dos casos de Enfermedad de Parkinson...
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1. Alteración de la vía de ubiquitinaciòn proteosómica, en el que...
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La degeneración neural de la Enf...
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El tratamiento quirúrgico debe plantearse en pacientes jóvenes, c...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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CONCLUSIONES
La Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodege...
ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 James Parkinson.Who named it? Enlace...
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Ringer,D.TETRAMERIC ALPHA-SYNUCLEIN ASBIOMARKERS. BRANDEISUNIV...
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  1. 1. UNIVERSIDAD CATOLICA DE SANTIAGO DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS CARRERA DE MEDICINA CATEDRA DE FISIOPATOLOGIA Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas Trabajo de tutoría correspondiente al 2do Parcial de Fisiopatología del semestre A-2013 Autores: Gabriel Adrián, Maryuri Delgado, Joyce Gonzales, Carlos Orellana, Miriam Solís, Jessica Veloz Docente: Ángel Segale
  2. 2. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 1 INDICE MARCO TEÓRICO.................................................................................................................2 INTRODUCCIÓN....................................................................................................................3 EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA...............................................................................................4 SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMO ..................................................................4 CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS ...................................5 TIPOS DE PARKINSONISMO ...............................................................................................6 Parkinsonismo primario....................................................................................................6 Parkinsonismo postencefalítico. ........................................................................................6 Parkinsonismo iatrogénico................................................................................................6 Parkinsonismo plus...........................................................................................................6 Parkinsonismo juvenil.......................................................................................................7 Parkinsonismo sintomático o secundario. ..........................................................................7 Pseudoparkinsonismos .....................................................................................................7 FISIOPATOLOGÍA..................................................................................................................7 ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON...........................................12 Alfa-sinucleÍna...................................................................................................................15 Anatomía Patológica...........................................................................................................17 Cuerpos de Lewy ............................................................................................................17 Evolución clínica de la enfermedad......................................................................................18 TRATAMIENTO...................................................................................................................19 TRATAMIENTO DE CORTA DURACION..............................................................................21 TRATAMIENTO DE LARGA DURACION ..............................................................................21 FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON....22 CONCLUSIONES..................................................................................................................25 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................................26
  3. 3. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 2 MARCO TEÓRICO Título del Trabajo: “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas” Fecha: 28/Junio/2013 Lugar: Guayaquil-Ecuador Justificación del tema: El Síndrome de Parkinson y el papel de las sinucleínas fue el tema que nos fue asignado como trabajo de tutoría en la cátedra de Fisiopatología. El tema tiene pertinencia y relación con los temas vistos durante el segundo parcial del semestre A 2013 Metodología: Se llevóacabo un trabajoinvestigativode consulta bibliográfica. Se recopiló, analizóyextrajoinformaciónde la literatura médica que se encuentra en libros y también en publicaciones o artículos de bases virtuales en Internet. Objetivo general: Sintetizar información que resulte óptima para un correcto entendimiento de la “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas”. Objetivos específicos:  Generar conceptos básicos sobre Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo a partir de la información revisada.  Enunciarlas diferentescausasetiológicasque dan lugar a un síndrome parkinsoniano.  Comprender los cambios fisiopatológicos y anátomo-patológico que ocurren en la Enfermedad de Parkinson.  Diferenciar la Enfermedad de Parkinson de otros parkinsonismos.  Entender el papel de las sinucleínas en la fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson. Estudiantes de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Católica Santiago de Guayaquil Autores del trabajo: Gabriel Adrián Maryuri Delgado Joyce González Carlos Orellana Miriam Solís Jessica Veloz
  4. 4. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 3 Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas INTRODUCCIÓN El Síndrome de Parkinson fue descrito por primera vez en 1817 por James Parkinson, en su obra “An Essayon the ShakingPalsy”(Unensayosobre la parálisis agitante). Parkinson fue un médico y paleontólogo inglés no muy reconocido en su época a pesar de su gran aporte.1 La Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo ideopático o primario, es un trastorno crónico progresivodel movimiento asociado a degeneración neuronal dopaminérgica de la sustancia negra,y enmenormedida,enel globopálido, el putamenyel núcleocaudado (Ver Imagen 1). El cuadro clínico que se presenta incluye: temblor, rigidez, aquinesia, bradiquinesia e inestabilidadpostural,entre otrasmanifestaciones. Se cree que el origende los síntomas de la EP son producto de un desequilibrio entre la acetilcolina y la dopamina, siendo ambos neurotransmisores involucrados en el sistema dopaminérgico nigroestriado.2,3 Imagen1: Diagrama que muestra la degeneración de la vía inhibidora entre la sustancia negra y el cuerpo estriado (línea punteada) en la Enfermedad de Parkinson y la consiguiente reducción en la liberación del neurotransmisor dopamina en el estriado. Obtenido de: Snell, R. Neuroanatomía Clínica. Buenos Aires: Editorial médica panamericana. (2003) p. 348-350
  5. 5. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 4 EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA La EP afecta a más del 1% de la población mayor a 65 años. Su prevalencia aumenta con la edady esligeramente másfrecuente enel varónque enlamujer(55%-65%). Dosterciosde los pacientes tienen síntomas entre los 50 y 70 años pero no es raro encontrar la enfermedad a los 40 años. Es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. 3 La causa es desconocida. Se cree que existen factores ambientales capaces de producir lesiones que permanezcan subclínicas hasta que se sume a la degeneración neuronal senil. Existen factores genéticos contundentes que se asocian a la aparición de esta enfermedad. Existen antecedentes familiares en un 16%-24% de los casos y se ha demostrado un riesgo aumentado en familiares de primer grado.3 SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMO El parkinsonismoes un síndrome clínico que se caracteriza por: bradicinesia, rigidez, temblor de reposo e inestabilidad postural, es un trastorno degenerativo, progresivo de etiología desconocida. (Véase la fig. 1) Se postulan varias teorías posibles como la apoptosis, teorías sobre el estrés oxidativo alteraciones mitocondriales, mecanismos de excitotoxicidad por calcio,procesosinmunológicos, déficit de factores de crecimiento neuronal y otras, ninguna de estas hipótesis ha sido suficiente para e explicar satisfactoriamente los mecanismos de muerte neuronal en esta enfermedad. 4,5 La Enfermedad de Parkinson afecta principalmente el aspecto motor del paciente, sin embargo,esun síndrome muchomás complejo que involucra otros aspectos entre los que se incluyen alteraciones cognitivas, psiquiátricas, del sueño, oculomotoras, de la voz, de la deglución,autonómicas,se ve afectadaprincipalmente las neuronas (o células nerviosas) del área del cerebro conocida como sustancia negra (véase la fig 1.1). Cuando las neuronas de la sustancia negra degeneran, se alteran la capacidad del cerebro para generar movimientos corporalesyesta alteraciónproduce lossignosy síntomas característicos de la Enfermedad de Parkinson: temblor, rigidez, acinesia o hipocinesia (ausencia de movimientos o perdida de movimientos espontáneos) y bradicinesia (lentitud del movimiento), y problemas con la marcha y la postura. 4,5 Cuadro1 (Característicasdel parkinsonismo)4
  6. 6. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 5 CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS A.- PARKINSONISMOIDIOPATICO O ENFERMEDAD DE PARKINSON B.- PARKINSONISMOSSECUNDARIOS 1.- Inducido por fármacos  Neurolépticos y antidopaminérgicos  Antagonistas del calcio  Litio  Reserpina 2.- Inducido por tóxicos  Manganeso  Monóxidode carbono  Cianuro  Disulfurode carbono  Solventes  Metanol  Pesticidas  1-metil 4-fenil1,2,3,6- tetrahidropiridina(MPTP) 3.- Postencefalitico y post vacunas 4.- Postraumático 5.- Vascular 6.- Hidrocefalia 7.- Lesiones ocupantes de espacio  Tumores  Abscesos  Hematoma subdural 8.- Trastornos metabólicos  Enfermedadde Wilson  Degeneraciónhepatocerebral adquirida  Calcificaciónidiopáticade losganglios basales  Alteracionesdelmetabolismodel ácidofólico  Hipoxia 9.- Enfermedades causadas por priones  Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob  Síndrome de Grestmann-Straussler- Scheinker C.- PARKINSON ASOCIADO A ENFEMEDADES NEUROVEGETATIVAS 1.- Paralisis supranuclear progresiva 2.- Atrofias multisistemicas  Degeneración nigroestriada  Atrofia olivopontocerebelosa  Sindorme de Shy-Drager 3.- Degeneración corticobasal ganglionica 4.- Enfermedad de cuerpos de lewy difusos 5.- Complejo esclerosis lateral amiotrofica- parkinsonismo  Demencia de la isla de Guam y península de Kii 6.-Enfermedad de alzheimer con parkinsonismo 7.- Enfermedadde Huntingtonvarianterigida o de westphal 8.- Enfermedad de Hallervorden- Spatz 9.- Enfermedad de Machado-Joseph, atrofia dento-rubro-palida-luysiana y otras atrofias 10.- Atrofia palidales primarias 11.- Parkinson con amiotrofia 12.- Distonia-parkinsonismo 13.- Neuroacantocitosis 14.- Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 15.- Enfermedades mitocondriales D.- OTROS 1.- Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia 2.- Calcinosis estripalidodentada bilateral 3.- Parkinsonismo psicógeno Clasificaciónobtenidade: Enfermedadde Parkinson,EditorDr. Pedro Chana CETRAM-USACH INTERNATIONAL MEDICAL TEXTS pag. 9-11.
