Parkinsonismo: clasificación y causas

UNIVERSIDAD CATOLICA DE
SANTIAGO DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
CARRERA DE MEDICINA
CATEDRA DE FISIOPATOLOGIA
Enfermedad de
Parkinson y el papel
de las sinucleínas
Trabajo de tutoría correspondiente al 2do
Parcial de Fisiopatología del semestre A-2013
Autores: Gabriel Adrián, Maryuri Delgado, Joyce
Gonzales, Carlos Orellana, Miriam Solís, Jessica Veloz
Docente: Ángel Segale

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS
1
INDICE
MARCO TEÓRICO.................................................................................................................2
INTRODUCCIÓN....................................................................................................................3
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA...............................................................................................4
SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMO ..................................................................4
CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS ...................................5
TIPOS DE PARKINSONISMO ...............................................................................................6
Parkinsonismo primario....................................................................................................6
Parkinsonismo postencefalítico. ........................................................................................6
Parkinsonismo iatrogénico................................................................................................6
Parkinsonismo plus...........................................................................................................6
Parkinsonismo juvenil.......................................................................................................7
Parkinsonismo sintomático o secundario. ..........................................................................7
Pseudoparkinsonismos .....................................................................................................7
FISIOPATOLOGÍA..................................................................................................................7
ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON...........................................12
Alfa-sinucleÍna...................................................................................................................15
Anatomía Patológica...........................................................................................................17
Cuerpos de Lewy ............................................................................................................17
Evolución clínica de la enfermedad......................................................................................18
TRATAMIENTO...................................................................................................................19
TRATAMIENTO DE CORTA DURACION..............................................................................21
TRATAMIENTO DE LARGA DURACION ..............................................................................21
FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON....22
CONCLUSIONES..................................................................................................................25
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................................26

2
MARCO TEÓRICO
Título del Trabajo: “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas”
Fecha: 28/Junio/2013
Lugar: Guayaquil-Ecuador
Justificación del tema: El Síndrome de Parkinson y el papel de las sinucleínas fue el tema
que nos fue asignado como trabajo de tutoría en la cátedra de Fisiopatología. El tema tiene
pertinencia y relación con los temas vistos durante el segundo parcial del semestre A 2013
Metodología: Se llevóacabo un trabajoinvestigativode consulta bibliográfica. Se recopiló,
analizóyextrajoinformaciónde la literatura médica que se encuentra en libros y también en
publicaciones o artículos de bases virtuales en Internet.
Objetivo general: Sintetizar información que resulte óptima para un correcto
entendimiento de la “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas”.
Objetivos específicos:
 Generar conceptos básicos sobre Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo a partir
de la información revisada.
 Enunciarlas diferentescausasetiológicasque dan lugar a un síndrome parkinsoniano.
 Comprender los cambios fisiopatológicos y anátomo-patológico que ocurren en la
Enfermedad de Parkinson.
 Diferenciar la Enfermedad de Parkinson de otros parkinsonismos.
 Entender el papel de las sinucleínas en la fisiopatología de la Enfermedad de
Parkinson.
Estudiantes de Medicina de la
Facultad de Ciencias Médicas de
la Universidad Católica Santiago
de Guayaquil
Autores del trabajo:
Gabriel Adrián
Maryuri Delgado
Joyce González
Carlos Orellana
Miriam Solís
Jessica Veloz

3
Enfermedad de Parkinson
y el papel de las sinucleínas
INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Parkinson fue descrito por primera vez en 1817 por James Parkinson, en su
obra “An Essayon the ShakingPalsy”(Unensayosobre la parálisis agitante). Parkinson fue un
médico y paleontólogo inglés no muy reconocido en su época a pesar de su gran aporte.1
La Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo ideopático o primario, es un trastorno crónico
progresivodel movimiento asociado a degeneración neuronal dopaminérgica de la sustancia
negra,y enmenormedida,enel globopálido, el putamenyel núcleocaudado (Ver Imagen 1).
El cuadro clínico que se presenta incluye: temblor, rigidez, aquinesia, bradiquinesia e
inestabilidadpostural,entre otrasmanifestaciones. Se cree que el origende los síntomas de la
EP son producto de un desequilibrio entre la acetilcolina y la dopamina, siendo ambos
neurotransmisores involucrados en el sistema dopaminérgico nigroestriado.2,3
Imagen1: Diagrama que muestra la degeneración de la vía inhibidora entre la sustancia
negra y el cuerpo estriado (línea punteada) en la Enfermedad de Parkinson y la
consiguiente reducción en la liberación del neurotransmisor dopamina en el estriado.
Obtenido de: Snell, R. Neuroanatomía Clínica. Buenos Aires: Editorial médica
panamericana. (2003) p. 348-350

4
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
La EP afecta a más del 1% de la población mayor a 65 años. Su prevalencia aumenta con la
edady esligeramente másfrecuente enel varónque enlamujer(55%-65%). Dosterciosde los
pacientes tienen síntomas entre los 50 y 70 años pero no es raro encontrar la enfermedad a
los 40 años. Es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de
Alzheimer. 3
La causa es desconocida. Se cree que existen factores ambientales capaces de producir
lesiones que permanezcan subclínicas hasta que se sume a la degeneración neuronal senil.
Existen factores genéticos contundentes que se asocian a la aparición de esta enfermedad.
Existen antecedentes familiares en un 16%-24% de los casos y se ha demostrado un riesgo
aumentado en familiares de primer grado.3
SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMO
El parkinsonismoes un síndrome clínico que se caracteriza por: bradicinesia, rigidez, temblor
de reposo e inestabilidad postural, es un trastorno degenerativo, progresivo de etiología
desconocida. (Véase la fig. 1) Se postulan varias teorías posibles como la apoptosis, teorías
sobre el estrés oxidativo alteraciones mitocondriales, mecanismos de excitotoxicidad por
calcio,procesosinmunológicos, déficit de factores de crecimiento neuronal y otras, ninguna
de estas hipótesis ha sido suficiente para e explicar satisfactoriamente los mecanismos de
muerte neuronal en esta enfermedad. 4,5
La Enfermedad de Parkinson afecta principalmente el aspecto motor del paciente, sin
embargo,esun síndrome muchomás complejo que involucra otros aspectos entre los que se
incluyen alteraciones cognitivas, psiquiátricas, del sueño, oculomotoras, de la voz, de la
deglución,autonómicas,se ve afectadaprincipalmente las neuronas (o células nerviosas) del
área del cerebro conocida como sustancia negra (véase la fig 1.1). Cuando las neuronas de la
sustancia negra degeneran, se alteran la capacidad del cerebro para generar movimientos
corporalesyesta alteraciónproduce lossignosy síntomas característicos de la Enfermedad de
Parkinson: temblor, rigidez, acinesia o hipocinesia (ausencia de movimientos o perdida de
movimientos espontáneos) y bradicinesia (lentitud del movimiento), y problemas con la
marcha y la postura. 4,5
Cuadro1 (Característicasdel parkinsonismo)4

