Dr. Nilton Custodio

1. Síntomas psicológicos y conductuales de demencia (SPCD) asociada a cuerpos de Lewy
I Curso Internacional Multidisciplinario de demencia
27 Junio 2014, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
ncustodio@ipn.pe

2. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías.
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

3. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

4. El metabolismo anormal de ciertas proteínas genera cuerpos de inclusión con cierto fenotipo neurodegenerativo
Genética y Ambiente
Metabolismo Anormal Proteína
Vulnerabilidad Celular Selectiva
Disfunción Sistema Neural
Fenotipo Clínico
Colinérgica
Serotoninérgica
Noradrenérgica
Dopaminérgica
Circuitos F-SC
Hipocampo-CA
Proyecciones TC-SL
Cuerpos Pick
Cuerpos Lewy
Placas neuríticas
Ovillos NF

5. Estas proteínas generan más del 75% de demencias de inicio tardío y casi el 100% de demencias de inicio precoz
•Proteína Tau
•Degeneración fronto-temporal, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, degeneración cortico-basal.
•Proteína alfa-Sinucleína
•Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, Atrofia multisistémica
•Proteína Beta-Amiloide
•Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down
•Prionopatía: Enfermedad Creutzfeld-Jacob y variantes.
•Desorden de nucleótidos repetidos: Enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.

6. La afectación específica del circuito define los síntomas cognitivos y los SPCD en enfermedades neurodegenerativas
Degeneración Fronto-Temporal
Sistema
Frontal-SubCortical
Disfunción Ejecutiva
Desinhibición
Apatía
Enfermedad Parkinson Demencia con C. Lewy
Sistema Dopaminérgico
Sistema Límbico
Transtorno en atención Habilidad visuoespacial
Depresión
Desórdenes del sueño
Alucinaciones
Enfermedad de Alzheimer
Hipocampo y
Corteza de Asociación
Amnesia
Afasia
Psicosis
Apatía
Depresión
Tau
Cuerpo Pick
Tau
ONF
Amiloide PN
Sinucleína
Cuerpo Lewy

7. Neuropatología de la enfermedad de Parkinson
Patología de la Sustancia negra
Pérdida neuronal
Inclusiones Lewy

8. Neuropatología de la enfermedad de Parkinson
Patología de la α-sinucleína
Sustancia negra
Corteza cerebral

9. Estadio del depósito de cuerpos de Lewy según Braak
Braak H, et al. J Neurology. 2002;249(suppl 3):1432-1459.

10. Neuropatología de demencia asociada a EP
•88 casos clínicos de EP casos confirmados por cuerpos de Lewy en autopsias: edad media: 75.9 años; rango: 60 – 89 años.
•79 con compromiso cognitivo de leve a severo.
•Puntuación en MMSE correlacionó con estadio de patología de cuerpos de Lewy (según estadios de Braak).
•Sólo 2 casos cumplieron los criterios para EA segun criterios patológicos de CERAD y Braak
Braak H, et al. Neurology. 2005;64:1404-1410.
Carga de patología tipo Lewy y Alzheimer en autopsias

11. Neuropatología de demencia asociada a EP
Carga de patología tipo Lewy y Alzheimer en autopsias de seguimientos longitudinales
Estudio basado en comunidad con EP (N = 245)
–Seguimiento longitudinal con evaluación cognitiva.
–22 casos autopsiados (18 dementes).
–Todos con patología de cuerpos de Lewy a nivel límbico o neocortical:
•Correlación de puntuación de cuerpos de Lewy con el último MMSE.
–Patología relacionada a EA no cumplió los criterios de Braak y CERAD:
•Ninguna correlación con patología EA y el último MMSE.
Aarsland D, et al. Ann Neurol. 2005;58:773-776.