  7. 7. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 6 TIPOS DE PARKINSONISMO La clasificaciónse agrupaensiete gruposalosprocesosque puedenafectarlasubstancianigra y sus proyecciones al cuerpo estriado: parkinsonismo primario, parkinsonismo post encefalítico, parkinsonismo iatrogénico, parkinsonismo plus, parkinsonismo juvenil, parkinsonismo secundario (o sintomático), y pseudoparkinsonismo.6,7 Parkinsonismo primario La Enfermedad de Parkinson (EP), parkinson idiopático, o parálisis agitante, es reconocida como la forma prototipo de parkinsonismo. De lospacientesconsíndrome parkinsoniano cerca del 80% corresponden clínicamente a una Enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) que es una entidad clínico y anatomopatologica específica. La EPI es una enfermedad neurodegenerativa progresiva sin causa definida, con respuesta a dopaminomimeticos se caracterizada en la anatomía patológica por una pérdida de neuronaspigmentadasygliosisprincipalmente de lasustancianegrapars compacta y por la presenciade inclusionescitoplasmáticaseosinofilicasubiquitina positivas, en las neuronas en degeneración llamados cuerpos de Lewy. 6,7 Se debe tenerencuentaque la presencia de cuerpos de Lewy no es especifica de la EPI, pues tambiénse observaenalgunosindividuos neurológicamente normales y en otras patológicas como la enfemedad de Alzheimer, la pancefalitis esclerosante subaguda (post infección por virussarampión) yladegeneracióncerebral conacumulación de hierrotipo1 (ex Hallervorden- Spatz). 6,7 En la EPI es la perdida neuronal y no los cuerpos de inclusión los que se relacionan con los déficit clínicos. 6,7 Parkinsonismo postencefalítico. Representa la secuela clásica de la encefalitis letárgica, de la que muy pocos pacientes la sobreviven.Lospacientesteníanuncurso crónico de progresión muy lenta y con otros signos y síntomasasociados,comolas crisisoculogiras,espasmos distónicos, tortícolis, etc. En forma esporádicase presentancasosde parkinsonismopostencefalíticosproductode laafecciónpor otros virus neurotropos (Coxakie B, japonés B, y San Luis). 6,7 Parkinsonismo iatrogénico. Relacionadocon la indicación de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos, que siendo de amplio uso, se presenta más relacionado con la administración de dosis altas e indicación prolongada en pacientes psiquiátricos. Considerar efecto de fenotiazinas, clorpromazina, haloperidol, tioridazina, tranquilizantes, antidepresivos, reserpina. etc. También puede producirse por la indicación de otros fármacos como la flunarizina, y menos frecuentemente por metoclopramida. 6,7 Parkinsonismo plus. Los síntomas y signos de parkinsonismo pueden presentarse en asociación con otras afecciones degenerativas del sistema nervioso central de presentación relativamente infrecuente.Ejemplode estoloconstituyenlaParálisis supranuclearprogresivaosíndrome de SteeleRichardson-Olzewski,lasatrofiasolivo-pontocerebelosas,yel síndrome de Shy-Drager.6,7
  8. 8. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 7 Parkinsonismo juvenil. Aunque la EP idiopática puede comenzar en pacientes menores de 45 años, es importante reconocer este grupo y considerar diagnósticos diferenciales distintos. debe estudiarse la posibilidad de una enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular que determina trastorno extrapiramidal en jóvenes y es susceptible de tratamiento médico, con resultados importantes para su curso y pronóstico. El diagnóstico correcto se establece por la demostración de enfermedad hepática, pigmentación corneoescleral o anillo de KayserFleischer, y las anormalidades en el cobre plasmático, la ceruloplasmina plasmática, y amino ácidos urinarios. 6,7 Parkinsonismo sintomático o secundario. Se presenta en asociación a trastornos que siendo frecuentes, por localización ocasional comprometen el mesencéfalo y la substancia nigra. Por ejemplo: lesiones traumáticas, isquémicas,hemorragias,tumores,neurosífilis,tuberculosis,etc.que rara vezestánimplicadas como causa de parkinsonismo. 6,7 Pseudoparkinsonismos Que incluye a un conjunto de afecciones con signos extrapiramidales, como el Tembl or esencial benigno, el parkinsonismo aterioloesclerótico, el hidrocéfalo normotensivo, y las alteraciones trémulo rígidas hipocinéticas producto del uso de sales de litio, asociadas a hipotiroidismo, a depresión, y trastornos de la marcha por distintas lesiones cerebrales. 6,7 FISIOPATOLOGÍA La Enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas localizadas en la substancia nigra pars compacta, que normalmente liberan dopamina en sus terminales axonicas en el cuerpo estriado, constituyendo de este modo parte de un sistema extrapiramidal, que regula la actividad motora y cuya disfunción provoca trastornos del movimiento.8 Cualquierasealaforma de Parkinson que tengamos, ya sea: familiar, hereditaria o idiopática ,el resultadofinal será la muerte de neuronas dopaminérgicas , en cuya patogenia tiene una participación importante el estrés oxidativo; sin embargo este no es el único ,también hay otros mecanismosfisiopatológicosimplicadosenlaneurodegeneraciónde estasneuronas que se acompaña de la presenciade Cuerposde Lewy,formadosprincipalmente por la proteína α- sinucleína ,que en condiciones no anómalas se encuentra en una forma soluble sin plegamiento en la membrana pre sináptica y en la membrana fosfolípidica de las vesículas ayudando al almacenamiento de la dopamina sintetizada en estas últimas, pero que en grandes cantidades modifica su estructura en α-hélice ,se agrupa y forma neurofilamentos que constituyenlos ya mencionados cuerpos de Lewy; así como disminuye el secuestro de la dopamina en vesículas. La alteración de la función proteasomal también contribuye a la neurodegeneración, permitiendo la acumulación de proteínas mal plegadas.8 Las mutacionesque afectana variasproteínascomo parkinay ubiquitina C terminal hidrolasa L1 (UCHL1) encontrada en las formas familiares y hereditarias de Parkinson, contribuyen junto a la disminución de la eliminación de α –sinucleína, con la acumulación de dopamina
  9. 9. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 8 dentro del citoplasma o en las terminales nigroestriales,ya que favorecen la formación de porosen lamembranavesicularparala salidade dopaminaal citoplasma e inhibe el reciclado de estas vesículas.8 La neuronas dopaminérgicas se exponen constantemente a estrés oxidativo ,por el metabolismo de la dopamina ,que puede ocurrir por auto oxidación ,dando como resultado dopamina-quinona, radicales superóxido que por la acción de la superóxido dismutasa (SOD )se convierte enperóxidode hidrógeno , o en radicales peroxinitritos lábiles en presencia de óxido nítrico ;ó puede ser catalizada por la Monoaminooxidasa (MAO)resultando ácido 3,4- hidroxifenilacetico(DOPAC) y peróxido de hidrógeno ,que por una reacción catalizada por hierro, que se encuentra en alta concentración en la sustancia nigra produce radicales hidroxilo, los cuales inducen citotoxicidad ,al igual que la dopamina-quinona y los radicales superóxido.Cabe recalcarque estacitotoxicidad en la Enfermedad de Parkinson es mayor, ya que hay más dopamina libre en el citoplasma para ser metabolizada. Todas estas especies reactivasde oxígeno,normalmente eliminadas por sistemas antioxidantes intracelulares, los que eneste caso por el envejecimiento,enel que laactividaddel glutatiónestadisminuidapor el daño del ADN mitocondrial o alguna otra patología, no funcionan y contribuyen con alteraciones como la oxidación de las proteínas ,del ADN y los lípidos de la membrana ;modificando la permeabilidad iónica de ésta ,perturbando sus propiedades eléctricas y ocasionando también de este modo toxicidad.8, Error! Bookmark not defined. Imagen 2.-Esquema del almacenajede la dopamina en una terminal presináptica deuna neurona dopaminérgica Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012
