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Mecanismos celulares <ul><li>El receptor de insulina es tirosinkinasa </li></ul><ul><ul><li>Autofosforilación </li></ul></...
 
Papel del adipocito: NEFA <ul><li>Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática </li...
Adipocito: Citoquinas proinflamatorias <ul><li>Aumenta lipólisis….NEFA </li></ul><ul><li>Bloqueo de TNF α  en roedores rev...
 
Adipocito: Adiponectina <ul><li>Acción por AMP kinasa </li></ul><ul><ul><li>Suprime gluconeogénesis hepática </li></ul></u...
NF κβ  y actividad de IKK <ul><li>NF κβ  se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (I κβ ) </li...
Defectos mitocondriales <ul><li>Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado </li></ul><ul><li>...
La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula  β  Pancreática Transportador de glucosa Canal de...
Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
Falla de célula beta pancreática <ul><li>Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hi...
 
Glucotoxicidad <ul><li>Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno </li></ul><ul><ul><li>Detoxifica...
 
Lipotoxicidad <ul><li>Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA </li></ul><ul><li>AG inducen secreción de insulina de forma...
Lipotoxicidad 2 <ul><li>Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2 </li></ul><ul><ul><li>Reduce la formación de A...
 
Islotes de polipéptido amiloide <ul><li>Amilina: cosecretada con insulina (10-) </li></ul><ul><li>Función???? </li></ul><u...
Amilina <ul><li>No se encuentra en todos los casos de DM </li></ul><ul><li>Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas temp...
Genética <ul><li>Enfoque del gen candidato: </li></ul><ul><ul><li>Examina genes específicos con un papel plausible en la e...
Genética 2 <ul><li>Enfoque de vínculo (linkage) </li></ul><ul><ul><li>No se basa en supuestos sino que localiza genes en s...
Genes candidatos
Gen candidato <ul><li>Polimorfismos de: </li></ul><ul><ul><li>IRS-1 y 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor B3 adrenérgico...
Gen candidato: PPAR γ <ul><li>Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD </li></ul><ul>...
Enfoque linkage <ul><li>También han fallado en reproducir hallazgos </li></ul><ul><li>Calpaina-10: Afecta IS y secreción d...
Enfoque linkage 2 <ul><li>Imprinting en el gen de insulina?? </li></ul><ul><li>Repeticiones tándem de número variable del ...
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media  ± EE ; N = 6; * P   .05; 0 1 -0 2  = tiempo de ...
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP <ul><li>Se han identificado dos incretinas principales: </li></ul><ul><ul><...
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 T...
Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con  Diab...
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 1...
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Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2

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Revision de mecanismos fisiopatológicos de la DM2 presentado en la UDES octubre 2007