12. •El diagnóstico clínico es altamente predictivo de patología de cuerpos de Lewy.
•La patología tipo Alzheimer es relativamente rara en caso diagnosticados clínicamente como DEP.
Neuropatología de demencia asociada a EP
Demencia en la enfermedad de Parkinson depende primariamente de la patología tipo Lewy, y no depende de la coexistencia con patología tipo Alzheimer

13. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

14. Demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia
con cuerpos de Lewy una misma enfermedad?
• Localización de los cuerpos de Lewy.
• Criterios arbitrario del año del inicio de síntoma motor o síntoma cognitivo.
α-Sinucleína Cuerpos Lewy
Enfermedad
Parkinson
Demencia
enfermedad
Parkinson
α-Sinucleína Cuerpos Lewy
Parkinson
Plus
Demencia
cuerpos
Lewy
α-Sinucleína Cuerpos Lewy
Demencia
con cuerpos
Lewy
Ss motores
enfermedad
Parkinson

15. Dos caminos, un destino: demencia con cuerpos de Lewy
Demencia con Cuerpos de Lewy
Síntomas cognitivos
Síntomas motores
Patología
CL corticales
CL tronco cerebral
Deficiencia de Dopamina
Patología CL cortical Deficiencia ACh cortical
Cuadro Clínico
Parkinsonismo
Cognición fluctuante
Alucinaciones Visuales
Demencia progresiva
Cuadro Clínico
Demencia
Cognición fluctuante
Incremento síntomas NP

16. No existe criterio patológico definitivo que discrimine entre DEP y DCLewy: Comparten tanto …………….
•Los síntomas psicológicos y conductuales de demencia:
–Predominio de síntomas depresivos en DEP.
–Alucinaciones visuales es criterio nuclear en DCLewy.
–Desórdenes conductuales del sueño REM es criterio sugestivo en DCLewy.
•El tratamiento dopaminérgico:
–Exacerba o desencadena síntomas psicóticos en ambos.
•Los neurolépticos:
–Empeoran los síntomas motores, y también los síntomas cognitivos.
–Hipersensibilidad a los neurolépticos es criterio sugestivo en DCLewy.
•Los inhibidores de colinesterasa mejoran síntomas cognitivos.

17. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

18. La expresión de los SPCD depende de la naturaleza de la localización, tamaño y diseminación de lesión por CL
Desórdenes conductuales sueño REM
Alucinaciones sin psicosis
Depresión
Apatía
Desinhibición
Alucinaciones visuales
Psicosis
Desórdenes del control de impulsos

19. Los circuitos prefrontales-subcorticales
Circuito motor
Circuito oculo-motor
Circuito prefrontal-dorsolateral
Circuito orbito-frontal
Cicuito cingulado anterior

20. Correlato regional de circuitos prefrontales-subcorticales
Cortex Prefrontal
Dorsolateral
Cortex
Orbitofrontal
Cortex Cingulado
Anterior
Caudado (Dorsolateral)
Caudado
(Ventromedial)
Ventral
striatum
Globus Pallidus
(Lateral Dorsomedial)
Globus Pallidus
(Medial Dorsomedial)
Globus Pallidus
(Rostrolateral)
Tálamo
(VA and DM)
Tálamo
(VA and DM)
Tálamo (DM)
Depresión
Desinhibición
Apatía

21. •Serotonina:
–Depresión, desorden obsesivo-compulsivo, psicosis.
•Acetil-colina:
–Apatía, alucinaciones visuales.
•Dopamina:
–Psicosis, depresión.
•Nor-epinefrina
–Depresión, ansiedad
La expresión de los SPCD también depende del tipo de sistema de neurotransmisor afectado por CL

22. Sistema visual primario y el procesamiento visual a nivel del lóbulo temporal
•Corriente visual dorsal : Guía visual del movimiento, desde área V1 hasta áreas parietales.
•Corriente visual ventral: Desde área V1 y V2/V4 hasta corteza Infero-temporal . Reconocimiento de objetos visualmente (tomar conciencia de los colores, formas, tamaños específicos y categorizar)
•Corriente del Surco-Temporal Superior (STS): Desde área V1 y V2/V5 hasta el STS. Funciones viso-espaciales.
•Activada en circunstancias visuales sub-óptimas.
•Imágenes analizadas parcialmente rápidamente son proyectadas a CPF.
•Activa una “apreciación inicial” que se proyecta de nuevo al cortex temporal

23. Patrón de atrofia cerebral en alucinaciones de EP y vías de procesamiento de información visuo-perceptual
Goldman JG, et al. Brain 2014;137:849-859.
EP + AV vs EP - AV
Significativo compromiso en EP+AV en:
•Cuneo
•Girus fusiforme y lingual
•Girus cingulado
•Girus pre-central
•Lóbulo occipital medial
•Lóbulo parietal inferior