  10. 10. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 9 El elevado estrés oxidativo es evidenciable por el aumento de productos como malondialdehídoy4-hidroxinonenal(marcadores que indican oxidación de lípidos),carbonilo (oxidación de proteínas) y 8-hidroxiguanosina(producto de la oxidación de RNA y DNA); también se encuentran bajos niveles de glutatión e incrementada actividad de superóxido dismutasa; así como el hierro ,que aunque en condiciones normales se encuentra en alta concentración, en la Enfermedad de Parkinson se encuentra aún más elevado. Es posible encontrar afectadas otras áreas a más de la substancia nigra como el locus coeruleus y los núcleosdel rafe,porlaoxidación del metabolismode lanoradrenalina y serotonina que se da en estas regiones.8 Además de lo ya mencionado, se han hecho otros estudios para probar la participación del estrésoxidativo,induciendo parkinsonismo con la administración de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina(MPTP),cuyometabolito1-metil-4-fenilpiridio(MPP+), penetra a la terminal dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) de la membrana plasmática, y bloquea el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, para luego unirse con alta afinidadal transportador2 de las vesículasde monoaminas(VMAT2),reduciendo el ATP de las pozas intracelulares , y redistribuyendo así a la dopamina en el citoplasma. 8 Los cuerpos de Lewy se asocian también además de la Enfermedad de Parkinson, a otras enfermedades neurodegenerativas como la demencia con cuerpos de Lewy y a la enfermedad de Alzheimer. En la formación de cuerpos de Lewy en la Enfermedad de Parkinson están implicados 3 genes : PARK1, PARK2 y PARK5 que codifican la síntesis de proteínas como :α-sinucleina,parkina e hidrolasa C-terminal de ubiquitina L1 (UCHL1)respectivamente.LaParkinae hidrolasaC-terminalde ubiquitina L1 (UCHL1)participan en la vía proteosomica de la ubiquitina,la cual normalmente regula la concentración de proteína dentro de la célula y en la que múltiples moléculas de ubiquitina se conjugan con una proteína que dentro del proteosoma 26s se desdoblará en péptidos y en cadenas de ubiquitina,que se convertiránenmonómerosde ubiquitina,paraser activadas y entrar a la vía nuevamente ;sin embargo en Parkinson esta vía se ve alterada por aumento de proteínas dañadas,mal plegadas o mutadas producido por la acción de los radicales libres ,deficiencias en la ubiquitina ligasa (E3) y en la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1) que participa durante el reciclado de moléculas de ubiquitina,las mismas que se hallan ligadas a los carbonilos terminales de proteínas ubiquitinadas. 8 Imagen 3.-Generación de estrés oxidativo por el Metabolismo de la dopamina Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012
  11. 11. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 10 La citotoxicidad de los Cuerpos de Lewy está dada por el aumento de α-sinucleína ,que contribuye a la formación de oligómeros en forma de placas beta ,que se denominan protofibrillasyque al sedimentarforman fibrasamiloides dentro de los cuerpos de Lewy, los cuales al aumentar su volumen pueden provocar perdida de las funciones celulares . 8,9 La degradaciónde laα -sinucleínainiciaconlaubiquitinizaciónde esta proteína y su unión a la enzima activadora E1 , la cual transfiere la ubiquitina activada a la enzima E2 conjugadora y con la ligasaE3 transfiere múltiplesmoléculasde ubiquitinaactivadasalas α -sinucleina ,antes de ser transferida al proteosoma 26s,que corta a las proteínas y finalmente interviene la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1)que recicla ubiquitina. 8 El movimiento estádadoporun circuitomotor denominado córtico-ganglios basales-tálamo- cortical ,que parte de la corteza,va al putamen y se divide en 2 sistemas de proyección ,que constituyen la vía directa e indirecta .La vía directa se caracteriza por ser mono sináptica y parte de neuronas estriatales, que además de ser gabaérgicas ,coexpresan sustancia P, dinorfinayreceptoresdopaminérgicosde lafamiliaD1y van a hacer sinapsisen losnúcleosde salida del Globo palido interno (GPi )y Sustancia nigra pars reticulata( SNpr).La vía indirecta polisináptica parte de las neuronas del putamen que son también gabaérgicas,pero que a diferenciade laanteriorcoexpresanencefalinayreceptoresdopaminérgicosde la familia D2,y se proyectan al globo pálido externo (GPe) ,que a su vez proyecta sus axones al núcleo Imagen4.-Degradaciónde la sinucleínaporlavía proteosómicade la ubiquitina.Obtenido de:Gómez,M; Roldan,R;Morales,R;Pérez,G; Torner,C.Mecanismosfisiopatológicosinvolucradosen la Enfermedad de Parkinson.Instituto NacionaldeNeurología y Neurocirugía deMéxico.Vol. 17, No.1: 25-33.México,2012
  12. 12. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 11 subtalámico(NST) expresandocomoneurotransmisor:ácidogamma-amino butírico (GABA ) y estas neuronas del NST usando como neurotransmisor acido glutámico hacen sinapsis excitatoriasconel Globopálidointerno(GPi)ylaSustancianigra pars reticulata SNpr y núcleo pedúnculo-pontino(NNP).Luego partiendo del GPi y la SNpr y NNP a donde también han llegado las proyecciones de la vía directa, se envían otras proyecciones gabaérgicas hacia los núcleos de relevo ventral anterior y ventrolateral del tálamo ,para luego continuar hacia las áreas corticales que las originaron.10,11 Los trastornosde la marcha se danpor un desbalance entre loscircuitosdirectoe indirecto,en el que hay una reducción de la inhibición de la vía directa que parte del caudado y del putamen al Globo Palido interno (GPi)y por otro lado , una excesiva excitación en la via indirectamediante la inhibición de circuitos que parten del estriado al globo pálido externo (GPe) yque luegova al núcleosubtalámico(NST) ydespuésconproyeccionesglutaminérgicas excita al globo pálido interno (Gpi) y a la Pars reticulata de la sustancia negra (SNpr). Un incrementode laactividadde lavía indirecta,implicaunincrementoexcesivode glutamato en el GPi ySNpr y una reducciónde laactividadde lavía indirecta,desinhibe aún más la actividad del GPi y de la SNpr.La hiperactividad de estas estructuras cuyas proyecciones son GABAérgicas conduce a una inhibición en sus áreas de proyección en el tálamo y la excesiva inhibición talámica lleva a la supresión de sistemas motores corticales (con la consecuente rigidez y acinesia), mientras que las proyecciones descendentes corticales también inhibitorias al tronco encefálico conducen a las afectaciones en la marcha y la postura. 10, 11 Los síntomasde laEnfermedadde Parkinson nosólose limitana trastornos motores, sino que también encontramos no motores y para explicar la fisiopatología de estos, es necesario Imagen 5.-Circuito motor con vías directa e indirecta,en condiciones normales Obtenido de: Mendez,C. El núcleo subtalámico en la fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson y su rol como diana quirúrgica. Revista chilena de neuro- psiquiatría. vol.49 no.1 .Santiago, 2011