5
CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS
A.- PARKINSONISMOIDIOPATICO O
ENFERMEDAD DE PARKINSON
B.- PARKINSONISMOSSECUNDARIOS
1.- Inducido por fármacos
 Neurolépticos y antidopaminérgicos
 Antagonistas del calcio
 Litio
 Reserpina
2.- Inducido por tóxicos
 Manganeso
 Monóxidode carbono
 Cianuro
 Disulfurode carbono
 Solventes
 Metanol
 Pesticidas
 1-metil 4-fenil1,2,3,6-
tetrahidropiridina(MPTP)
3.- Postencefalitico y post vacunas
4.- Postraumático
5.- Vascular
6.- Hidrocefalia
7.- Lesiones ocupantes de espacio
 Tumores
 Abscesos
 Hematoma subdural
8.- Trastornos metabólicos
 Enfermedadde Wilson
 Degeneraciónhepatocerebral
adquirida
 Calcificaciónidiopáticade losganglios
basales
 Alteracionesdelmetabolismodel
ácidofólico
 Hipoxia
9.- Enfermedades causadas por priones
 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
 Síndrome de Grestmann-Straussler-
Scheinker
C.- PARKINSON ASOCIADO A ENFEMEDADES
NEUROVEGETATIVAS
1.- Paralisis supranuclear progresiva
2.- Atrofias multisistemicas
 Degeneración nigroestriada
 Atrofia olivopontocerebelosa
 Sindorme de Shy-Drager
3.- Degeneración corticobasal ganglionica
4.- Enfermedad de cuerpos de lewy difusos
5.- Complejo esclerosis lateral amiotrofica-
parkinsonismo
 Demencia de la isla de Guam y
península de Kii
6.-Enfermedad de alzheimer con
parkinsonismo
7.- Enfermedadde Huntingtonvarianterigida
o de westphal
8.- Enfermedad de Hallervorden- Spatz
9.- Enfermedad de Machado-Joseph, atrofia
dento-rubro-palida-luysiana y otras atrofias
10.- Atrofia palidales primarias
11.- Parkinson con amiotrofia
12.- Distonia-parkinsonismo
13.- Neuroacantocitosis
14.- Demencia frontotemporal con
parkinsonismo ligado al cromosoma 17
15.- Enfermedades mitocondriales
D.- OTROS
1.- Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia
2.- Calcinosis estripalidodentada bilateral
3.- Parkinsonismo psicógeno
Clasificaciónobtenidade: Enfermedadde Parkinson,EditorDr. Pedro Chana CETRAM-USACH
INTERNATIONAL MEDICAL TEXTS pag. 9-11.

6
TIPOS DE PARKINSONISMO
La clasificaciónse agrupaensiete gruposalosprocesosque puedenafectarlasubstancianigra
y sus proyecciones al cuerpo estriado: parkinsonismo primario, parkinsonismo post
encefalítico, parkinsonismo iatrogénico, parkinsonismo plus, parkinsonismo juvenil,
parkinsonismo secundario (o sintomático), y pseudoparkinsonismo.6,7
Parkinsonismo primario
La Enfermedad de Parkinson (EP), parkinson idiopático, o parálisis agitante, es reconocida
como la forma prototipo de parkinsonismo.
De lospacientesconsíndrome parkinsoniano cerca del 80% corresponden clínicamente a una
Enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) que es una entidad clínico y anatomopatologica
específica. La EPI es una enfermedad neurodegenerativa progresiva sin causa definida, con
respuesta a dopaminomimeticos se caracterizada en la anatomía patológica por una pérdida
de neuronaspigmentadasygliosisprincipalmente de lasustancianegrapars compacta y por la
presenciade inclusionescitoplasmáticaseosinofilicasubiquitina positivas, en las neuronas en
degeneración llamados cuerpos de Lewy. 6,7
Se debe tenerencuentaque la presencia de cuerpos de Lewy no es especifica de la EPI, pues
tambiénse observaenalgunosindividuos neurológicamente normales y en otras patológicas
como la enfemedad de Alzheimer, la pancefalitis esclerosante subaguda (post infección por
virussarampión) yladegeneracióncerebral conacumulación de hierrotipo1 (ex Hallervorden-
Spatz). 6,7
En la EPI es la perdida neuronal y no los cuerpos de inclusión los que se relacionan con los
déficit clínicos. 6,7
Parkinsonismo postencefalítico.
Representa la secuela clásica de la encefalitis letárgica, de la que muy pocos pacientes la
sobreviven.Lospacientesteníanuncurso crónico de progresión muy lenta y con otros signos
y síntomasasociados,comolas crisisoculogiras,espasmos distónicos, tortícolis, etc. En forma
esporádicase presentancasosde parkinsonismopostencefalíticosproductode laafecciónpor
otros virus neurotropos (Coxakie B, japonés B, y San Luis). 6,7
Parkinsonismo iatrogénico.
Relacionadocon la indicación de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos, que siendo de
amplio uso, se presenta más relacionado con la administración de dosis altas e indicación
prolongada en pacientes psiquiátricos. Considerar efecto de fenotiazinas, clorpromazina,
haloperidol, tioridazina, tranquilizantes, antidepresivos, reserpina. etc. También puede
producirse por la indicación de otros fármacos como la flunarizina, y menos frecuentemente
por metoclopramida. 6,7
Parkinsonismo plus.
Los síntomas y signos de parkinsonismo pueden presentarse en asociación con otras
afecciones degenerativas del sistema nervioso central de presentación relativamente
infrecuente.Ejemplode estoloconstituyenlaParálisis supranuclearprogresivaosíndrome de
SteeleRichardson-Olzewski,lasatrofiasolivo-pontocerebelosas,yel síndrome de Shy-Drager.6,7

7
Parkinsonismo juvenil.
Aunque la EP idiopática puede comenzar en pacientes menores de 45 años, es importante
reconocer este grupo y considerar diagnósticos diferenciales distintos. debe estudiarse la
posibilidad de una enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular que determina
trastorno extrapiramidal en jóvenes y es susceptible de tratamiento médico, con resultados
importantes para su curso y pronóstico. El diagnóstico correcto se establece por la
demostración de enfermedad hepática, pigmentación corneoescleral o anillo de
KayserFleischer, y las anormalidades en el cobre plasmático, la ceruloplasmina plasmática, y
amino ácidos urinarios. 6,7
Parkinsonismo sintomático o secundario.
Se presenta en asociación a trastornos que siendo frecuentes, por localización ocasional
comprometen el mesencéfalo y la substancia nigra. Por ejemplo: lesiones traumáticas,
isquémicas,hemorragias,tumores,neurosífilis,tuberculosis,etc.que rara vezestánimplicadas
como causa de parkinsonismo. 6,7
Pseudoparkinsonismos
Que incluye a un conjunto de afecciones con signos extrapiramidales, como el Tembl or
esencial benigno, el parkinsonismo aterioloesclerótico, el hidrocéfalo normotensivo, y las
alteraciones trémulo rígidas hipocinéticas producto del uso de sales de litio, asociadas a
hipotiroidismo, a depresión, y trastornos de la marcha por distintas lesiones cerebrales. 6,7
FISIOPATOLOGÍA
La Enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas localizadas en la
substancia nigra pars compacta, que normalmente liberan dopamina en sus terminales
axonicas en el cuerpo estriado, constituyendo de este modo parte de un sistema
extrapiramidal, que regula la actividad motora y cuya disfunción provoca trastornos del
movimiento.8
Cualquierasealaforma de Parkinson que tengamos, ya sea: familiar, hereditaria o idiopática
,el resultadofinal será la muerte de neuronas dopaminérgicas , en cuya patogenia tiene una
participación importante el estrés oxidativo; sin embargo este no es el único ,también hay
otros mecanismosfisiopatológicosimplicadosenlaneurodegeneraciónde estasneuronas que
se acompaña de la presenciade Cuerposde Lewy,formadosprincipalmente por la proteína α-
sinucleína ,que en condiciones no anómalas se encuentra en una forma soluble sin
plegamiento en la membrana pre sináptica y en la membrana fosfolípidica de las vesículas
ayudando al almacenamiento de la dopamina sintetizada en estas últimas, pero que en
grandes cantidades modifica su estructura en α-hélice ,se agrupa y forma neurofilamentos
que constituyenlos ya mencionados cuerpos de Lewy; así como disminuye el secuestro de la
dopamina en vesículas. La alteración de la función proteasomal también contribuye a la
neurodegeneración, permitiendo la acumulación de proteínas mal plegadas.8
Las mutacionesque afectana variasproteínascomo parkinay ubiquitina C terminal hidrolasa
L1 (UCHL1) encontrada en las formas familiares y hereditarias de Parkinson, contribuyen
junto a la disminución de la eliminación de α –sinucleína, con la acumulación de dopamina