24. Patrón de atrofia cerebral en alucinaciones de EP y vías de procesamiento de información visuo-perceptual
Goldman JG, et al. Brain 2014;137:849-859.
EP + D vs EP - D
Significativo compromiso en DEP en:
•Girus frontal medial e inferior
•Girus temporal superior
•Girus parahipocampal
•Hipocampo
•Amigdala y uncus
•Insula y claustrum

25. Alteraciones en el FSCr en EP y alucinaciones visuales
Oishi N, et al. Neurology 2005;65:1708-1715.
•Pacientes con EP y alucinaciones, comparados con no alucinadores se asocian con hipoperfusión en el girus fusiforme derecho e hiperperfusión en girus temporal medial y superior derecho.
•El compromiso de estas áreas correlacionaron con puntaje en MMSE y duración de enfermedad.

26. Activación en IRMf durante el desarrollo de alucinaciones visuales en un paciente con EP
Goetz CG, et al. Mov Disord 2014;29:115-117.

27. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

28. Las escalas estandarizadas demuestran superioridad para detectar algunos síntomas no motores en EP
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Depresión
Ansiedad
Fatiga
DisturbioSueño
Escalas
DiagnósticoMédico
Shulman LM, et al. Parkinsonism Relat Disord 2002;8:193-197.

29. Frecuencia y severidad de SPCD en EP-CN según evaluación por NPI en Barcelona
EP-CN
Algún síntoma neuropsiquiátrico
87 %
NPI ≥ 4
65 %
NPI Total
9.54 ± 10.42
Frecuencia
Depresión
68.9 %
Ansiedad
68.8 %
Apatía
48.3 %
Severidad
Depresión
3.40 ± 2.66
Ansiedad
3.22 ± 2.54
Delusiones
3.38 ± 2.81
Kulisevsky J, et al. Mov Disord 2008;23:1889-1896.
EP-CN: Enfermedad de Parkinson-cognitivamente normal

30. Frecuencia y severidad de SPCD en DCL-EP y DEP según evaluación por NPI en Lima
DCL-EP
DEP
Algún síntoma neuropsiquiátrico
83.3 %
91.3 %
NPI ≥ 4
72.2 %
73.9 %
NPI Total
12.13 ± 10.76
19.35 ± 20.43
Frecuencia
Ansiedad
66.6 %
60.9 %
Depresión
66.6 %
Alt. Sueño 52.2 %
Apatía
55.5 %
47.8 %
Severidad
Ansiedad
3.96 ± 2.71
Delusiones 4.96 ± 3.74
Apatía
3.56 ± 2.54
4.77 ± 3.49
Irritabilidad
3.21 ± 2.37
Alt. Apetito 4.14 ± 3.28
Alteraciones del sueño
3.16 ± 1.76
4.87 ± 3.71
Custodio N, y col. Interciencia 2013;4(3):105-112.
DCL-EP: Deterioro cognitivo leve-Enfermedad de Parkinson; DEP: Demencia de enfermedad de Parkinson

31. En un estudio transversal las alucinaciones se presentan en el 34.7 % de pacientes con DEP
Custodio N, y col. Interciencia 2013;4(3):105-112.

32. La prevalencia de psicosis se incrementa con el tiempo de enfermedad de EP
Forsaa EB, et al. Arch Neurol 2010;67:996-1001.
Año de evaluación
Psicosis (+)
Prevalencia
Basal
41/230
18%
Año 4
51/142
36%
Año 8
45/88
51%
Año 12
12/25
48%
Acumulado
137/230
60%

33. Alucinaciones visuales en el continuum de EP
Fénelon G & Alves G. J Neurol Sci 2010;289:12-17.
Investigador
Demencia/Total
% AV sin demencia
% AV con demencia
Fénelon G.
44/216
10
70
Aarsland D.
48/131
8
50
Merims D .
113/422
14
41
Papapetropoulos S.
28/166
7
86
Kitayama M.
62/203
15
87

