Diagnóstico y tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito. Actualización en base a publicaciones médicas en PubMed. Agosto 2013. Lic. Elizabeth Malament (Hiperinsulinismo Congénito Argentina)

1. Diagnóstico y tratamiento
del
Hiperinsulinismo Congénito
(Actualización en base a publicaciones médicas en PubMed. Agosto 2013)
Dr. Eduardo R. Guzmán
Lic. Elizabeth K. Malament

2. HIPERINSULINISMO CONGÉNITO
Es la causa más común de hipoglucemia recurrente y persistente en el recién
nacido.
Se caracteriza por la secreción no regulada y apropiada de insulina por las células
β del páncreas en presencia de una concentración baja de glucosa.
La detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento inmediato son
fundamentales para evitar el daño neurológico.
Para cualquier bebé con signos y síntomas compatibles con hipoglucemia, ésta
debe mantenerse por encima de 45 mg/dl, A MENOS QUE HAYA UNA SOSPECHA
DE HIPERINSULINISMO CONGÉNITO, EN LA QUE DEBE EVITARSE GLUCEMIAS
INFERIORES A 65 mg/dl.
El Hiperinsulinismo Congénito es una patología heterogénea en cuanto a la
presentación clínica, pero también desde el punto de vista genético e histológico.

3. Es uno de los trastornos más complicados y desafiantes que enfrentan los
endocrinólogos pediátricos.
La necesidad de prevenir el daño neurológico permanente, hace que sea
fundamental identificar y tratar a estos niños tempranamente.
En la última década ha habido un enorme progreso en la comprensión de las
bases genéticas y moleculares del Hiperinsulinismo Congénito. Esta
comprensión ha permitido avanzar en el tratamiento, y en mejores resultados,
en particular mediante el uso de la Tomografía por Emisión de Positrones con
18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina para identificar y curar lesiones focales.
Hasta el momento se han identificado mutaciones en 9 genes (ABCC8, KCNJ11,
GLUD1, GCK, HADHSC, SLC16A1, HNF4A, UCP2 Y HNF1A) involucrados en la
patogénesis del HIC.

4. Hasta la actualidad se han identificado nueve genes
involucrados en la patogénesis del HIC:
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para
SUR1 - receptor 1 de sulfunilurea-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2
rectificador interno de los canales de potasio
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la
enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA
Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK -
Glucoquinasa-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para
SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-
4α -factor nuclear 4 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociada a defectos en el gen HNF1A que codifica para HNF-
1 α –factor nuclear 1 alfa de hepatocito-
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la
proteína desacoplante mitocondrial 2
• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el
transportador 1 de Monocarboxilato

5. Figura 1. Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β del páncreas. Cuando los
niveles de glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la
glucosa es fosforilada por la enzima Glucokinasa (GK), aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP
pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el
glutamato, vía glutamato deshidrogenasa. El incremento ATP/ADP causa el cierre de los canales KATP, lo que
produce la despolarización de la membrana celular, la apertura de los canales de calcio dependientes de
voltaje, el aumento de la concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina. Los genes
involucrados en la patogénesis: ABCC8 (que codifica para SUR.1), KCNJ11 (que codifica para Kir6.2), GLUD1
(que codifica para GDH), GCK (que codifica para GK), HADHSC (que codifica para SCHAD), HNF4A (que
codifica para HNF-4α), HNF1A (que codifica para HNF-1 α), UCP2 (que codifica para la proteína desacoplante
mitocondrial 2) y SLC16A1 (que codifica para MCT1).

6. La causa más común del HIC difuso se debe a mutaciones en los genes
ABCC8 y KCNJ11. Estos dos genes codifican para las proteínas SUR1
(subunidad receptora de tipo 1 de sulfunilureas) y Kir6.2 (canal de potasio
de rectificación que actúa como subunidad formadora de poros), las que
constituyen el canal KATP en la célula β del páncreas.
Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP). El canal de potasio
dependiente de ATP es un octámero compuesto por cuatro proteínas formadoras del
poro (Kir6.2) y cuatro proteínas reguladoras: los receptores de sulfunilureas (SUR1)

7. La mayor parte de las afecciones genéticas se hallan en los genes ABCC8 y
KCNJ11 (40-45% de los casos).
Las mutaciones inactivantes recesivas en ABCC8 y KCNJ11 causan
usualmente HIC severo, el que no responde al tratamiento médico con
Diazoxide.
Las mutaciones inactivantes dominantes en ABCC8 y KCNJ11 usualmente
causan un fenotipo más leve.
Otras mutaciones genéticas identificadas representan entre el 5-10 % de
los casos, y resultan de anomalías enzimáticas o de anomalías en la
transcripción.
La afecciones genéticas que producen HIC en el 45-55 % de los casos
restantes, es aún desconocida.