  13. 13. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 12 recalcar que los ganglios basales no solo controlan el movimiento, así como tampoco son los únicos afectados en esta patología. 10 Según Braak y cols, el depósito de los cuerpos de Lewy se da en dirección caudo–cefalica, dándose así unaafectaciónque puede dividirseen6 estadíos: enun primerestadío afecta a la médula oblongada, bulbo olfatorio y el núcleo dorsal del vago, claramente asociado a hiposmia, la cual es un síntoma que antecede el desarrollo de síntomas motores; en un segundo estadío se afectan núcleos relacionados con el mantenimiento del ciclo de sueño- vigilia como los núcleos cerúleo (noradrenérgico), caudal del rafe(serotoninérgico), las neuronas reticulares del núcleo gigantocelular, y el núcleo pedúnculopontino (colinérgico) involucradosenel desarrollodel trastornodel sueñorelacionado con el REM,además de que habría afectación del núcleo medular, autonómico, con lo que se explica la temprana constipación, seborrea e inapropiada transpiración de los pacientes parkinsonianos ;en un tercerestadíoestáncomprometidaslasneuronasde laSustancia Nigra pars compacta, a partir de este estadíolasneuronassonmás vulnerablesala citotoxicidadymuerende forma masiva. En los tres estadíos finales se afectan secuencialmente las estructuras de la corteza límbica, lasáreas corticalesde asociaciónprincipalmente laprefrontaly por último la corteza motora y sensorial primaria, dandolugar a la aparición de los síntomas neuropsiquiátricos, tales como: depresión y deterioro cognitivo. 10, 11, 12 ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Distintos estudios han demostrado mutaciones genéticas que originan la Enfermedad de Parkinson.Se hanencontradonueve locusdistintosde genesque inciden en la aparición de la Enfermedadde Parkinson,pudiendoserestos:autosómicodominante oautosómicorecesivo13 Tabla 1.-Estadios deafectación en Enfermedad de Parkinson según Braak y cols,con los sitios neuroanatómicos afectados y su respectiva manifestación clínica Obtenido de: Martínez,M; Menéndez ,M;López,A. Alteraciones neuropsicológicas en las α- sinucleinopatías.IMedPub Journals . Vol. 7 No. 1:1.Oviedo, 2011
  14. 14. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 13 Cuadro 2.- Loci genéticos implicados en la Enfermedad de Parkinson Obtenido de: Horacio Vidrio Morgado,María Elisa Alonso Vilatela, Marisol López López; Factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar Enfermedad de Parkinson; Universidad Autónoma Metropolitan, Unidad Xochimilco; Salud mental,vol.30, enero- febrero, 2007. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-2007/sam071c.pdf Alteración en el gen PARK-1. Este gen codifica la síntesis de la proteína α-sinucleína. Familiaseuropeasygriegassometidasaestudiosgenéticosenel genPARK-1,demostrarondos mutaciones: Ala53Thr del exón 4 y Ala30Pro en el exón 3 del gen. Estas familias manifiestan Enfermedad de Parkinson de rasgo autosómico dominante, iniciándose a los 46 años de edad.13, 14 Alteración en el gen PARK-2. El gen PARK-2 codifica una sustancia denominada parkina proveniente del conjunto de proteínas: ubiquitina ligasas E3 que participan en el sistema ubiquitina-proteosoma.14,15 Esta mutacióngenéticaoriginaenfermedadgenéticade origenautosómicorecesivoque puede iniciarse a los 20 años de edad.13, 14, 15 Más de 200 genes mutantes PARK-2 ocasionan Enfermedad de Parkinson, estas mutaciones implican alteraciones como:  Cantidad insuficiente de parkina.  Parkina afuncional.  Rápida degradación de parkina.  Parkina defectuosa por alteración de los nucleótidos.  Asociaciónentre parkinaysinfilina(interacciona con α-sinucleína) originando formaciones citosòlicas.  Perdidas de neuronas dopaminèrgicas en sustancia nigra.5 Alteración en el gen PARK-5. El genPARK-5codificalasíntesisde hidrolasaCarboxi- terminal de ubiquitina L1 (UCHL1), esta proteínaparticipaenel sistemaproteosòmicode laubiquitina, generandoubiquitinalibre. 13, 14
  15. 15. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 14 Estudios han demostrado solo dos casos de Enfermedad de Parkinson con rasgo autosómico dominante con esta etiogenia.13, 14 Alteración en el gen PARK-6. El gen PARK-6 codifica la síntesis de una proteín-cinasa-mitocondrial (PINK1). 13 La proteínaPINK1esderivadode PTEN (kinasaputativainducida1) que se identificapor ser un factor supresor tumoral y se encuentra en membranas mitocondriales de todo el cerebro humano.16 Actualmente, las 8 mutaciones en el gen PINK1 son causa de Enfermedad de Parkinson de patrón autosómico recesivo porque ocasionan disfunción mitocondrial produciendo muerte celular. Se caracteriza por tener un comienzo precoz, a los 32-48 años de edad y tener una progresión lenta.16 Alteraciones en el gen PARK-7. El genPARK-7codificalasíntesisde proteínaDJ-1 presente endiversostejidosdelserhumano, especialmente en el cerebro, protegiendo a las neuronas dopaminèrgicas frente al estrés oxidativo,esdecir,radicaleslibres.Además,comparte similitud conunachaperonabacteriana, Hsp31, producto del estrés, y por tanto ayuda al correcto plegamiento de las proteínas. 13 Por ende,unaalteracióneneste determinadogen,contribuye anivelesaumentados de estrés oxidativo. 13 La proteína DJ-1 también puede participar en la sumoylacion, proceso que se encarga de la adiciónde SUMO-1 a proteínasblancoa travésde lainteracciónconla ligasa-PAISx-alpha.Si se presentanmodificacionesde proteínasatravésde SUMO-1 y ubiquitina,se alteran los niveles de degradación y translocación de proteínas en el interior de la célula. 16 Alteraciones en el gen PARK-8. Actualmente existen datos de la clonación del producto del gen localizado en PARK-8: LRRK2 (repetición cinasa 2 rica en leucina) o dardarina. 13, Se encontraron 15 miembros de una familia japonesa vasca con mutaciones en este gen y de acuerdo a la palabra vasca temblor, se la denomina dardarina.16 Ha demostrado ser causante de Enfermedad de Parkinson de patrón hereditario autosómico dominante. 13 PARK-3, PARK-9, PARK-10 Y PARK-11. Estas formasencontradaspertenecenalocusde susceptibilidad, reconocidos por estudios de ligadura genética. Es por esto, que los genes y proteínas implicadas no se han identificado.16 Pero se sabe que el hallazgo de estas formas identificadas y sus mecanismos moleculares se dirigen a un daño celular que origina la Enfermedad de Parkinson, mediante:
  16. 16. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 15 1. Alteración de la vía de ubiquitinaciòn proteosómica, en el que pueden estar implicados: alfa-sinucleína-parkina- UCHL1, DJ-1. 2. Degradación proteica defectuosa a nivel proteosòmico. 3. DJ-1 y PINK 1 pueden interferir con el metabolismo oxidativo mitocondrial. 4. Elementos fibrilares proteicos patológicos en el citoplasma que interfieren con la vitalidad celular.16 Apolipoproteina E (ApoE). El gende la ApoE mediante diferentesmecanismosoriginala proteína apolipoproteina E, que se combina con lípidos para formar lipoproteínas. Existen mínimo tres diferentes alelos del APOE, que son: E2, E3 y E4.17 El alelo que aumenta el riesgo de padecer Enfermedad de Parkinson es el E4(arginina), que promueve laformaciónde placasamiloides a nivel cerebral que puede llevar a muerte de las neuronas. 17 Factores genéticos esporádicos. Se ha confirmado que el hecho de ser portador de alteraciones genéticas en el gen de la glucocerebrosidasa, es un factor de riesgo para padecer Enfermedad de Parkinson, debido a que disminuyenlauniónde lípidosde la α-sinucleína y por tanto aumentan los niveles de α- sinucleína libre en el citoplasma permitiendo su agregación. 13 La enfermedad de Gaucher, es un ejemplo de la deficiencia de glucocerebrocidasa, que da como resultado acumulación de glicoesfingolipidos y ocasiona α-sinucleína tòxica. 13 Alfa-sinucleÍna La alfa sinucleína es una proteína de 140 aminoácidos, codificada por el gen SNCA que pertenece a una familia de proteínas compuesta por tres miembros: alfa, beta y gamma sinucleína;abundanen tejido encefálico entre las cuales solo la alfa sinucleína se relaciona a inclusiones filamentosas.18,19 Se encuentra en las terminales presinápticas cerca de vesículas sinápticas, normalmente es soluble y sin plegamientos, se piensa que su principal función es equilibrar el reciclaje de vesículas sinápticas por medio de la fosfolipasa D2.14 Estudios demuestran que en familias con Enfermedad de Parkinson autosómica dominante, existe triplificaciòn genómica de esta proteína promoviendo expresión excesiva y degeneración de neuronas dopaminèrgicas, que cuando alcanzan el 70-90% producen bradicinesia, temblor de reposo e inestabilidad postural.5 Existen al menos tres isoformas de sinucleína que se producen mediante corte y empalme alternativo, la más investigado es la completa 140 aminoácidos de largo transcripción. Otras isoformassonalfa-sinucleína-126,donde se perdióel exón3ycarece de residuos41-54, y alfa- sinucleína-112, que carece de los residuos 103-130 debido a la pérdida del exón 5.20
  17. 17. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 16 Se puede encontraralfasinculeinatantoenlamitocondriai comoenel citosol; sin embargo en la neuronas del bulbo olfatorio, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo ,se halla predominantemente enlasmitocondrias ,mientrasque enla cortezacerebral y cerebelo es lo contrario, predomina la alfa sinucleina citosolica. 21 No se sabe con precisiónsufunciónperovariosestudiosrevelanque laalfasinucleina ubicada en la membrana mitocondrial tiene un efecto inhibidor en la actividad del complejo I de la cadena respiratoria, pero esta inhibición es proporcional a la cantidad de sinucleinaque se tenga.Tambiénse ha demostrado que el alfa-sinucleínainteractúade manera significativacon la tubulina.Otros estudios sugieren que la alfa-sinucleína funciona como un chaperón molecular en la formación de complejos SNARE que ayudan a la fusión de la membrana vesicularconlamembranaplasmatica, formadoporsinaptobrevina, sinaptotagmina,rab-3(de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible an-etilmaleimida(NSF) conactividadATP-asa;para lo que se une simultáneamente a los fosfolípidos de la membrana plasmática a través de su dominio N-terminal y para sinaptobrevina-2 a través de su dominio C-terminal. Ademas , existe evidencia creciente de que la alfa-sinucleína está implicada en el funcionamiento del aparato de Golgi neuronal y tráfico de vesículas.21 Se sabe también que esta proteína se une directamente a las membranas lipídicas, asociándose conlas superficies de carga negativa de fosfolípidos y formando una estructura helicoidal extendida en pequeñas vesículas unilamelares, lo cual lleva a la alteración de la estructura de bicapa y conduce a la formación de pequeñas vesículas.20,21 La estructura primaria de alfa-sinucleína se divide en:  Residuos de 1-60: una región N-terminal de anfipático dominado por cuatro repeticiones de 11 residuos, incluyendo la secuencia de consenso KTKEGV,que tiene una hélice alfa propensión estructural similar a los dominios de unión a apolipoproteínas  Los residuos 61-95: una región hidrófoba central, que incluye la región de componente no amiloide, implicados en la agregación de proteínas  Los residuos 96-140: una región altamente ácido y rico en prolina que no tiene propensión estructural distinta.20 La alfasinucleina está involucrada en el desarrollo de un determinado número de patologías conocidas como sinuceinopatias, de las que la más importante es la Enfermedad de Parkinson.13 La ubiquitinaciòn de α-sinucleìna es el primer paso para su degradación, luego se une a la enzima E1 (activadora de ubiquitina) que transporta la ubiquitina activa a la enzima conjugadora denominada E2 y con la ligasa E3 para transportar partículas de ubiquitina activa hacia la α-sinucleìna. Luego se dirige al proteosoma 26S para segmentar la proteína, para finalmente obtener partículas de ubiquitinas recicladas por hidrolasa Carboxi- terminal de ubiquitina (UCHL). 14 En la Enfermedadde Parkinson,existenalteracionesenel plegamiento o polimerización de la alfa- sinucleìna que puede ser a nivel de la acción de la ubiquitina ligasa E3 o en la UCHL1. 14
  18. 18. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 17 Imagen6. Despigmentación de la sustancia negra en EP. Cuerpos de Lewy Microscopía: son inclusiones microscópicas intracitoplasmáticas eosinofílicas con forma redondeada o alargadas, únicas o múltiples, de tamaño variable, acidófilos que tienen un núcleo denso rodeado por un halo pálido, están ubicadas en las neuronas dañadas o en proceso de muerte. 22,23, 24 Los cuerposde Lewyestáncompuestosporfilamentosfinosdensamente empaquetados en el centro, pero laxos en la periferia, estos filamentos están compuestos por α-sinucleína, ubiquitina,enmenorcantidadcromagraninaA,sinaptofisina, proteínaprecursora de amiloide y tubulina. Aparecen abundantes placas de amiloide y escasos ovillos neurofibrilares. 22,23,24 La presenciade cuerposde Lewyesel marcadorhistológicode loscambiosdegenerativos que produce la Enfermedad de Parkinson, como también de otras enfermedades neurológicas como en la demencia. 22,23,24 Imagen7. Cuerpos de Lewy: En la sustancianegra una célula cargada con neuromelanina y en su interior un cuerpode Lewy.Obtenidode: Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional 8va edición. 2010. Páginas: 1320-1321 Anatomía Patológica A la inspección macroscópica destaca la despigmentación de la sustancia negra.