8
dentro del citoplasma o en las terminales nigroestriales,ya que favorecen la formación de
porosen lamembranavesicularparala salidade dopaminaal citoplasma e inhibe el reciclado
de estas vesículas.8
La neuronas dopaminérgicas se exponen constantemente a estrés oxidativo ,por el
metabolismo de la dopamina ,que puede ocurrir por auto oxidación ,dando como resultado
dopamina-quinona, radicales superóxido que por la acción de la superóxido dismutasa (SOD
)se convierte enperóxidode hidrógeno , o en radicales peroxinitritos lábiles en presencia de
óxido nítrico ;ó puede ser catalizada por la Monoaminooxidasa (MAO)resultando ácido 3,4-
hidroxifenilacetico(DOPAC) y peróxido de hidrógeno ,que por una reacción catalizada por
hierro, que se encuentra en alta concentración en la sustancia nigra produce radicales
hidroxilo, los cuales inducen citotoxicidad ,al igual que la dopamina-quinona y los radicales
superóxido.Cabe recalcarque estacitotoxicidad en la Enfermedad de Parkinson es mayor, ya
que hay más dopamina libre en el citoplasma para ser metabolizada. Todas estas especies
reactivasde oxígeno,normalmente eliminadas por sistemas antioxidantes intracelulares, los
que eneste caso por el envejecimiento,enel que laactividaddel glutatiónestadisminuidapor
el daño del ADN mitocondrial o alguna otra patología, no funcionan y contribuyen con
alteraciones como la oxidación de las proteínas ,del ADN y los lípidos de la membrana
;modificando la permeabilidad iónica de ésta ,perturbando sus propiedades eléctricas y
ocasionando también de este modo toxicidad.8,
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Imagen 2.-Esquema del almacenajede
la dopamina en una terminal
presináptica deuna neurona
dopaminérgica
Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R;
Morales,R; Pérez,G; Torner,C.
Mecanismos fisiopatológicos
involucrados en la Enfermedad de
Parkinson. Instituto Nacional de
Neurología y Neurocirugía de México.
Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012

9
El elevado estrés oxidativo es evidenciable por el aumento de productos como
malondialdehídoy4-hidroxinonenal(marcadores que indican oxidación de lípidos),carbonilo
(oxidación de proteínas) y 8-hidroxiguanosina(producto de la oxidación de RNA y DNA);
también se encuentran bajos niveles de glutatión e incrementada actividad de superóxido
dismutasa; así como el hierro ,que aunque en condiciones normales se encuentra en alta
concentración, en la Enfermedad de Parkinson se encuentra aún más elevado. Es posible
encontrar afectadas otras áreas a más de la substancia nigra como el locus coeruleus y los
núcleosdel rafe,porlaoxidación del metabolismode lanoradrenalina y serotonina que se da
en estas regiones.8
Además de lo ya mencionado, se han hecho otros estudios para probar la participación del
estrésoxidativo,induciendo parkinsonismo con la administración de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina(MPTP),cuyometabolito1-metil-4-fenilpiridio(MPP+), penetra a la terminal
dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) de la membrana plasmática, y
bloquea el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, para luego unirse con alta
afinidadal transportador2 de las vesículasde monoaminas(VMAT2),reduciendo el ATP de las
pozas intracelulares , y redistribuyendo así a la dopamina en el citoplasma. 8
Los cuerpos de Lewy se asocian también además de la Enfermedad de Parkinson, a otras
enfermedades neurodegenerativas como la demencia con cuerpos de Lewy y a la
enfermedad de Alzheimer. En la formación de cuerpos de Lewy en la Enfermedad de
Parkinson están implicados 3 genes : PARK1, PARK2 y PARK5 que codifican la síntesis de
proteínas como :α-sinucleina,parkina e hidrolasa C-terminal de ubiquitina L1
(UCHL1)respectivamente.LaParkinae hidrolasaC-terminalde ubiquitina L1 (UCHL1)participan
en la vía proteosomica de la ubiquitina,la cual normalmente regula la concentración de
proteína dentro de la célula y en la que múltiples moléculas de ubiquitina se conjugan con
una proteína que dentro del proteosoma 26s se desdoblará en péptidos y en cadenas de
ubiquitina,que se convertiránenmonómerosde ubiquitina,paraser activadas y entrar a la vía
nuevamente ;sin embargo en Parkinson esta vía se ve alterada por aumento de proteínas
dañadas,mal plegadas o mutadas producido por la acción de los radicales libres ,deficiencias
en la ubiquitina ligasa (E3) y en la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1) que participa
durante el reciclado de moléculas de ubiquitina,las mismas que se hallan ligadas a los
carbonilos terminales de proteínas ubiquitinadas. 8
Imagen 3.-Generación de estrés
oxidativo por el Metabolismo de la
dopamina
Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R;
Morales,R; Pérez,G; Torner,C.
Mecanismos fisiopatológicos
involucrados en la Enfermedad de
Parkinson. Instituto Nacional de
Neurología y Neurocirugía de México.
Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012

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La citotoxicidad de los Cuerpos de Lewy está dada por el aumento de α-sinucleína ,que
contribuye a la formación de oligómeros en forma de placas beta ,que se denominan
protofibrillasyque al sedimentarforman fibrasamiloides dentro de los cuerpos de Lewy, los
cuales al aumentar su volumen pueden provocar perdida de las funciones celulares . 8,9
La degradaciónde laα -sinucleínainiciaconlaubiquitinizaciónde esta proteína y su unión a la
enzima activadora E1 , la cual transfiere la ubiquitina activada a la enzima E2 conjugadora y
con la ligasaE3 transfiere múltiplesmoléculasde ubiquitinaactivadasalas α -sinucleina ,antes
de ser transferida al proteosoma 26s,que corta a las proteínas y finalmente interviene la
ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1)que recicla ubiquitina. 8
El movimiento estádadoporun circuitomotor denominado córtico-ganglios basales-tálamo-
cortical ,que parte de la corteza,va al putamen y se divide en 2 sistemas de proyección ,que
constituyen la vía directa e indirecta .La vía directa se caracteriza por ser mono sináptica y
parte de neuronas estriatales, que además de ser gabaérgicas ,coexpresan sustancia P,
dinorfinayreceptoresdopaminérgicosde lafamiliaD1y van a hacer sinapsisen losnúcleosde
salida del Globo palido interno (GPi )y Sustancia nigra pars reticulata( SNpr).La vía indirecta
polisináptica parte de las neuronas del putamen que son también gabaérgicas,pero que a
diferenciade laanteriorcoexpresanencefalinayreceptoresdopaminérgicosde la familia D2,y
se proyectan al globo pálido externo (GPe) ,que a su vez proyecta sus axones al núcleo
Imagen4.-Degradaciónde la sinucleínaporlavía proteosómicade la
ubiquitina.Obtenido de:Gómez,M; Roldan,R;Morales,R;Pérez,G;
Torner,C.Mecanismosfisiopatológicosinvolucradosen la Enfermedad de
Parkinson.Instituto NacionaldeNeurología y Neurocirugía deMéxico.Vol.
17, No.1: 25-33.México,2012