8. Hay dos tipos histológicos principales de HIC: focal y difuso.
En la forma difusa, todo el páncreas se ve afectado, mientras que en la
forma focal, sólo una parte del páncreas está afectada. La forma difusa se
hereda de forma autosómica recesiva o dominante, mientras que la forma
focal se hereda por vía paterna combinada con una pérdida somática de
heterocigosidad (LOH).
Estos pacientes heredan en forma recesiva una mutación paterna en el gen
ABCC8 o KCNJ11. Durante el desarrollo pancreático, una única célula
precursora pierde el alelo materno del cromosoma 11p15, de modo que la
progenie de esta célula sólo tendrá genes mutantes SUR1, y además
carecerá de los genes supresores del crecimiento impresos en el alelo
materno perdido (LOH). El resultado es una lesión focal proliferante
compuesta de células β que secretan insulina en forma desregulada.
TIPOS HISTOLÓGICOS DEL HIPERINSULINISMO CONGÉNITO

9. Etiología genética de una lesión focal. A) Se observa cromosomas parentales
normales con la región distal del brazo corto que contiene los genes ABCC8 y KCNJ11
(que codifican para el canal de KATP), y los genes H19 y p57Kip2 y IGF2, que influyen
en la proliferación celular. B) Se observa la base genética de una lesión focal, que
resulta de la herencia recesiva paterna de una mutación en los genes ABCC8 o
KCNJ11, y la pérdida de la heterocigosidad de la porción distal del brazo corto del
cromosoma 11.

10. Las lesiones focales son localizadas mediante Tomografía por Emisión
de Positrones con 18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina, para luego ser
resecadas, logrando la curación del niño.
Las formas difusas de HIC que no responden al tratamiento médico,
requieren pancreatectomía casi total (con el riesgo consecuente de la
Diabetes Mellitus y la insuficiencia pancreática exócrina).

11. El Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia (HI/HA), es la segunda
forma más común de HIC asociada a mutaciones missense activantes en el
gen GLUD1, el cual codifica para la enzima de la matriz mitocondrial
glutamato deshidrogenasa (GDH).
Los pacientes con esta afección presentan hipoglucemia postprandial
recurrente sintomática luego de las comidas ricas en proteínas
(hipoglucemia sensible a la leucina), así como hipoglucemia durante el
ayuno acompañada por elevaciones asintomáticas de amonio en plasma.
Los pacientes con Síndrome HI/HA presentan más complicaciones
neurológicas como epilepsia y problemas de aprendizaje. El dosaje rutinario
de concentraciones plasmáticas de amonio en todos los pacientes con
hipoglucemia, constituye una prueba de detección esencial para este
trastorno.

12. Las mutaciones en los genes HNF4A (codifica para el Factor de
Transcripción Nuclear de Hepatocito 4α), HNF1A (codifica para el Factor
de Transcripción Nuclear de Hepatocito 1α) y GCK (codifica para la enzima
Glucoquinasa) que causan diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY),
también están involucradas en la génesis del HIC.
La gravedad del HIC en estos pacientes es variable ya que la hipoglucemia
puede ser controlada con dieta o ser persistente requiriendo Diazoxide, e
inclusive requerir cirugía en algunos pacientes con mutación en el gen
GCK.
La hipoglucemia hiperinsulinémica también pude estar asociada a
síndromes de desarrollo como el Síndrome de Beckwith-Wiedemann o
condiciones metabólicas raras como desórdenes de glicosilación.

13. Los pacientes con HIC presentan mayor riesgo neurológico debido a que la
secreción desregulada de insulina conduce la glucosa dentro del músculo
esquelético, el tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa.
También dicha secreción desregulada de insulina inhibe la producción de
glucosa a través de la glucolisis y la gluconeogénesis. Adicionalmente, inhibe
la liberación de ácidos grasos y la síntesis de cuerpos cetónicos, privando al
cerebro tanto de glucosa como de combustibles alternativos.
Por ello, los pacientes con HIC, en los que hay privación del combustible
principal y de los sustratos alternativos (cuerpos cetónicos y lactato), el
mantenimiento por debajo de un rango normal (60 mg/dl-110 mg/dl)
puede resultar riesgoso para el cerebro, sobre todo, si la hipoglucemia es
intensa y prolongada.

14. Puntos claves a tener en cuenta en el Hiperinsulinismo Congénito

15. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
Diagnóstico
La hipoglucemia es considerada una emergencia médica.
Para los niños que presentan hipoglucemia, el diagnóstico y tratamiento
adecuado es esencial para evitar las secuelas neurológicas. Los indicios
clínicos para el diagnóstico incluyen características como recién nacido
grande para la edad gestacional o peso elevado, e hipoglucemia severa
y persistente que requiere flujos elevados de glucosa (˃10 mg/kg/min).
Sin embargo, el fenotipo clínico del HIC también puede darse en bebés
con peso normal y menor requerimiento de glucosa.
El diagnóstico de HIC se realiza en base a la obtención de una muestra
“crítica” de sangre obtenida durante un episodio espontáneo o
provocado de hipoglucemia.