  19. 19. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 18 Evoluciónclínicade la enfermedad La degeneración neural de la Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson puede empezar muchos años antes de manifestarse los signos clínicos. 25 Algunas personas con Enfermedad de Parkinson manifiestanque lossíntomasaparecieronprimero durante períodosde estrés,disminuyerony luego reaparecieron varios años después. Las familias de personas con EP frecuentemente recuerdan sutiles cambios mentales y motores años antes del diagnóstico. 25 Hay muchas evidencias que sugieren que la EP puede progresar rápidamente durante la fase subclínica y los primeros años posteriores a la apariciónde lossíntomas,con deterioroposterior más lento. 25,26 Durante la fase subclínica de la EP, la enzima limitadorade la velocidad, tirosina hidroxilasa, aumenta su expresión al doble o al triple y el recambiode la dopaminaaumenta 3–4 veces. Este mecanismo de compensación continúa en los primeros años de la fase clínica. Sin embargo, a medida que la EP progresa, la pérdida progresiva de neuronas pigmentadas sobrevivientes en la sustancia negra arrolla todos los mecanismos compensatorios (y tratamientos) y viene acompañado de un aumento de la discapacidad hasta la muerte de la neurona. 25,26 La progresión de la EP no es uniforme y se han sugerido dos subgrupos basados en los síntomas: El primero, dominado por la inestabilidad postural y la dificultad al andar, el segundo, por los temblores. 25 Síntomas tempranos: Los pacientes afectados pueden sentir temblores leves o tener dificultad para levantarse de una silla,puedennotar que hablan muy suavemente (hipofonía) o que su escritura es lenta y muy pequeña (micrografía), sienten fatiga, irritabilidad o depresión. Este periodo muy temprano puede durar largo tiempo antes de que aparezcan los síntomas más clásicos. 25,26 El paciente va a presentar carencia de expresión en la cara, rigidez e inestabilidad, acinesia, que son signos que los familiares notaran en una Enfermedad de Parkinson temprana. 25,26 A medida que va evolucionando la enfermedad, el temblor afecta a la mayoría de pacientes con Parkinsonimpidiéndolesasíel desarrollode susactividadescotidianas.Generalmente este es el síntoma que hace que los pacientes busquen una ayuda médica. 25,26 Imagen8.Evoluciónde la enfermedad de Parkinson.
  20. 20. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 19 Progresivamente el paciente desarrollara la marcha parkinsoniana que comprende la tendencia a inclinarse hacia adelante, dar pasos cortos y rápidos (festinación), balanceo disminuido de los brazos. 25,26 La Enfermedad de Parkinson no afecta a todos de la misma manera, la velocidad de la evolución difiere entre los pacientes. El temblor es el síntoma principal para algunos pacientes, mientras que para otros, no existe o es muy leve. 25,26 Temblor Movimiento rítmico hacia adelante y hacia atrás a una velocidad de 4-6 latidos por segundo. El temblor a menudo comienzaen una mano, aunque a veces se afecta primero un pie o la mandíbula, y es más obvio cuando la mano está en reposo o cuando la persona está bajo estrés. Desaparece durante el sueño o suele mejorar con actividad física. Rigidez Afecta a la mayoría de las personas con Enfermedad de Parkinson.El movimientoesposible no solamente porque un músculose vuelve másactivosinoporque el músculoopuesto se relaja.La rigidezse vuelve obvia cuando otra persona trata de mover el brazo del paciente, el cual se moverá solamente en forma de trinquete o con movimientos cortos y espasmódicos conocidos como rigidez de "rueda dentada". Bradicinesia Retrasoy perdida del movimiento espontáneo y automático, el paciente no puede realizar rápidamente movimientos rutinarios. Inestabilidad postural Deteriorodel equilibrio.Lospacientesse caen fácilmente. Las personasafectadaspuedendesarrollarunaposturaencorvada en la cual la cabeza está inclinada y los hombros caídos. Cuadro 3. Síntomas primarios de la Enfermedad de Parkinson. Obtenido de: Instituto nacional de trastornos neurológicos y antecedentes cerebrovasculares. Enlace web: http://espanol.ninds.nih.gov/ Otros síntomas difieren en cada paciente con la enfermedad como: depresión, acinesia, cambios emocionales, disfagia, lo que lleva al desarrollo de sialorrea, cambios en el habla, problemas urinarios o estreñimiento, cambios en la piel, alteraciones del sueño, demencia, hipotensiónortostática,calambresmuscularesydistonías,fatigaydisfunciónsexual. Estas son alteraciones que van a variar en cada paciente y en cada etapa en que se encuentre la enfermedad. 25,26 TRATAMIENTO La pérdidade neuronas dopaminérgicas enlasustancianegray la denervacióndopaminergica de los núcleos del cuerpo estriado son la causa principal de las manifestaciones clínicas de la Enfermedadde Parkinson. La restitución de la función dopaminergica, mediante el aumento del contenido de dopamina o el estímulo adecuado de los receptores dopaminérgicos, es la base del tratamientoactual de la Enfermedadde Parkinson.Dadoque también otros sistemas de neurotransmisión se hallan alterados, existen otras opciones terapéuticas que pueden
  21. 21. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 20 tratar algunossíntomascomola aplicaciónde medidas generales y quirúrgicas. En esta línea, durante mucho tiempo se han utilizado antagonistas de los receptores colinérgicos: la reducción de la actividad dopaminergica se acompaña de un incremento de actividad colinérgica de interneuronas estriales intercaladas entre las vías aferentes y eferentes, que puede ser la causa de algunos síntomas. En la tabla 1 se resumen las principales alteraciones de los neurotransmisores en esta enfermedad. 31, 27 AUMENTAN DISMINUYEN PARKINSON Acetilcolina (funcional) Dopamina, Noradrenalina, serotonina y mesencefalina Tabla 1. Resumen de las principales alteraciones de los neurotransmisores Sintratamiento,laEnfermedadde Parkinson evoluciona en 5-10años a un estado de invalidez por acinesia, puede acortar notablemente la esperanza de vida y, desde luego, deteriora la calidadde vidadel paciente.El tratamiento farmacológico correcto alarga la esperanza media de vida hasta alcanzar la de la población general, pero no se sabe si este resultado se debe a un efectoneuroprotectorsobre lasneuronasdopaminegicasosi esuna consecuenciaderivada de la mejoría de la movilidad. 27 En la tabla 2 se presenta la clasificación de los fármacos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.27, 28 La tendenciade losúltimosañosesal aumentodel consumode agonistasdopaminomimeticos y a la disminuciónde otroscompuestos.Porotraparte,una reciente alternativaterapéuticaen desarrollo para la Enfermedad de Parkinson es la posibilidad de terapia génica. Esta intervenciónabre nuevosyprometedoreshorizontesparamejorarlaevoluciónde esta y otras enfermedades neurodegenerativas. 27 Tabla 2. Clasificación de los fármacos empleados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Potenciadores de la actividad dopaminergica Acción directa: Estimulan receptores dopaminérgicos  Levodopa  Agonistas dopaminérgicos Acción indirecta: Reducen el metabolismo de la dopamina o levodopa  Inhibidores de la L-aminoacido aromatico-descarboxilasa (LAAD)  Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)  Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) Bloqueantes de receptores muscarinicos Otros fármacos:Bloqueantesperiféricosde losreceptoresde dopamina,inhibidores de losreceptoresde aminoácidosexcitadores,ansioliticos,hipnóticos,laxantes, entre otros. Obtenido de:LaurenceL. Brunton;John S.Lazo;Keith L. Parker.Goodman & Gilman Las basesfarmacológicasdela Terapéutica.11ava Edicion.Mc Graw Hill. p. 533-538