11
subtalámico(NST) expresandocomoneurotransmisor:ácidogamma-amino butírico (GABA ) y
estas neuronas del NST usando como neurotransmisor acido glutámico hacen sinapsis
excitatoriasconel Globopálidointerno(GPi)ylaSustancianigra pars reticulata SNpr y núcleo
pedúnculo-pontino(NNP).Luego partiendo del GPi y la SNpr y NNP a donde también han
llegado las proyecciones de la vía directa, se envían otras proyecciones gabaérgicas hacia los
núcleos de relevo ventral anterior y ventrolateral del tálamo ,para luego continuar hacia las
áreas corticales que las originaron.10,11
Los trastornosde la marcha se danpor un desbalance entre loscircuitosdirectoe indirecto,en
el que hay una reducción de la inhibición de la vía directa que parte del caudado y del
putamen al Globo Palido interno (GPi)y por otro lado , una excesiva excitación en la via
indirectamediante la inhibición de circuitos que parten del estriado al globo pálido externo
(GPe) yque luegova al núcleosubtalámico(NST) ydespuésconproyeccionesglutaminérgicas
excita al globo pálido interno (Gpi) y a la Pars reticulata de la sustancia negra (SNpr). Un
incrementode laactividadde lavía indirecta,implicaunincrementoexcesivode glutamato en
el GPi ySNpr y una reducciónde laactividadde lavía indirecta,desinhibe aún más la actividad
del GPi y de la SNpr.La hiperactividad de estas estructuras cuyas proyecciones son
GABAérgicas conduce a una inhibición en sus áreas de proyección en el tálamo y la excesiva
inhibición talámica lleva a la supresión de sistemas motores corticales (con la consecuente
rigidez y acinesia), mientras que las proyecciones descendentes corticales también
inhibitorias al tronco encefálico conducen a las afectaciones en la marcha y la postura. 10, 11
Los síntomasde laEnfermedadde Parkinson nosólose limitana trastornos motores, sino que
también encontramos no motores y para explicar la fisiopatología de estos, es necesario
Imagen 5.-Circuito motor con vías
directa e indirecta,en condiciones
normales
Obtenido de: Mendez,C. El núcleo
subtalámico en la fisiopatología
de la Enfermedad de Parkinson y
su rol como diana quirúrgica.
Revista chilena de neuro-
psiquiatría. vol.49 no.1 .Santiago,
2011

12
recalcar que los ganglios basales no solo controlan el movimiento, así como tampoco son los
únicos afectados en esta patología. 10
Según Braak y cols, el depósito de los cuerpos de Lewy se da en dirección caudo–cefalica,
dándose así unaafectaciónque puede dividirseen6 estadíos: enun primerestadío afecta a la
médula oblongada, bulbo olfatorio y el núcleo dorsal del vago, claramente asociado a
hiposmia, la cual es un síntoma que antecede el desarrollo de síntomas motores; en un
segundo estadío se afectan núcleos relacionados con el mantenimiento del ciclo de sueño-
vigilia como los núcleos cerúleo (noradrenérgico), caudal del rafe(serotoninérgico), las
neuronas reticulares del núcleo gigantocelular, y el núcleo pedúnculopontino (colinérgico)
involucradosenel desarrollodel trastornodel sueñorelacionado con el REM,además de que
habría afectación del núcleo medular, autonómico, con lo que se explica la temprana
constipación, seborrea e inapropiada transpiración de los pacientes parkinsonianos ;en un
tercerestadíoestáncomprometidaslasneuronasde laSustancia Nigra pars compacta, a partir
de este estadíolasneuronassonmás vulnerablesala citotoxicidadymuerende forma masiva.
En los tres estadíos finales se afectan secuencialmente las estructuras de la corteza límbica,
lasáreas corticalesde asociaciónprincipalmente laprefrontaly por último la corteza motora y
sensorial primaria, dandolugar a la aparición de los síntomas neuropsiquiátricos, tales como:
depresión y deterioro cognitivo. 10, 11, 12
ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Distintos estudios han demostrado mutaciones genéticas que originan la Enfermedad de
Parkinson.Se hanencontradonueve locusdistintosde genesque inciden en la aparición de la
Enfermedadde Parkinson,pudiendoserestos:autosómicodominante oautosómicorecesivo13
Tabla 1.-Estadios deafectación en
Enfermedad de Parkinson según
Braak y cols,con los sitios
neuroanatómicos afectados y su
respectiva manifestación clínica
Obtenido de: Martínez,M; Menéndez
,M;López,A. Alteraciones
neuropsicológicas en las α-
sinucleinopatías.IMedPub Journals .
Vol. 7 No. 1:1.Oviedo, 2011

13
Cuadro 2.- Loci genéticos implicados en la Enfermedad de Parkinson
Obtenido de: Horacio Vidrio Morgado,María Elisa Alonso Vilatela, Marisol López López; Factores
genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar Enfermedad de Parkinson;
Universidad Autónoma Metropolitan, Unidad Xochimilco; Salud mental,vol.30, enero- febrero,
2007. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-2007/sam071c.pdf
Alteración en el gen PARK-1.
Este gen codifica la síntesis de la proteína α-sinucleína.
Familiaseuropeasygriegassometidasaestudiosgenéticosenel genPARK-1,demostrarondos
mutaciones: Ala53Thr del exón 4 y Ala30Pro en el exón 3 del gen. Estas familias manifiestan
Enfermedad de Parkinson de rasgo autosómico dominante, iniciándose a los 46 años de
edad.13, 14
El gen PARK-2 codifica una sustancia denominada parkina proveniente del conjunto de
proteínas: ubiquitina ligasas E3 que participan en el sistema ubiquitina-proteosoma.14,15
Esta mutacióngenéticaoriginaenfermedadgenéticade origenautosómicorecesivoque puede
iniciarse a los 20 años de edad.13, 14, 15
Más de 200 genes mutantes PARK-2 ocasionan Enfermedad de Parkinson, estas mutaciones
implican alteraciones como:
 Cantidad insuficiente de parkina.
 Parkina afuncional.
 Rápida degradación de parkina.
 Parkina defectuosa por alteración de los nucleótidos.
 Asociaciónentre parkinaysinfilina(interacciona con α-sinucleína) originando
formaciones citosòlicas.
 Perdidas de neuronas dopaminèrgicas en sustancia nigra.5
El genPARK-5codificalasíntesisde hidrolasaCarboxi- terminal de ubiquitina L1 (UCHL1), esta
proteínaparticipaenel sistemaproteosòmicode laubiquitina, generandoubiquitinalibre. 13, 14

