Instituto Nacional de Psiquiatría (México)
XXIV Reunión Anual de Investigación
6 de octubre del 2009
Mecanismos Celulares de la Neuroinflamación
Presenta: Dra. Guadalupe Mengod
Mecanismos celulares de la neuroinflamación: BHE, microglía y PDE4
1. Mecanismos celulares de la Neuroinflamación Guadalupe Mengod Departamento de Neuroquímica y Neurofarmacología Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) CSIC XXIV Reunión Anual del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Mexico DF Octubre 2009
2. ¿Qué es la neuroinflamación? La inflamación es la compleja respuesta biológica de los tejidos vascularizados a heridas o infecciones. Del latín inflammare (prender fuego) se definió históricamente por los síntomas clínicos de dolor, enrojecimiento, calor, hinchazón y pérdida de función La reacción inflamatoria que caracteriza a muchas enfermedades neurodegenerativas se denomina “NEUROINFLAMACIÓN” e intervienen componentes del sistema immunológico.
13. PericitosUnidad neurovascular La entrada de moléculas en el cerebro está estrechamente regulada e influenciada por los componentes celulares de la Unidad Neurovascular. Ceccheli et al, 2007
14.
15. Hacen inaccesible el cerebro a moléculas polares que la han de atravesar por mecanismos de transporte.
16. Las proteínas de las TJ cambian de expresión, localización subcelular, modificaciones postraduccionales e interacciones proteína-proteína en condiciones fisiológicas y patológicas.Hawkins and Davis 2005
17.
18. La BHE tiene relevancia clínica excepcional ya que su ruptura produce patologías graves.
28. Bombea en sentido contrario moléculas lipofílicas desde el cerebro o desde las células endoteliales a la sangre.
29. Es una parte funcional de la BHE ya que los ratones KO muestran una sensibilidad aumentada a fármacos de la circulación y toxinas que se quedan acumuladas en el cerebro a niveles más elevados de lo normal.Desai et al, 2007
38. Las células gliales en el sistema nervioso central La neuroglia, está formada principalment por tres tiposcellulares: oligodendroglía, astroglía y microglía. Constituyen un sistema trófico y de soporte para las neuronas. Oligodendroglía: responsable de la producción y mantenimiento de la mielina en los axones del SNC. Presentan menos prolongaciones y ramificaciones que los astrocitos Astroglía:Secretan factores que modulan neuronas y las otras neuroglías. Microglía: Se encuentra en todo el SNC y constituye el sistema immunitario local del cerebro. Tienen capacidad de migrar, fagocitar y producir respuestas inflamatorias, liberando diversos factores que modulan la actividad neuronal.
39. Estados de la microglía Resting: quiescentes tienen una morfología ramificada que se adapta a su microambiente. También tienen una morfología nuclear característica con mucha heterocromatina Activated but non-phagocytic: activada o reactiva. En respuesta a una agresión neuronal subletal. Se vuelve hipertrófica. Prolifera pero no fagocita. Activated phagocytic: activada ameboide. En respuesta a una agresión neuronal letal. Son los macrófagos del cerebro (pueden expresar marcadores específicos de macrófagos como el ED1.
40. Los tres estados de la microglía: características - + + - + + - + + - - - + ++ ++ - - -/+ + ++ ++ - + + -/+ + + -/+ + + - + + activada quiescente fagocítica Proliferación …………………………………………… Migración………………………………………………. Vimentina ……………………………………………... GFAP ………………………………………………….. Griffonia simplicifolia B4-isolectina …………………. Marcadores de macrófagos (ED1, ED2,OX-41) ….. Receptor de complemento CR3 (OX-42) ………….. Antígeno MHC classe I (OX-18) ……………………. Antígeno MHC classe I (OX-6) ……………………… Antígeno CD4 (W3/25) ………………………………. Antígeno común de los leucocitos (OX-1) ………….
43. Neuroinflamación-Activación microglial Microglía quiescente (ramificada) Incremento de la fagocitosis Lesión, infecciones,desequilibrios en la homeostasis del calcio, etc. Microglía activada (ameboide) Incremento de la proliferación Liberación de citocinas (IL-1, IL-1, IL-6,TNF-) Expresión de iNOS y liberación de substancies neurotóxicas NO, ROS... Expresión de receptores de membrana (molécules MHC, receptores del sistema del complemento) Migración al foco de inflamación o de daño Activación de factores de transcripción (NFB)
47. cAMPlevels Inflammatoryreaction cAMP inhibition function of cells involved in immune response release of proinflammatory mediators Molecular regulation of cAMP signaling in neuroinflammation cAMP-PDEs inhibition (PDE4, PDE7 y PDE8) Beavo 2001
50. PDE4B implicada en la respuesta inflamatoria inducida por LPS en células inmunes (Jin et al., 2005).
51.
52. LPS TNF AMPc (+ PDE inh) Ratón wt LPS LPS TNF TNF = rata control 90% PDE4B knock out PDE4D knock out Inflamación inducida por LPS LPS TNF Ratón wt Jin and Conti, 2005
53. Esclerosis múltiple Enfermedad inflamatoria neurodegenerativa caracterizada por la desmielinización de haces de nervios en el SNC. Los síntomas dependen del lugar de la lesión, pero incluyen pérdida sensorial, debilidad en los músculos de las piernas, dificultades de hablar , falta de coordinación, mareos. ‘tHart et al, Trends Mol Med 2009
57. formación de cicatrices de astrocitosImagen de Resonancia Magnética de una paciente de 25 años con EM, con lesiones múltiples en sustancia blanca del área periventricular Noseworthy et al., (2000) New Engl J Med Han et al., (2008) Nature
58. Esclerosis múltipleTipos de placas: activas e inactivas pons humano glia/M Imm CD45 Mielina Luxol fast blue periódic acid-schift Placa activa (nueva formación) Placa inactiva Mielina Myelin Heidenhain M Nissl Prineas etal .1993 Ann Neurol
59.
60.
61. Enfermedad neuroinflamatoria inducida por inmunización activa contra la mielina en animales genéticamente susceptibles. Los animales se califican entre 1 y 5 según los síntomas clínicos.
70. PDE4 y neuroinflamación Conclusions PDE4B2 en células endoteliales, microgñia y astrocitos. PDE4B3 en oligodendrocitos, astrocitos y neuronas. PDE4B2 en microglia y células T. PDE4 está involucrado en procesos neuroinflamatorios y constituye una clara diana terapeútica para el desarrollo de fármacos. Dissect the cAMP role in EAE and neuroinflammation by analyzing the induction of EAE in transgenic mouse lines for some of the molecules involved in cAMP signaling.
71. Grupo de Neurofarmacología Molecular Emily Johansson Cristina Sanabra Giuseppe Mocci Anna García Miralles Rocío Rodríguez Silvia Serrano Rocío Martín Dra. Elisabet Reyes Dra. Patricia de Gortari Dr Julián de Almeida Dra. Roser Cortés Dra. M.Teresa Vilaró Prof. Guadalupe Mengod Financiación: CICYT, CIBERNED, MARATÓ TV3, FIS.