16. Criterios para el diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito

17. Para disminuir la probabilidad de resultados falsos positivos al tomar la
muestra “crítica” de sangre, se ha establecido por convención, obtener
la muestra de sangre con una glucemia inferior a 50 mg/dl.
Durante la toma de muestra es importante un control estricto de la
glucemia, signos vitales y estado neurológico para garantizar la
seguridad del paciente. Al término de la prueba diagnóstico, la
glucemia debe ser controlada cada 10-15 minutos, hasta asegurar que
el paciente esté estable con una glucemia superior a 70 mg/dl.
Los niveles de insulina en plasma están aumentados de manera
inadecuada durante la hipoglucemia; sin embargo, un error común en
el diagnóstico de HIC es que la concentración de insulina no siempre es
elevada al momento de la hipoglucemia, por lo que el diagnóstico debe
basarse en otros indicadores de la acción excesiva de la insulina.

18. El hecho de que los niveles de insulina no se encuentren aumentados al
momento de la hipoglucemia, puede deberse a la liberación periódica de
insulina, que se pierde en una sola muestra, o a la rápida depuración
hepática, de tal manera que el hígado es expuesto a altos niveles de
insulina y no se ve reflejado en la sangre venosa periférica. Esto también
podría ser debido a la actividad de enzimas degradadoras de insulina que
se encuentran presentes en muestras hemolizadas.
Resultados consistentes con la acción excesiva de insulina incluyen
supresión en plasma de niveles de β-hidroxibutirato y de las
concentraciones de ácidos grasos libres, así también como una respuesta
inadecuada de la glucemia al Glucagon (˃30 mg/dl) en el momento de la
hipoglucemia.

19. Algoritmo del enfoque terapéutico para el Hiperinsulinismo Congénito

20. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
Tratamiento
El Diazoxide es la primera línea de tratamiento y la dosis es de 5-20 mg/kg/día,
administrados por vía oral. Debido a la predisposición a la sobrecarga de
líquidos, la restricción de fluídos se combina con el diurético Hidroclorotiazida
(7-10 mg/kg/día). El Diazoxide inhibe la secreción de insulina en las células β
del páncreas, manteniendo los canales KATP abiertos.
En los pacientes que no responden al Diazoxide, la glucemia puede ser
estabilizada con Glucagón y/o Octreotide, y concentraciones elevadas de
glucosa. El Glucagón actúa mediante la liberación de las reservas de glucógeno
hepático y se puede administrar en bolo como infusión continua (5-10
mcg/kg/h) con el objetivo de estabilizar la glucemia.

21. El Octreotide es un análogo de la Somatostatina que activa los canales
KATP en las células β del páncreas, inhibiendo por ende, la secreción de
insulina. La dosis sugerida es de 5-20 mcg/kg/día, teniendo en cuenta
ciertas precauciones. La respuesta inicial al Octreotide es buena en la
mayoría de los pacientes con Hiperinsulinsimo Congénito, pero luego de
unas cuantas dosis, se puede producir taquifilaxia, dando lugar a una
terapia inadecuada a largo plazo.
También se ha demostrado que al reducir el flujo sanguíneo esplácnico
de modo dosis-dependiente, puede afectar todo el tracto
gastrointestinal, y provocar enterocolitis necrotizante en recién nacidos.
También, su administración prolongada puede provocar hepatitis
inducida. Por ello, las enzimas hepáticas deben ser monitoreadas en
forma rutinaria durante su administración, y se debe interrumpir
cuando se observa hepatitis sostenida.

22. Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede
ser utilizado como alternativa del tratamiento farmacológico. Es un
análogo de la Somatostatina de larga duración. Se administra una
inyección al mes (30 mg), lo que permite mejorar la calidad de vida de los
pacientes.
Los niños que no responden al Diazoxide, requieren estudio genético. Los
pacientes con mutaciones heterocigotas u homocigotas compuestos en los
genes ABCC8 o KCNJ11, presentan una forma difusa de enfermedad.
En los pacientes que se presume por estudio genético presentan la forma
focal de HIC, el estudio de imagen PET con 18-fluoro-L-3,4-
dihidroxifenilalanina (18F-DOPA), permite confirmar y localizar con
precisión la lesión focal para ser resecada por vía laparoscópica, lo que
resulta en la curación.
En la enfermedad difusa que no responde al tratamiento médico, se
requerirá una pancreatectomía casi total, pudiendo provocar a largo plazo
diabetes mellitus e insuficiencia pancreática exócrina.