14
Estudios han demostrado solo dos casos de Enfermedad de Parkinson con rasgo autosómico
dominante con esta etiogenia.13, 14
El gen PARK-6 codifica la síntesis de una proteín-cinasa-mitocondrial (PINK1). 13
La proteínaPINK1esderivadode PTEN (kinasaputativainducida1) que se identificapor ser un
factor supresor tumoral y se encuentra en membranas mitocondriales de todo el cerebro
humano.16
Actualmente, las 8 mutaciones en el gen PINK1 son causa de Enfermedad de Parkinson de
patrón autosómico recesivo porque ocasionan disfunción mitocondrial produciendo muerte
celular. Se caracteriza por tener un comienzo precoz, a los 32-48 años de edad y tener una
progresión lenta.16
Alteraciones en el gen PARK-7.
El genPARK-7codificalasíntesisde proteínaDJ-1 presente endiversostejidosdelserhumano,
especialmente en el cerebro, protegiendo a las neuronas dopaminèrgicas frente al estrés
oxidativo,esdecir,radicaleslibres.Además,comparte similitud conunachaperonabacteriana,
Hsp31, producto del estrés, y por tanto ayuda al correcto plegamiento de las proteínas. 13
Por ende,unaalteracióneneste determinadogen,contribuye anivelesaumentados de estrés
oxidativo. 13
La proteína DJ-1 también puede participar en la sumoylacion, proceso que se encarga de la
adiciónde SUMO-1 a proteínasblancoa travésde lainteracciónconla ligasa-PAISx-alpha.Si se
presentanmodificacionesde proteínasatravésde SUMO-1 y ubiquitina,se alteran los niveles
de degradación y translocación de proteínas en el interior de la célula. 16
Alteraciones en el gen PARK-8.
Actualmente existen datos de la clonación del producto del gen localizado en PARK-8: LRRK2
(repetición cinasa 2 rica en leucina) o dardarina. 13,
Se encontraron 15 miembros de una familia japonesa vasca con mutaciones en este gen y de
acuerdo a la palabra vasca temblor, se la denomina dardarina.16
Ha demostrado ser causante de Enfermedad de Parkinson de patrón hereditario autosómico
dominante. 13
PARK-3, PARK-9, PARK-10 Y PARK-11.
Estas formasencontradaspertenecenalocusde susceptibilidad, reconocidos por estudios de
ligadura genética. Es por esto, que los genes y proteínas implicadas no se han identificado.16
Pero se sabe que el hallazgo de estas formas identificadas y sus mecanismos moleculares se
dirigen a un daño celular que origina la Enfermedad de Parkinson, mediante:

15
1. Alteración de la vía de ubiquitinaciòn proteosómica, en el que pueden estar
implicados: alfa-sinucleína-parkina- UCHL1, DJ-1.
2. Degradación proteica defectuosa a nivel proteosòmico.
3. DJ-1 y PINK 1 pueden interferir con el metabolismo oxidativo mitocondrial.
4. Elementos fibrilares proteicos patológicos en el citoplasma que interfieren con la
vitalidad celular.16
Apolipoproteina E (ApoE).
El gende la ApoE mediante diferentesmecanismosoriginala proteína apolipoproteina E, que
se combina con lípidos para formar lipoproteínas. Existen mínimo tres diferentes alelos del
APOE, que son: E2, E3 y E4.17
El alelo que aumenta el riesgo de padecer Enfermedad de Parkinson es el E4(arginina), que
promueve laformaciónde placasamiloides a nivel cerebral que puede llevar a muerte de las
neuronas. 17
Factores genéticos esporádicos.
Se ha confirmado que el hecho de ser portador de alteraciones genéticas en el gen de la
glucocerebrosidasa, es un factor de riesgo para padecer Enfermedad de Parkinson, debido a
que disminuyenlauniónde lípidosde la α-sinucleína y por tanto aumentan los niveles de α-
sinucleína libre en el citoplasma permitiendo su agregación. 13
La enfermedad de Gaucher, es un ejemplo de la deficiencia de glucocerebrocidasa, que da
como resultado acumulación de glicoesfingolipidos y ocasiona α-sinucleína tòxica. 13
Alfa-sinucleÍna
La alfa sinucleína es una proteína de 140 aminoácidos, codificada por el gen SNCA que
pertenece a una familia de proteínas compuesta por tres miembros: alfa, beta y gamma
sinucleína;abundanen tejido encefálico entre las cuales solo la alfa sinucleína se relaciona a
inclusiones filamentosas.18,19
Se encuentra en las terminales presinápticas cerca de vesículas sinápticas, normalmente es
soluble y sin plegamientos, se piensa que su principal función es equilibrar el reciclaje de
vesículas sinápticas por medio de la fosfolipasa D2.14
Estudios demuestran que en familias con Enfermedad de Parkinson autosómica dominante,
existe triplificaciòn genómica de esta proteína promoviendo expresión excesiva y
degeneración de neuronas dopaminèrgicas, que cuando alcanzan el 70-90% producen
bradicinesia, temblor de reposo e inestabilidad postural.5
Existen al menos tres isoformas de sinucleína que se producen mediante corte y empalme
alternativo, la más investigado es la completa 140 aminoácidos de largo transcripción. Otras
isoformassonalfa-sinucleína-126,donde se perdióel exón3ycarece de residuos41-54, y alfa-
sinucleína-112, que carece de los residuos 103-130 debido a la pérdida del exón 5.20

16
Se puede encontraralfasinculeinatantoenlamitocondriai comoenel citosol; sin embargo en
la neuronas del bulbo olfatorio, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo ,se halla
predominantemente enlasmitocondrias ,mientrasque enla cortezacerebral y cerebelo es lo
contrario, predomina la alfa sinucleina citosolica. 21
No se sabe con precisiónsufunciónperovariosestudiosrevelanque laalfasinucleina ubicada
en la membrana mitocondrial tiene un efecto inhibidor en la actividad del complejo I de la
cadena respiratoria, pero esta inhibición es proporcional a la cantidad de sinucleinaque se
tenga.Tambiénse ha demostrado que el alfa-sinucleínainteractúade manera significativacon
la tubulina.Otros estudios sugieren que la alfa-sinucleína funciona como un chaperón
molecular en la formación de complejos SNARE que ayudan a la fusión de la membrana
vesicularconlamembranaplasmatica, formadoporsinaptobrevina, sinaptotagmina,rab-3(de
la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor
sensible an-etilmaleimida(NSF) conactividadATP-asa;para lo que se une simultáneamente a
los fosfolípidos de la membrana plasmática a través de su dominio N-terminal y para
sinaptobrevina-2 a través de su dominio C-terminal. Ademas , existe evidencia creciente de
que la alfa-sinucleína está implicada en el funcionamiento del aparato de Golgi neuronal y
tráfico de vesículas.21
Se sabe también que esta proteína se une directamente a las membranas lipídicas,
asociándose conlas superficies de carga negativa de fosfolípidos y formando una estructura
helicoidal extendida en pequeñas vesículas unilamelares, lo cual lleva a la alteración de la
estructura de bicapa y conduce a la formación de pequeñas vesículas.20,21
La estructura primaria de alfa-sinucleína se divide en:
 Residuos de 1-60: una región N-terminal de anfipático dominado por cuatro
repeticiones de 11 residuos, incluyendo la secuencia de consenso KTKEGV,que
tiene una hélice alfa propensión estructural similar a los dominios de unión a
apolipoproteínas
 Los residuos 61-95: una región hidrófoba central, que incluye la región de
componente no amiloide, implicados en la agregación de proteínas
 Los residuos 96-140: una región altamente ácido y rico en prolina que no tiene
propensión estructural distinta.20
La alfasinucleina está involucrada en el desarrollo de un determinado número de patologías
conocidas como sinuceinopatias, de las que la más importante es la Enfermedad de
Parkinson.13
La ubiquitinaciòn de α-sinucleìna es el primer paso para su degradación, luego se une a la
enzima E1 (activadora de ubiquitina) que transporta la ubiquitina activa a la enzima
conjugadora denominada E2 y con la ligasa E3 para transportar partículas de ubiquitina activa
hacia la α-sinucleìna. Luego se dirige al proteosoma 26S para segmentar la proteína, para
finalmente obtener partículas de ubiquitinas recicladas por hidrolasa Carboxi- terminal de
ubiquitina (UCHL). 14
En la Enfermedadde Parkinson,existenalteracionesenel plegamiento o polimerización de la
alfa- sinucleìna que puede ser a nivel de la acción de la ubiquitina ligasa E3 o en la UCHL1. 14