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    1. 1. Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista - Endocrinóloga Docente Medicina Interna UDES
    2. 2. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
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    7. 8. Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes DIABETES TIPO 2  Función de Célula Beta Insulinoresistencia Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
    8. 9. Patología de DM2  Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta  Glucemia Respuesta a la insulina Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2 Adecuada Inadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
    9. 10. Insulinoresistencia <ul><li>Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células. </li></ul><ul><li>Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células </li></ul><ul><li>Como compensación, inicialmente se produce más insulina. </li></ul><ul><li>Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia </li></ul>
    10. 11. Progresión de Insulinoresistencia Insulinoresistencia Producción Insulina Glucemia Tiempo No- diabetes Pre- diabetes DM2 Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
    11. 12. Mecanismos de Insulinoresistencia Pancreas … y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo Insulina Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina Aumenta salida de Glucosa del hígado Hígado Grasa Músculo Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483. Incrementa salida de FFA
    12. 13. DM2: Progresión y defectos subyacentes Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7. Insulina: Insulina: Enfermedad Sensibilidad Secreción Macrovascular 30% 50% 50% 50% 70%-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Diabetes tipo 2 IOG Alteración en Metabolismo de la Glucosa Metabolismo Normal de la Glucosa
    13. 14. Fisiopatología de DM2 Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669. Hígado Páncreas Tejidos Periféricos (Músculo y Adiposo) Incremento en producción de glucosa Glucosa Alteración en secreción de insulina Defectos Receptor + postreceptor Insulino-resistencia
    14. 15. Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329, Tejido sin Receptor de insulina Intolerancia a la glucosa Características adicionales Músculo NO Obesidad moderada, insulinoresistencia Hígado SI IR severa, disfunción hepática Grasa NO Flaco, larga vida Neurona NO Hiperfagia, obesidad Célula B pancreática SI Defecto en secreción de insulina
    15. 16. Mecanismos celulares <ul><li>El receptor de insulina es tirosinkinasa </li></ul><ul><ul><li>Autofosforilación </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosforilación de proteínas IRS </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción corriente-abajo </li></ul></ul><ul><li>Internalización de RI </li></ul><ul><li>Degradación de IRS: </li></ul><ul><ul><li>Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
    16. 18. Papel del adipocito: NEFA <ul><li>Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática </li></ul><ul><li>Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG </li></ul><ul><ul><li>Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación Ser/Tre de IRS </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
    17. 19. Adipocito: Citoquinas proinflamatorias <ul><li>Aumenta lipólisis….NEFA </li></ul><ul><li>Bloqueo de TNF α en roedores reversa IR </li></ul><ul><ul><li>Humanos?? </li></ul></ul><ul><li>IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
    18. 21. Adipocito: Adiponectina <ul><li>Acción por AMP kinasa </li></ul><ul><ul><li>Suprime gluconeogénesis hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>Captación de glucosa en músculo esquelético ejercitado </li></ul></ul><ul><ul><li>Oxidación de AG </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe lipólisis </li></ul></ul><ul><li>AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
    19. 22. NF κβ y actividad de IKK <ul><li>NF κβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (I κβ ) </li></ul><ul><li>Fosforilación de I κβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación </li></ul><ul><ul><li>NF κβ transloca al núcleo </li></ul></ul><ul><ul><li>Participa en transcripción de genes involucrados en respuesta inflamatoria </li></ul></ul><ul><li>Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
    20. 23. Defectos mitocondriales <ul><li>Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado </li></ul><ul><li>DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético </li></ul><ul><li>Co-activador-1 PPAR γ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM </li></ul><ul><ul><li>Es factor de transcripción de genes involucrados en oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
    21. 24. La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442. ↑ ATP/ADP Glucosa
    22. 25. Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
    23. 26. Falla de célula beta pancreática <ul><li>Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia </li></ul><ul><li>En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico </li></ul>
    24. 28. Glucotoxicidad <ul><li>Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno </li></ul><ul><ul><li>Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido, glutatión peroxidasa </li></ul></ul><ul><li>Hiperglucemia daña componentes celulares: </li></ul><ul><ul><li>Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ERO aumenta la actividad NF κβ que potencialmente induce apoptosis de células B </li></ul></ul>
    25. 30. Lipotoxicidad <ul><li>Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA </li></ul><ul><li>AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben </li></ul><ul><li>GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga </li></ul><ul><ul><li>Abre canales de K en célula B e inhibe secreción de insulina </li></ul></ul>
    26. 31. Lipotoxicidad 2 <ul><li>Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2 </li></ul><ul><ul><li>Reduce la formación de ATP </li></ul></ul><ul><li>Apoptosis de la célula B </li></ul><ul><ul><li>Síntesis de ceramida inducida por TAG </li></ul></ul><ul><ul><li>Generación de NO </li></ul></ul>
    27. 33. Islotes de polipéptido amiloide <ul><li>Amilina: cosecretada con insulina (10-) </li></ul><ul><li>Función???? </li></ul><ul><ul><li>Inhibe acción y secreción de insulina </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe secreción de glucagón </li></ul></ul><ul><li>Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales </li></ul><ul><li>Descritos como hallazgo postmortem </li></ul>
    28. 34. Amilina <ul><li>No se encuentra en todos los casos de DM </li></ul><ul><li>Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad? </li></ul>
    29. 35. Genética <ul><li>Enfoque del gen candidato: </li></ul><ul><ul><li>Examina genes específicos con un papel plausible en la enfermedad </li></ul></ul><ul><ul><li>Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados </li></ul></ul>
    30. 36. Genética 2 <ul><li>Enfoque de vínculo (linkage) </li></ul><ul><ul><li>No se basa en supuestos sino que localiza genes en su posición genómica </li></ul></ul><ul><ul><li>Se basa en el racional que miembros de una familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado </li></ul></ul>
    31. 37. Genes candidatos
    32. 38. Gen candidato <ul><li>Polimorfismos de: </li></ul><ul><ul><li>IRS-1 y 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor B3 adrenérgico </li></ul></ul><ul><ul><li>TNF- α </li></ul></ul><ul><ul><li>Adiponectina </li></ul></ul><ul><ul><li>SUR1 </li></ul></ul><ul><ul><li>KIR6.2 </li></ul></ul><ul><li>No reproducidos, excepto…… </li></ul>
    33. 39. Gen candidato: PPAR γ <ul><li>Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD </li></ul><ul><li>PPAR γ 1: Ubicuo </li></ul><ul><li>PPAR γ 2: Específico de tejido adiposo </li></ul><ul><ul><li>Papel clave en diferenciación adipogénica </li></ul></ul><ul><li>Polimorfismo Pro12Ala PPAR γ : 75% de sujetos blancos </li></ul><ul><li>Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad </li></ul>
    34. 40. Enfoque linkage <ul><li>También han fallado en reproducir hallazgos </li></ul><ul><li>Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina </li></ul><ul><li>HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1). </li></ul><ul><ul><li>Requiere confirmación </li></ul></ul>
    35. 41. Enfoque linkage 2 <ul><li>Imprinting en el gen de insulina?? </li></ul><ul><li>Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente </li></ul><ul><ul><li>Alelo clase III se asoció con disminución en mRNA de insulina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>SOLO EN UN ESTUDIO </li></ul></ul></ul>
    36. 42. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE ; N = 6; * P  .05; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *
    37. 43. Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP <ul><li>Se han identificado dos incretinas principales: </li></ul><ul><ul><li>Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sintetizada y liberada desde las células L del íleo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Las acciones son mediadas por receptores </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Las acciones son mediadas por receptores </li></ul></ul></ul><ul><li>El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina </li></ul>Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care . 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
    38. 44. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia . 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral * * * * * * * * * *
    39. 45. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 0 2 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 Sujetos Control 0 1 0 2 0 1 Glucosa Oral Glucosa IV
    40. 46. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; * P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2
    41. 47. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos

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