34. SPCD en doce casos probables de Demencia con cuerpos de Lewy : HMC – CI (2002-2006)
0
2
4
6
8
10
12
Alucinaciones
Visuales
Alucinaciones
Auditivas
Delusiones
Falsas
Identificaciones
Depresión
Custodio N, y col. XII Congreso Panamericano Neurología 2007.
83.3%
16.7%
66.6%
50%
66.6%

35. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

36. En síntomas psicóticos de EP, no sólo piense en alucinaciones visuales
•Alucinaciones:
–Visuales y/o auditivas, táctiles, olfatorias, gustativas
•Síntomas menores:
–Ilusiones/Falsas percepciones visuales
–Fenómeno de “seguimiento”
–Fenómeno de “presencia”
•Delusiones
•Falsas identificaciones

37. Fenomenología de alucinaciones visuales
•Figuras humanas o animales.
•Sin predominio de color y sin localización específica en campo visual.
•En movimiento y corta duración.
•No perturbadoras.
•Bajo penumbra, o al atardecer.
•En algunos casos, el paciente participa del evento alucinatorio.
Fenelon G, et al. Brain 2000;123:733-745.
Dierderich NJ, et al. Nat Rev Neurol 2009;5:331-342.
Alucinaciones
Alucinaciones visuales

38. Fenomenología de ilusiones/falsas percepciones visuales y falsas identificaciones
•Objetos inanimados empiezan a cobrar vida.
•Animales que pasan de un lado a otro: fenómeno de seguimiento.
•Sensación de presencia de otra persona: fenómeno de presencia.
Dierderich NJ, et al. Nat Rev Neurol 2009;5:331-342.
•Escasa frecuencia de delusiones paranoides.
•Frecuentes delusiones de celos, persecusión y de abandono.
•Asociadas a edad joven de inicio.
•Los síndromes de falsas identificaciones ocurren en combinación con alucinaciones: síndrome de Capgras.
Delusiones y falsas identificaciones

39. Alucinaciones no visuales y síntomas menores son más comunes de lo que pensamos
Fénelon G, et al. Mov Disord 2010;25:763-766.

40. Continuum de síntomas psicóticos en EP
Ilusiones
Alucinaciones
Desorientación
Pensamiento desorganizado
Delusiones
Agitación verbal y física
Menos Severo
Más Severo

41. Evolución clínica de los sintomas psicóticos en EP
•Las supuestas “alucinaciones benignas” son de curso “maligno”
–En el seguimiento longitudinal a 3 años, 80% de “alucinaciones benignas” progresan a psicosis más severas1.
•70% pacientes con psicosis, permanecen en ese estado después de 2 años2.
•Los pacientes que responden a anti-psicóticos atípicos, presentan “psicosis de rebote” luego de la descontinuación del tratamiento3.
1.Goetz CG , et al. Arch Neurol 2006;63:713-716.
2. Factor SA, et al. Neurology 2003;60:1756-1761.
3.Fernandez HH, et al. Mov Disord 2005;20:104-115

42. Agenda
•Cuerpos de Lewy y Sinucleinopatías
•EP, DEP y DCLewy espectro de una misma enfermedad?
•Patogénesis de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Frecuencia de SPCD en demencia asociada a CL.
• Fenomenología de los SPCD en demencia asociada a CL.
•Evaluación de los SPCD en demencia asociada a CL.

43. La compleja interacción de factores asociados a SPCD en individuos biológicamente predispuestos
SPCD
Factores biológicos
Factores Sociales/Ambientales
Factores Psicológicos
Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608

44. La compleja interacción de factores asociados a SPCD en individuos biológicamente predispuestos
SPCD
Factores biológicos
Factores Sociales/Ambientales
Factores Psicológicos
Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608

45. Factores biológicos intrínsecos asociados a SPCDs
•Patología frontal (Disturbios de la conducta, desinhibición, depresión).
•Lesión de ganglios basales (delusiones).
•Lesiones de lóbulo temporal (delusiones, alucinaciones).
•Lesiones del locus coereleus (psicosis, depresión)
•Cambios bioquímicos: Serotonina, NA, DA.
•Historia familiar de desorden psiquiátrico.