17
Imagen6. Despigmentación de la
sustancia negra en EP.
Cuerpos de Lewy
Microscopía: son inclusiones microscópicas intracitoplasmáticas eosinofílicas con forma
redondeada o alargadas, únicas o múltiples, de tamaño variable, acidófilos que tienen un
núcleo denso rodeado por un halo pálido, están ubicadas en las neuronas dañadas o en
proceso de muerte. 22,23, 24
Los cuerposde Lewyestáncompuestosporfilamentosfinosdensamente empaquetados en el
centro, pero laxos en la periferia, estos filamentos están compuestos por α-sinucleína,
ubiquitina,enmenorcantidadcromagraninaA,sinaptofisina, proteínaprecursora de amiloide
y tubulina. Aparecen abundantes placas de amiloide y escasos ovillos neurofibrilares. 22,23,24
La presenciade cuerposde Lewyesel marcadorhistológicode loscambiosdegenerativos que
produce la Enfermedad de Parkinson, como también de otras enfermedades neurológicas
como en la demencia. 22,23,24
Imagen7. Cuerpos de Lewy: En la
sustancianegra una célula cargada con
neuromelanina y en su interior un
cuerpode Lewy.Obtenidode: Robbins
y Cotran. Patología estructural y
funcional 8va edición. 2010. Páginas:
1320-1321
Anatomía Patológica
A la inspección macroscópica
destaca la despigmentación de la
sustancia negra.

18
Evoluciónclínicade la enfermedad
La degeneración neural de la Enfermedad de
Parkinson Enfermedad de Parkinson puede
empezar muchos años antes de manifestarse los
signos clínicos. 25
Algunas personas con Enfermedad de Parkinson
manifiestanque lossíntomasaparecieronprimero
durante períodosde estrés,disminuyerony luego
reaparecieron varios años después. Las familias
de personas con EP frecuentemente recuerdan
sutiles cambios mentales y motores años antes
del diagnóstico. 25
Hay muchas evidencias que sugieren que la EP
puede progresar rápidamente durante la fase
subclínica y los primeros años posteriores a la
apariciónde lossíntomas,con deterioroposterior
más lento. 25,26
Durante la fase subclínica de la EP, la enzima
limitadorade la velocidad, tirosina hidroxilasa, aumenta su expresión al doble o al triple y el
recambiode la dopaminaaumenta 3–4 veces. Este mecanismo de compensación continúa en
los primeros años de la fase clínica. Sin embargo, a medida que la EP progresa, la pérdida
progresiva de neuronas pigmentadas sobrevivientes en la sustancia negra arrolla todos los
mecanismos compensatorios (y tratamientos) y viene acompañado de un aumento de la
discapacidad hasta la muerte de la neurona. 25,26
La progresión de la EP no es uniforme y se han sugerido dos subgrupos basados en los
síntomas: El primero, dominado por la inestabilidad postural y la dificultad al andar, el
segundo, por los temblores. 25
Síntomas tempranos:
Los pacientes afectados pueden sentir temblores leves o tener dificultad para levantarse de
una silla,puedennotar que hablan muy suavemente (hipofonía) o que su escritura es lenta y
muy pequeña (micrografía), sienten fatiga, irritabilidad o depresión. Este periodo muy
temprano puede durar largo tiempo antes de que aparezcan los síntomas más clásicos. 25,26
El paciente va a presentar carencia de expresión en la cara, rigidez e inestabilidad, acinesia,
que son signos que los familiares notaran en una Enfermedad de Parkinson temprana. 25,26
A medida que va evolucionando la enfermedad, el temblor afecta a la mayoría de pacientes
con Parkinsonimpidiéndolesasíel desarrollode susactividadescotidianas.Generalmente este
es el síntoma que hace que los pacientes busquen una ayuda médica. 25,26
Imagen8.Evoluciónde la enfermedad de
Parkinson.

19
Progresivamente el paciente desarrollara la marcha parkinsoniana que comprende la
tendencia a inclinarse hacia adelante, dar pasos cortos y rápidos (festinación), balanceo
disminuido de los brazos. 25,26
La Enfermedad de Parkinson no afecta a todos de la misma manera, la velocidad de la
evolución difiere entre los pacientes. El temblor es el síntoma principal para algunos
pacientes, mientras que para otros, no existe o es muy leve. 25,26
Temblor
Movimiento rítmico hacia adelante y hacia atrás a una
velocidad de 4-6 latidos por segundo. El temblor a menudo
comienzaen una mano, aunque a veces se afecta primero un
pie o la mandíbula, y es más obvio cuando la mano está en
reposo o cuando la persona está bajo estrés. Desaparece
durante el sueño o suele mejorar con actividad física.
Rigidez
Afecta a la mayoría de las personas con Enfermedad de
Parkinson.El movimientoesposible no solamente porque un
músculose vuelve másactivosinoporque el músculoopuesto
se relaja.La rigidezse vuelve obvia cuando otra persona trata
de mover el brazo del paciente, el cual se moverá solamente
en forma de trinquete o con movimientos cortos y
espasmódicos conocidos como rigidez de "rueda dentada".
Bradicinesia
Retrasoy perdida del movimiento espontáneo y automático,
el paciente no puede realizar rápidamente movimientos
rutinarios.
Inestabilidad
postural
Deteriorodel equilibrio.Lospacientesse caen fácilmente. Las
personasafectadaspuedendesarrollarunaposturaencorvada
en la cual la cabeza está inclinada y los hombros caídos.
Cuadro 3. Síntomas primarios de la Enfermedad de Parkinson. Obtenido de: Instituto
nacional de trastornos neurológicos y antecedentes cerebrovasculares. Enlace web:
http://espanol.ninds.nih.gov/
Otros síntomas difieren en cada paciente con la enfermedad como: depresión, acinesia,
cambios emocionales, disfagia, lo que lleva al desarrollo de sialorrea, cambios en el habla,
problemas urinarios o estreñimiento, cambios en la piel, alteraciones del sueño, demencia,
hipotensiónortostática,calambresmuscularesydistonías,fatigaydisfunciónsexual. Estas son
alteraciones que van a variar en cada paciente y en cada etapa en que se encuentre la
enfermedad. 25,26
TRATAMIENTO
La pérdidade neuronas dopaminérgicas enlasustancianegray la denervacióndopaminergica
de los núcleos del cuerpo estriado son la causa principal de las manifestaciones clínicas de la
Enfermedadde Parkinson. La restitución de la función dopaminergica, mediante el aumento
del contenido de dopamina o el estímulo adecuado de los receptores dopaminérgicos, es la
base del tratamientoactual de la Enfermedadde Parkinson.Dadoque también otros sistemas
de neurotransmisión se hallan alterados, existen otras opciones terapéuticas que pueden