  22. 22. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 21 Tratamientomédicoincluye: 29  Levodopa/carbidopa: es el estándar de oro para el tratamiento asintomático. La levodopa, un precursor de la dopamina, se administra junto con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa de dopamina que inhibe la conversión periférica de levodopa a dopamina. Debe tomarse sin alimentos para maximizar la absorción.  Agonistas de dopamina: agonistas directos de los receptores de dopamina D2. Como por ejemplo: Bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigotina.  Inhibidores de catecol-0-metiltransferasa (C0MT): una de las vías de la degradación de la dopamina es por la COMT; la inhibición de esta enzima aumenta los niveles endógenos de dopamina. Como la tolcapona y entacapona.  MA0I: otra vía en la degradación de dopamina es la MAO; la inhibición de esta vía también aumenta los niveles de dopamina. Como la selegilina y rasagilina. TRATAMIENTO DE CORTA DURACION Hay pacientes con esperanzas de vida corta, casos de parkinsonismo por fármacos o de tratamientoad juvantibus enlosque lamedicaciónse usaa periodosbreves.Enestos casos se recomiendaprotegeral paciente con domperidona e iniciar el tratamiento con una dosis alta de levodopa (750-1000 mg/día) y un inhibidor de la descarboxilasa (75-150 mg/día). 27 TRATAMIENTO DE LARGA DURACION En la mayoría de loscasos hay que mantener al paciente en las mejores condiciones posibles durante muchotiempoyesto exige una planificación cuidadosa, educación del paciente y de los familiares y mucha paciencia por parte de todos. Hay dudas sobre la conveniencia de retrasar la medicación. Hay discusión teorica. Se centra en los siguientes puntos: 27 1. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos son tóxicos o tróficos sobre células dopaminérgicas, es decir, si aceleran o retrasan la muerte neuronal. 2. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos inducen cambios persistentes sobre los receptores de dopamina o sobre los efectores ligados a ellos, que modifican a largo plazo la respuesta. 3. Si los tratamientosprolongadosinducenfenómenosde toleranciaosensibilización. Cuadro 4. Tratamiento de acuerdo a la capacidad que tenga el paciente con Parkinson Mínimao ningunaincapacidad: selegilina Ligera incapacidad: monoterapia con agonistas dopaminérgicos o amantadina Mayor incapacidad o respuesta rápida e ineficaz: levodopa a dosis bajas Jóvenes <50 años: uso precoz de agonistas. Poseen mayor predisposición a fluctuaciones motoras Fluctuaciones motoras: reducir dosis de levodopa y darla con mayor frecuencia Obtenido de:LaurenceL. Brunton;John S.Lazo;Keith L. Parker.Goodman & Gilman Las basesfarmacológicasdela Terapéutica.11ava Edicion.Mc Graw Hill. p. 533-538
  23. 23. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 22 FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Fase Inicial Cualquier paciente con Enfermedad de Parkinson inicial responde a cualquier tratamiento, incluso tratamientos no farmacológicos. Las medidas fundamentales son: a) educar al paciente con el conocimiento de su enfermedad en todos sus aspectos, y b) diseñar un plan adecuado e individualizado de fisioterapia, musicoterapia, terapia postural, etc., para el paciente, que será un pilar fundamental durante toda la evolución de la enfermedad. 27 El tratamientofarmacológicoconsiste en que el paciente mantenga una adecuada calidad de vida. En esta fase de la enfermedad, algunos pacientes pueden alcanzar dicho objetivo con selegilinasola.Este tratamiento estaría contraindicado en pacientes mayores de 70 años, con enfermedad cardiovascular o alucinaciones. 27 Cuandose requiere unestímulo dopaminérgico,esadecuadoprescribirlevodopa,casi siempre enformulaciónde liberaciónprolongada,siempre asociadaainhibidoresde ladescarboxilasa y, si esnecesario,aun inhibidorde laCOMT,en pacientesmayoresde 65años. Los más jóvenespuedentratarse conunagonista dopaminérgico.27 Fase Intermedia En esta etapa, el paciente siempre necesita estimulación dopamingerica para mantener una calidad de vida razonable. Se siguen las mismas pautas y, si es necesario, se combinan levodopa,agonistasdopaminergivosysegelina. El paciente en fase intermedia responde a la medicación, pero la respuesta es incompleta y hay momentos buenos y malos. Este es el momento de ajustar la dosis de medicación y revisar la dieta, el vaciamiento gástrico y los demás factores que pueden tener un peso determinante en la eficacia de la medicación. 27 Fase Avanzada Ya no es posible obtener mejoría sin complicaciones (fluctuaciones, discinesias, alteraciones cognitivas yperceptiva).Enestafase lospacientessiemprerequierenpoliterapia,que combina levodopa, en diferentes formulaciones, con agonistas en dosis altas. 27 Las fluctuaciones se tratan mejor si se conoce un perfil detallado y fiable de la fluctuación motora y de la correspondiente curva levodopa plasmática. En estos casos es preferible ingresar al paciente o remitirlo a un centro de día para pacientes con Enfermedad de Parkinson y obtener, con la colaboración de personal de enfermería especializado, un buen perfil de larespuestaclínica,asícomo muestrasde plasmassimultaneasparaladeterminación de nivelesde medicación.Estopermiteidentificary,tal vez,corregiralgunosproblemas, como retraso de la respuesta debido a la lentitud de vaciamiento gástrico, acinesia de mañana con discinesiade tarde debida a absorción simultaneas de dos dosis, desaparición prematura del efectoa causa de la eliminaciónrápidodel fármaco,fluctuacionesanárquicasdebidasaniveles plasmáticosenlafronteraterapéutica,etc.Unaadecuaday bienestudiadadosificación puede resolver algunos de estos problemas. 27
  24. 24. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 23 En todoslos casos,lasposibilidadesterapéuticassonlimitasyel paciente debe adaptarsu vida al “Sindrome de cenicienta”, en virtud del cual debe programar determinado tipo de actividades en las horas de buena funcionalidad y no en otros. Una ampolla de apomorfina puede resolver bloqueos inesperados. 27 En estaetapa,generalmente,esnecesario incorporar al tratamiento los fármacos adyuvantes para paliarproblemasañadidos(discinesias,psicosis,trastornos del sueño, etc), debido a que el paciente ha llegado a un punto en el que su respuesta terapéutica es muy deficiente y su calidad de vida muy mala, bien a causa de una falta de respuesta, bien debido a complicaciones graves del tratamiento. 27 Cuadro 5. Pautas generales del tratamiento de la Enfermedad de Parkinson establecida Fase Inicial  Educacion,rehabilitación  Levodopa+ Inhibidoresde laLAAD Buena respuestaterapéutica Fase Intermedia  Levodopa+ Inhibidoresde laLAAD  Agonistasde ladopamina  Segelina Mala respuestaterapéutica Fase avanzada  Levodopa+ Inhibidoresde laLAAD  Agonistasde ladopamina  Segelina  Adyuvantes  Control estrictode lamedicación Mala respuestaterapéutica Fase final  Faltade respuestaterapéutica  Complicacionesgraves Tratamiento paleativo Obtenido de: P. Lorenzo;A.Moreno;I. Lizasoain;J.CLezo; M.A Moro;A.Portoles. VelásquezFarmacología Básica y Clínica.18va Edicion.Editorial Médica Panamericana.p.262-272 TRATAMIENTOS QUIRURGICOS En el último decenio ha habido un resurgimiento en el tratamiento quirúrgico de la Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento. Si bien tanto la palidotomia como latalamotoniase realizaron ampliamente en el decenio de 1950, el advenimiento de la levodopa en 1960 condujo al abandono virtual quirúrgico. El resurgimiento de la cirugía ha sido motivado por el hecho de que después de cinco años o más de tratamiento, muchos pacientesdesarrollanfluctuacionesmotorasydiscinesiasimportantesinducidas por fármacos.