23. Actualmente, se encuentra en estudio, un posible agente terapéutico -
Exendin-(9-39) - para los niños que padecen HIC con afecciones en los
canales de potasio.
Se está desarrollando una forma subcutánea de la Exendin-(9-39) con el
objetivo de iniciar un ensayo clínico (en el 2014 o antes) para evaluar el
perfil toxicológico de este fármaco en fase de investigación, como así
también estudios farmacológicos para evaluar la vida media.
Si el fármaco demuestra tener un buen perfil en términos de seguridad y
eficacia, podría estar disponible en el mercado dentro de los próximos 5
años.

24. CONCLUSIONES
El diagnóstico del HIC se realiza, en muchas ocasiones, demasiado tarde y de
forma incompleta, debido entre otras razones, al desconocimiento acerca de
esta patología poco frecuente, a su resolución muchas veces mortal antes del
diagnóstico, a la expresividad altamente variable y heterogénea, que dificulta
el diagnóstico, y a una incorrecta clasificación histopatológica de la
enfermedad.
Debido a los avances en biología molecular y genética, actualmente, las
alternativas en el tratamiento están mucho más claras ya que se tiene
identificado al menos nueve genes, que al estar afectados, puedan dar lugar
a la expresión de la enfermedad.
También es fundamental destacar que actualmente, la medicina cuenta con
múltiples herramientas para realizar un diagnóstico tamprano y certero de
esta patología: el estudio genético molecular, el estudio de PET con 18-
fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA), inclusive el estudio genético
prenatal y preimplantacional.

25. La posibilidad de distinguir la forma focal de la difusa es de suma importancia,
ya que la forma focal del HIC es curable por pancreatectomía parcial.
Los estudios de radiología invasivos, tales como el muestreo en sangre venosa
portal transhepática para insulina, y la estimulación selectiva del calcio en la
arteria pancreática, han sido utilizados para localizar lesiones focales. Sin
embargo, ambos tienen sólo un éxito modesto, y son técnicamente difíciles y
altamente invasivos.
El estudio PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) ha
demostrado discriminar con exactitud la forma focal de la forma difusa. El
mismo se realiza en lugares especializados en esta patología como The
Children´s Hospital of Philadelphia Congenital Hyperinsulinism Center
(E.E.U.U.) , Great Ormond Street Hospital for Children Congenital
Hyperinsulinsm Center (Gran Bretaña) , y Charité Universidad de Medicina de
Berlín (Alemania).

26. El Dr. René Favaloro solía decir: “La Medicina sin humanismo médico no
merecer ser ejercida”
Ser médico es mucho más que tener conocimientos científicos. Un científico
sin humanidad puede ser fácilmente un “bárbaro ilustrado”.
Antes de ser buen médico, sé buena persona…
Si los bebés y niños que padecen Hiperinsulinismo Congénito, pudieran expresarse,
sin dudas, le pedirían a los médicos:
“Por favor, ayuda a salvar mi vida, a salvar mi páncreas, y a salvar mi futuro”

27. CENTROS ESPECIALIZADOS EN HIPERINSULINISMO
CONGÉNITO
• The Children´s Hospital of Philadelphia Congenital Hyperinsulinism
Center (E.E.U.U.) (En este Centro se realiza estudio de Pet Scan)
Dr. Charles Stanley (stanleyc@email.chop.edu )
Dra. Diva De Leon- Crotchlow (DELEON@email.chop.edu )
• Cook Children´s Hospital, Hyperinsulinism Center, Forh Worth, Texas
(E.E.U.U)
Dr. Paul Thornton ( Pthornton@cookchildrens.org )
• Great Ormond Street Hospital for Children Congenital Hyperinsulinsm
Center (Gran Bretaña). En este Centro se realiza estudio de Pet Scan)
Dr. Khalid Hussain ( Khalid.Hussain@gosh.nhs.uk )
• Charité Universidad de Medicina de Berlín (Alemania). En este Centro se
realiza estudio de Pet Scan.
Dr. Oliver Blanckenstein (oliver.blankenstein@charite.de )

28. Bibliografía
Neonatal Hypoglycemia. Ved Bhushan Arya, Senthyl Senniappan, Maria
Guemes, Khalid Hussain. Indian J. Pediatr. 2013
Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia: Genetic Mechanisms, Diagnosis and
Management. Zainaba Mohamed, Ved Bhushan Arya, Khalid Hussain. J.Clin Res
Pediatr Endocrinol 2012; 4 (4): 169-181
Monogenic hyperinsunemic hypoglycemia: current insights into the
pathogenesis and management. Katherine Lord, Diva D. De León. International
Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3
The genetic basis of Congenital Hyperinsulinism. C James, R R Kapoor, D
Ismail, et al. J. Med Genet 2009 46: 289-299
Congenital hyperinsulinism. Patrick A. Dillon. Curr Opin Pediatr. 2013 Jun; 25
(3): 357-61