20
tratar algunossíntomascomola aplicaciónde medidas generales y quirúrgicas. En esta línea,
durante mucho tiempo se han utilizado antagonistas de los receptores colinérgicos: la
reducción de la actividad dopaminergica se acompaña de un incremento de actividad
colinérgica de interneuronas estriales intercaladas entre las vías aferentes y eferentes, que
puede ser la causa de algunos síntomas. En la tabla 1 se resumen las principales alteraciones
de los neurotransmisores en esta enfermedad. 31, 27
AUMENTAN DISMINUYEN
PARKINSON Acetilcolina
(funcional)
Dopamina, Noradrenalina,
serotonina y mesencefalina
Tabla 1. Resumen de las principales alteraciones de los neurotransmisores
Sintratamiento,laEnfermedadde Parkinson evoluciona en 5-10años a un estado de invalidez
por acinesia, puede acortar notablemente la esperanza de vida y, desde luego, deteriora la
calidadde vidadel paciente.El tratamiento farmacológico correcto alarga la esperanza media
de vida hasta alcanzar la de la población general, pero no se sabe si este resultado se debe a
un efectoneuroprotectorsobre lasneuronasdopaminegicasosi esuna consecuenciaderivada
de la mejoría de la movilidad. 27
En la tabla 2 se presenta la clasificación de los fármacos más comúnmente utilizados en el
tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.27, 28
La tendenciade losúltimosañosesal aumentodel consumode agonistasdopaminomimeticos
y a la disminuciónde otroscompuestos.Porotraparte,una reciente alternativaterapéuticaen
desarrollo para la Enfermedad de Parkinson es la posibilidad de terapia génica. Esta
intervenciónabre nuevosyprometedoreshorizontesparamejorarlaevoluciónde esta y otras
enfermedades neurodegenerativas. 27
Tabla 2. Clasificación de los fármacos empleados
en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
Potenciadores de la actividad dopaminergica
Acción directa: Estimulan receptores dopaminérgicos
 Levodopa
 Agonistas dopaminérgicos
Acción indirecta: Reducen el metabolismo de la dopamina o levodopa
 Inhibidores de la L-aminoacido aromatico-descarboxilasa (LAAD)
 Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)
 Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
Bloqueantes de receptores muscarinicos
Otros fármacos:Bloqueantesperiféricosde losreceptoresde dopamina,inhibidores
de losreceptoresde aminoácidosexcitadores,ansioliticos,hipnóticos,laxantes,
entre otros.
Obtenido de:LaurenceL. Brunton;John S.Lazo;Keith L. Parker.Goodman & Gilman
Las basesfarmacológicasdela Terapéutica.11ava Edicion.Mc Graw Hill. p. 533-538

21
Tratamientomédicoincluye: 29
 Levodopa/carbidopa: es el estándar de oro para el tratamiento asintomático. La
levodopa, un precursor de la dopamina, se administra junto con carbidopa, un
inhibidor de la descarboxilasa de dopamina que inhibe la conversión periférica de
levodopa a dopamina. Debe tomarse sin alimentos para maximizar la absorción.
 Agonistas de dopamina: agonistas directos de los receptores de dopamina D2. Como
por ejemplo: Bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigotina.
 Inhibidores de catecol-0-metiltransferasa (C0MT): una de las vías de la degradación
de la dopamina es por la COMT; la inhibición de esta enzima aumenta los niveles
endógenos de dopamina. Como la tolcapona y entacapona.
 MA0I: otra vía en la degradación de dopamina es la MAO; la inhibición de esta vía
también aumenta los niveles de dopamina. Como la selegilina y rasagilina.
TRATAMIENTO DE CORTA DURACION
Hay pacientes con esperanzas de vida corta, casos de parkinsonismo por fármacos o de
tratamientoad juvantibus enlosque lamedicaciónse usaa periodosbreves.Enestos casos se
recomiendaprotegeral paciente con domperidona e iniciar el tratamiento con una dosis alta
de levodopa (750-1000 mg/día) y un inhibidor de la descarboxilasa (75-150 mg/día). 27
TRATAMIENTO DE LARGA DURACION
En la mayoría de loscasos hay que mantener al paciente en las mejores condiciones posibles
durante muchotiempoyesto exige una planificación cuidadosa, educación del paciente y de
los familiares y mucha paciencia por parte de todos. Hay dudas sobre la conveniencia de
retrasar la medicación. Hay discusión teorica. Se centra en los siguientes puntos: 27
1. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos son tóxicos o tróficos
sobre células dopaminérgicas, es decir, si aceleran o retrasan la muerte neuronal.
2. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos inducen cambios
persistentes sobre los receptores de dopamina o sobre los efectores ligados a ellos,
que modifican a largo plazo la respuesta.
3. Si los tratamientosprolongadosinducenfenómenosde toleranciaosensibilización.
Cuadro 4. Tratamiento de acuerdo a la capacidad que
tenga el paciente con Parkinson
Mínimao ningunaincapacidad: selegilina
Ligera incapacidad: monoterapia con agonistas dopaminérgicos o
amantadina
Mayor incapacidad o respuesta rápida e ineficaz: levodopa a dosis bajas
Jóvenes <50 años: uso precoz de agonistas. Poseen mayor predisposición a
fluctuaciones motoras
Fluctuaciones motoras: reducir dosis de levodopa y darla con mayor
frecuencia
Obtenido de:LaurenceL. Brunton;John S.Lazo;Keith L. Parker.Goodman &
Gilman Las basesfarmacológicasdela Terapéutica.11ava Edicion.Mc Graw
Hill. p. 533-538