  25. 25. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 24 El tratamiento quirúrgico debe plantearse en pacientes jóvenes, con sintomatología incapacitante,que norespondenalamedicaciónoque presentanintoleranciaala misma.Este tratamiento consiste: 30, 31 1. Palidotomiaotalamotomia para la rigidez, bradicinesia y temblor en fases avanzadas 2. Estimuladores talamicos y subtalamicos: actualmente la técnica de elección es la estimulacion subtalamica bilateral. 3. Transplante de células fetales en sustancia negra Los signos y los síntomas que no mejoran con la levodopa como serían la inestabilidad postural, caídas,hipofonía,micrografía,el babeoyla disfunciónautonómica posiblemente no mejorarán con la cirugía. En forma empírica es posible que los beneficios de la cirugía no rebasen los mejores resultados obtenidos con antiparkinsonianos, pero brinde alivio contra fluctuacionesmotoras,discinesiasydistonía.Entérminosgenerales,la decisiónde realizaruna cirugía debe tomarla un neurólogo especialista en cinetosis que sea parte del grupo clínico, que incluirá un neurocirujano, un neuropsicólogo y un programador. 30
  26. 26. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 25 CONCLUSIONES La Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo crónico cuya principal afectación la constituye la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada. La dopamina, actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina de manera sostenida en el neoestriado. Los circuitos intrínsecos de acetilcolina van a excitar el neoestriado para la estimulación del globo pálido y producir la liberación del neurotransmisor inhibitorio GABA hacia el núcleoventrolateral del tálamocuyaprincipalfuncióneferenteva a ser la de modular lasfunciones motorasinvoluntarias y espontáneas. Al degenerarse las neuronas productoras de dopamina con la consiguiente alteración el equilibrio acetilcolina/dopamina se producen cambiosenel correcto funcionamientodel sistemamotorextrapiramidal que van a resultar el parkinsonismo o síndrome parkinsoniano. Los principales síntomas que van a caracterizar a la EP son: temblor, rigidez, aquinesia, bradiquinesia y cambios posturales. Al igual que la EP existen otras patologías que cursan con similar sintomatología y comparten la misma patogenia; en conjunto son conocidas como parkinsonismos. No se conoce una causa específica para la EP, sin embargo se han encontrado mutaciones genéticas relacionadas con la aparición de esta enfermedad. Entre las mutaciones más importantes están las del gen de la α-sinucleína. La alfa sinucleina está involucrada en el desarrollo de un determinado número de patologías conocidas como sinuceinopatias, de las que la más importante es la Enfermedad de Parkinson Entre lasalteraciones anatomo-patológicasse encuentra una disminución de la pigmentación de la sustancia negra. Histológicamente, existe en las neuronas inclusiones intracitoplasmáticas eosinófilicas conocidas como Cuerpos de Lewy que se encuentran formados por α-sinucleína, ubiquitina, en menor cantidad cromagranina A, sinaptofisina, proteína precursora de amiloide y tubulina. El tratamiento puede incluir administración de L-dopa para tratar de equilibrar los niveles normales.Tambiénexistenotrostratamientosque hanresultadodisminuir los síntomas como es el uso de anticolinérgicos. La cirugía (palidotomía) también puede ser una opción para el paciente con gran éxito en la casi desaparición de la sintomatología.
  27. 27. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS 26 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 James Parkinson.Who named it? Enlace web: http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/392.html Consultado el 4/06/2013 2 Snell,R. Neuroanatomía Clínica.Buenos Aires: Editorial médica panamericana. (2003) p.348-350 3 P. Farreras.,C. Rozman. MEDICINA INTERNA. 17ed. España:Elsevier; 2012.p. 2320-2325 4 WILLIAM J. WEINER, LISA M. SHULMAN Y ANTHONY E. LANG La Enfermedad de Parkinson. 11 ed: Paidós;2002 p. 19-22. 5 McPhee. Fisiopatología dela enfermedad: Una introducción de la medicina clínica. 6ed. Interamericana de España:Mc Graw Hill;2010 p. 167-169. 6 ADAMS D.Raymond; VICTOR M. & ROOPER A.H. Principles of Neurology CD/6ed. 1997 7 DUVOISIN Roger, M.D.Parkinsonism.ClinicalSymposiaCIBA.VOL28 Nº1. 1976. Enlaceweb: http://www.med.ufro.cl/Recursos/neurologia/doc/c17.pdf 8 Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson.Instituto Nacional deNeurología y Neurocirugía de México.Vol. 17, No. 1: 25- 33.México, 2012.Disponibleen : http://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2012/ane121e.pdf 9 Elizondo,G ; Déctor,M,Martínez,R; Martínez,L ; Esmer,M . Genetics of Parkinson'sdisease:A review of recent findings.MedicinaUniversitaria . Vol.13. Núm. 51.Abril - Junio 2011.Disponibleen : http://zl.elsevier.es/en/revista/medicina-universitaria-304/genetics-of-parkinsons-disease-a-review-of- 90024056-articulos-revision-2011 10 Mendez,C. El núcleo subtalámico en la fisiopatología dela Enfermedad de Parkinson y su rol como diana quirúrgica.Revista chilena deneuro-psiquiatría.vol.49 no.1 .Santiago , 2011.Disponibleen : http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-92272011000100008&script=sci_arttext&tlng=e 11 Gonzalez ,A. Análisisdela marcha patológica en pacientes con Enfermedad de Parkinson.Repositorio institucional Universidad deOviedo. Oviedo,2012.Disponibleen : http://digibuo.uniovi.es/dspace/bitstream/10651/4021/1/Memoria%20TFM%20- %20Proyecto%20Investigacion.%20Alejandra%20Gonzalez%20Sanmamed.%20IUOPA%202011%20- %202012.pdf 12 Martínez,M; Menéndez ,M;López,A. Alteraciones neuropsicológicas en las α-sinucleinopatías. IMedPub Journals.Vol.7 No. 1:1.Oviedo,2011.Disponibleen: http://www.imedpub.com/ojs/index.php/archmed/article/view/107/103 13 Horacio Vidrio Morgado,María Elisa Alonso Vilatela,Marisol LópezLópez; Factores genéticos involucradosen la susceptibilidad para desarrollar Enfermedad de Parkinson;Universidad Autónoma Metropolitan, Unidad Xochimilco;Salud mental,vol.30,enero- febrero, 2007.Disponibleen: http://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-2007/sam071c.pdf 14 Margarita Gómez, G. Roldan-Roldan,R.Morales-Espinoza,G. Pérez Soto, C. Torner Aguilar; Mecanismos fisiopatológicosinvolucradosen la Enfermedad de Parkinson,Vol 17;No.1, enero-marzo 2012; Arch Neurocien, México. Disponibleen: http://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane- 2012/ane121e.pdf 15 Park2/Genetics Home Reference; u.s National Library of Medicine; May 2012. Disponibleen: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PARK2 Consultado el 3/09/2013 16 Julio Moizeszowicz/Psicofarmacología psicodinámica IV/Actualización 2005/Paseo La plaza,Buenos Aires/ Avances en genética y terapéutica en la Enfermedad de Parkinson por:Oscar S.Gershanik/ Cap.4, pag. 69. Disponibleen: http://www.cchaler.org/app/download/4759991960/Actualizaci%C3%B3n+en+Psicofarmacolog%C3%A Da+Cl%C3%ADnica.pdf#page=65. 17APOE/Genetics Home Reference; u.s National Library of Medicine; December 2008.Disponibleen: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/APOE 18 Gurry,T; Ullman,O;Fisher,C;Perovic,Iva;Pochapsky,T;Stultz,T.The dynamicstructure of alfa- sinucleine multimers.Obtenidode: http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja310518p 19 Aguilar,C.AlfasinucleinopatíasyTauopatías:Unaaproximaciónmolecularala clasificaciónde lasenfermedadesneurodegenerativas.Cuadernosde Neurología.XXXI:2007 .Pontificia UniversidadCatólicade Chile.Obtenidode: http://escuela.med.puc.cl/publ/Cuadernos/2007/Alfasinucleinopatias.pdf
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