46. Factores biológicos extrínsecos asociados a SPCDs
•Enfermedad médica aguda.
•Medicación prescrita.
•Síndromes dolorosos.
•Constipación.
•Quejas sensoriales.
•Fatiga.
•Miedos.
•Necesidades básicas (hambre, sed,….)
•Síndromes psiquiátricos

47. La compleja interacción de factores asociados a SPCD en individuos biológicamente predispuestos
SPCD
Factores biológicos
Factores Sociales/Ambientales
Factores Psicológicos
Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608

48. Factores sociales/ambientales que desencadenan SPCDs
•«Los ambientes antes que las personas»:
–Muebles, paredes y accesorios de dormitorio multicolores.
–Espejos y cuadros en todas las habitaciones.
•«Exceso o escasa estimulación»:
–Ruidos excesivos (sistema de timbres), puertas de acceso ocupadas.
–Escasa iluminación, falta de señalización nocturna para el baño.
•«Espacios inadecuados»:
–Gran número de pacientes por sala. Cambio frecuente de habitación.
–Un baño para muchos pacientes.
•«Falta de privacidad»

49. La compleja interacción de factores asociados a SPCD en individuos biológicamente predispuestos
SPCD
Factores biológicos
Factores Sociales/Ambientales
Factores Psicológicos
Modificado de Olazarán J, et al. Rev Neurol 2012;55(10):598-608

50. Relación entre los rasgos premórbidos de la personalidad y desarrollo de los SPCDs
Timidez
Desconfianza
Perfeccionismo
Asertividad
APATÍA
ALTERACIÓN DEL PENSAMIENTO
ANSIEDAD, DEPRESIÓN
AGRESIVIDAD
RASGOS DE PERSONALIDAD
SPCD

51. 10 síntomas conductuales que no mejoran con el tratamiento farmacológico
•Deambular sin rumbo.
•Orinar/defecar en lugares inapropiados.
•Vestir/desvestir en momento y sitio inapropiado.
•Acciones perseverantes molestas.
•Conductas Orales repetitivas.
•Ocultar/acaparar.
•Balanceo de silla de ruedas.
•Comer objetos no comestibles.
•Aislamiento inapropiado.
•Caso omiso de las restricciones.

52. 10 síntomas conductuales que suelen mejorar con el tratamiento farmacológico
•Agresividad física.
•Agresividad verbal.
•Ansiedad/inquietud.
•Tristeza, llanto, anorexia.
•«Encerrado», apatía.
•Disturbios del sueño.
•Conducta motora aberrante con agitación/agresión.
•Conductas vocales repetitivas.
•Delusiones/Alucinaciones.
•Conducta sexual inapropiada.

53. MDS-UPDRS parte 1
Puntuación
Estadio
Características neuropsiquiátricas
0
Normal
No alucinaciones, ni conductas psicóticas.
1
Ilusiones o alucinaciones no formadas, pero el paciente las reconoce como “hechos irreales” .
2
Leve
Alucinaciones independiente del estímulo ambiental. El paciente aún las como “hechos irreales”.
3
Moderada
Alucinaciones formadas y el paciente las admite como “hechos reales”.
4
Severa
Paciente tiene delusiones o paranoia.

54. Neuropsychiatric Inventory (NPI): 12 dominios
•Delirios
•Alucinaciones
•Agitación/Agresión
•Depresión/Disforia
•Ansiedad
•Regocijo/Euforia
•Apatía/indiferencia
•Desinhibición
•Irritabilidad/Labilidad
•Actividad motora aberrante
•Sueño/Comportamiento nocturno
•Apetito/Cambio en hábitos de alimentación
En cada dominio:
•Frecuencia
•Ocasionalmente 1
•A menudo 2
•Frecuente 3
•Muy frecuente 4
•Severidad
•Leve 1
•Moderado 2
•Severo 3
•Afectación del comportamiento

55. Conclusiones
•Según la localización inicial de los cuerpos de Lewy se expresará clínicamente el compromiso cognitivo y los SPCDs.
•Los SPCDs son más frecuentes de lo que pensamos.
•Individuos con EP-CN y DCL-EP presentan con frecuencia depresión, ansiedad y apatía.
•Individuos con DEP presentan con frecuencia ansiedad, trastornos del sueño, apatía y delusiones.
•En el manejo de los SPCDs en enfermedad con cuerpos de Lewy, los factores biológicos no son los únicos.

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