22
FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Fase Inicial
Cualquier paciente con Enfermedad de Parkinson inicial responde a cualquier tratamiento,
incluso tratamientos no farmacológicos. Las medidas fundamentales son: a) educar al
paciente con el conocimiento de su enfermedad en todos sus aspectos, y b) diseñar un plan
adecuado e individualizado de fisioterapia, musicoterapia, terapia postural, etc., para el
paciente, que será un pilar fundamental durante toda la evolución de la enfermedad. 27
El tratamientofarmacológicoconsiste en que el paciente mantenga una adecuada calidad de
vida. En esta fase de la enfermedad, algunos pacientes pueden alcanzar dicho objetivo con
selegilinasola.Este tratamiento estaría contraindicado en pacientes mayores de 70 años, con
enfermedad cardiovascular o alucinaciones. 27
Cuandose requiere unestímulo dopaminérgico,esadecuadoprescribirlevodopa,casi siempre
enformulaciónde liberaciónprolongada,siempre asociadaainhibidoresde ladescarboxilasa
y, si esnecesario,aun inhibidorde laCOMT,en pacientesmayoresde 65años. Los más
jóvenespuedentratarse conunagonista dopaminérgico.27
Fase Intermedia
En esta etapa, el paciente siempre necesita estimulación dopamingerica para mantener una
calidad de vida razonable. Se siguen las mismas pautas y, si es necesario, se combinan
levodopa,agonistasdopaminergivosysegelina. El paciente en fase intermedia responde a la
medicación, pero la respuesta es incompleta y hay momentos buenos y malos. Este es el
momento de ajustar la dosis de medicación y revisar la dieta, el vaciamiento gástrico y los
demás factores que pueden tener un peso determinante en la eficacia de la medicación. 27
Fase Avanzada
Ya no es posible obtener mejoría sin complicaciones (fluctuaciones, discinesias, alteraciones
cognitivas yperceptiva).Enestafase lospacientessiemprerequierenpoliterapia,que combina
levodopa, en diferentes formulaciones, con agonistas en dosis altas. 27
Las fluctuaciones se tratan mejor si se conoce un perfil detallado y fiable de la fluctuación
motora y de la correspondiente curva levodopa plasmática. En estos casos es preferible
ingresar al paciente o remitirlo a un centro de día para pacientes con Enfermedad de
Parkinson y obtener, con la colaboración de personal de enfermería especializado, un buen
perfil de larespuestaclínica,asícomo muestrasde plasmassimultaneasparaladeterminación
de nivelesde medicación.Estopermiteidentificary,tal vez,corregiralgunosproblemas, como
retraso de la respuesta debido a la lentitud de vaciamiento gástrico, acinesia de mañana con
discinesiade tarde debida a absorción simultaneas de dos dosis, desaparición prematura del
efectoa causa de la eliminaciónrápidodel fármaco,fluctuacionesanárquicasdebidasaniveles
plasmáticosenlafronteraterapéutica,etc.Unaadecuaday bienestudiadadosificación puede
resolver algunos de estos problemas. 27

23
En todoslos casos,lasposibilidadesterapéuticassonlimitasyel paciente debe adaptarsu vida
al “Sindrome de cenicienta”, en virtud del cual debe programar determinado tipo de
actividades en las horas de buena funcionalidad y no en otros. Una ampolla de apomorfina
puede resolver bloqueos inesperados. 27
En estaetapa,generalmente,esnecesario incorporar al tratamiento los fármacos adyuvantes
para paliarproblemasañadidos(discinesias,psicosis,trastornos del sueño, etc), debido a que
el paciente ha llegado a un punto en el que su respuesta terapéutica es muy deficiente y su
calidad de vida muy mala, bien a causa de una falta de respuesta, bien debido a
complicaciones graves del tratamiento. 27
Cuadro 5. Pautas generales del tratamiento de la
Enfermedad de Parkinson establecida
Fase Inicial
 Educacion,rehabilitación
 Levodopa+ Inhibidoresde laLAAD
Buena respuestaterapéutica
Fase Intermedia
 Agonistasde ladopamina
 Segelina
Mala respuestaterapéutica
Fase avanzada
 Agonistasde ladopamina
 Segelina
 Adyuvantes
 Control estrictode lamedicación
Mala respuestaterapéutica
Fase final
 Faltade respuestaterapéutica
 Complicacionesgraves
Tratamiento paleativo
Obtenido de: P. Lorenzo;A.Moreno;I. Lizasoain;J.CLezo; M.A Moro;A.Portoles.
VelásquezFarmacología Básica y Clínica.18va Edicion.Editorial Médica
Panamericana.p.262-272
TRATAMIENTOS QUIRURGICOS
En el último decenio ha habido un resurgimiento en el tratamiento quirúrgico de la
Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento. Si bien tanto la palidotomia
como latalamotoniase realizaron ampliamente en el decenio de 1950, el advenimiento de la
levodopa en 1960 condujo al abandono virtual quirúrgico. El resurgimiento de la cirugía ha
sido motivado por el hecho de que después de cinco años o más de tratamiento, muchos
pacientesdesarrollanfluctuacionesmotorasydiscinesiasimportantesinducidas por fármacos.

24
El tratamiento quirúrgico debe plantearse en pacientes jóvenes, con sintomatología
incapacitante,que norespondenalamedicaciónoque presentanintoleranciaala misma.Este
tratamiento consiste: 30, 31
1. Palidotomiaotalamotomia para la rigidez, bradicinesia y temblor en fases avanzadas
2. Estimuladores talamicos y subtalamicos: actualmente la técnica de elección es la
estimulacion subtalamica bilateral.
3. Transplante de células fetales en sustancia negra
Los signos y los síntomas que no mejoran con la levodopa como serían la inestabilidad
postural, caídas,hipofonía,micrografía,el babeoyla disfunciónautonómica posiblemente no
mejorarán con la cirugía. En forma empírica es posible que los beneficios de la cirugía no
rebasen los mejores resultados obtenidos con antiparkinsonianos, pero brinde alivio contra
fluctuacionesmotoras,discinesiasydistonía.Entérminosgenerales,la decisiónde realizaruna
cirugía debe tomarla un neurólogo especialista en cinetosis que sea parte del grupo clínico,
que incluirá un neurocirujano, un neuropsicólogo y un programador. 30

25
CONCLUSIONES
La Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo crónico cuya principal
afectación la constituye la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la vía
nigroestriada.
La dopamina, actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina de manera sostenida en el
neoestriado. Los circuitos intrínsecos de acetilcolina van a excitar el neoestriado para la
estimulación del globo pálido y producir la liberación del neurotransmisor inhibitorio GABA
hacia el núcleoventrolateral del tálamocuyaprincipalfuncióneferenteva a ser la de modular
lasfunciones motorasinvoluntarias y espontáneas. Al degenerarse las neuronas productoras
de dopamina con la consiguiente alteración el equilibrio acetilcolina/dopamina se producen
cambiosenel correcto funcionamientodel sistemamotorextrapiramidal que van a resultar el
parkinsonismo o síndrome parkinsoniano.
Los principales síntomas que van a caracterizar a la EP son: temblor, rigidez, aquinesia,
bradiquinesia y cambios posturales.
Al igual que la EP existen otras patologías que cursan con similar sintomatología y comparten
la misma patogenia; en conjunto son conocidas como parkinsonismos.
No se conoce una causa específica para la EP, sin embargo se han encontrado mutaciones
genéticas relacionadas con la aparición de esta enfermedad. Entre las mutaciones más
importantes están las del gen de la α-sinucleína. La alfa sinucleina está involucrada en el
desarrollo de un determinado número de patologías conocidas como sinuceinopatias, de las
que la más importante es la Enfermedad de Parkinson
Entre lasalteraciones anatomo-patológicasse encuentra una disminución de la pigmentación
de la sustancia negra. Histológicamente, existe en las neuronas inclusiones
intracitoplasmáticas eosinófilicas conocidas como Cuerpos de Lewy que se encuentran
formados por α-sinucleína, ubiquitina, en menor cantidad cromagranina A, sinaptofisina,
proteína precursora de amiloide y tubulina.
El tratamiento puede incluir administración de L-dopa para tratar de equilibrar los niveles
normales.Tambiénexistenotrostratamientosque hanresultadodisminuir los síntomas como
es el uso de anticolinérgicos. La cirugía (palidotomía) también puede ser una opción para el
paciente con gran éxito en la casi desaparición de la sintomatología.

26
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