Hipersensibilidad a AINEs

Hipersensibilidad a AINES
Asesor: Dr. Alfredo Arias Cruz.
Profesor
Ponente: Dr. Octavio G. Mancilla Ávila
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología
Clínica

Introducción
• Los antiiinflamatorios no esteroideos (AINES) son fármacos
que se utilizan para el tratamiento del dolor y la inflamación
(todos los grupos de edad).
• La hipersensibilidad al ácido acetil salicílico (ASA) y otros
AINES se presenta en el 0.1 al 0.3% de la población y
constituye una de las causas más frecuentes de
hipersensibilidad inducida por fármacos.
• En pacientes con asma la hipersensibilidad a AINES se presenta
en el 4.3 al 11%, en pacientes con urticaria crónica en el 21 al
30%.
Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico / Edgardo José Jares et al. 1ª ed. Ciudad Autónoma de Buenos Aires: Médica Panamericana, 2017.
Dr. Mancilla
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• Reacción alérgica: reacción mediada por un mecanismo
inmunológico específico.
• Hipersensibilidad no alérgica: cuando no se comprueba un
mecanismo inmunológico.
• Reacciones de hipersensibilidad a medicamentos:
– Efectos adversos que se parecen clínicamente a las reacciones
de alergia, son respuestas impredecibles, nocivas e
involuntarias a un medicamento que se toma a una dosis que
normalmente se utiliza en humanos. Consisten en distintos
fenotipos clínicos, con inicio y gravedad variables.
Kidon, Mona, et al. "EAACI/ENDA Position Paper: Diagnosis and management of hypersensitivity reactions to non‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) in children and
adolescents." Pediatric Allergy and Immunology (2018).
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• Hipersensibilidad a AINE:
– Situación clínica parecida a una reacción alérgica, que
ocasiona signos y/o síntomas reproducibles, los cuales
inician tras la exposición hacia un AINE con dosis
toleradas habitualmente en humanos.
• Hipersensibilidad alérgica y no alérgica.
• Hipersensibilidad alérgica a AINE:
– Reacción de hipersensibilidad inducida por AINES,
iniciada por un mecanismo inmunológico (IgE o células T).
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• Reactor selectivo: casos en los cuales las manifestaciones
clínicas son debidas a un solo fármaco o subclase de AINES,
con buena tolerancia a otras subclases.
• Reacciones cruzadas: cuando las manifestaciones clínicas son
ocasionadas por más de una subclase de AINE, con un
mecanismo fisiopatológico ocasionado por el medicamento.
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Kowalski, Marek L., et al. "Diagnosis and management of NSAID‐Exacerbated Respiratory Disease (N‐ERD)—a EAACI position paper." Allergy (2018).
Clasificación de los AINES de acuerdo a su acción farmacológica contra
la ciclooxigenasa
Inhibidores potentes de la COX-1: piroxicam, indometacina, sulindaco,
tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, oxazoprina, ácido
mefenámico, flurbiprofeno, diflunisal, ketoprofeno, diclofenaco,
ketorolaco, etodolaco, nabumetona y AAS.
Inhibidores débiles de la COX-1: paracetamol y salsalato.
Inhibidores preferenciales de la COX-2 a dosis bajas e inhibidores
débiles de la COX-1 a dosis altas: nimesulida y meloxicam.
Inhibidores selectivos de COX-2: celecoxib, etoricoxib y parecoxib.
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Laidlaw, Tanya M., and Katherine N. Cahill. "Current knowledge and management of hypersensitivity to aspirin and NSAIDs." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice 5.3 (2017): 537-545
Clasificación de los AINES por su estructura química
Ácido salicílico: aspirina, salicilato de sodio, salsalato y sulfasalazina.
Ácido propanoico: ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno,
flurbiprofeno, ketoprofeno y oxaprozina.
Ácido acético: diclofenaco, etodolaco, ketorolaco, indometacina,
sulindaco, tolmetina, nabumetona.
Ácido fenámico: ácido fenámico.
Ácido enólico: piroxicam y meloxicam.
Inhibidor selectivo de COX-2: celecoxib.
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• Mecanismos:
– Reacciones cruzadas a varios AINES: inhibición de la COX-
1. (enfermedad respiratoria, urticaria, angioedema y
anafilaxia).
– Reacciones inmediatas a un solo AINE: IgE específica.
(urticaria, angioedema y anafilaxia).
– Reacciones retardadas: hipersensibilidad celular (reacción
tipo IV).
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Woessner, Katharine M. "Update on aspirin-exacerbated respiratory disease." Current allergy and asthma reports 17.1 (2017): 2.
• Alteraciones en la vía de inflamación en la enfermedad respiratoria exacerbada por AINES:
– Disminución de prostaglandina E2.
– Disminución del receptor de protaglandina E2 (receptor EP2).
– Aumento de prostaglandina D2 (PGD2).
– Aumento de la producción de tromboxano A2.
– Elevación del leucotrieno E4 (LTE4) urinario, bronquial y nasal.
– Hiperreactividad bronquial en la prueba de reto con LTE4.
– Disminución de la capacidad de generar lipoxinas.
– Niveles elevados de receptor de cisteinil leucotrienos (CysLT1 R).
– Disminución del RNAm de ciclooxigenasa 2 (COX-2) en los pólipos nasales.
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Laidlaw, Tanya M., and Joshua A. Boyce. "Aspirin-exacerbated respiratory disease—new prime suspects." New England Journal of Medicine 374.5 (2016): 484-488.
• Fisiopatología de las reacciones inducidas por AINES:
Panel A. Pobre función de:
• Ciclooxigenasa 2 (COX-2).
• Prostaglandina microsomal E2 sintasa 1 (mPGES-1).
La producción dependiente del sistema de
prostaglandina E2 facilita la síntesis persistente de
leucotrieno C4 (LTC 4) por medio de las células que
expresan lipooxigenasa-5-LTC4 sintasa.
Panel B.
La administración de aspirina o cualquier otro AINE no
selectivo disminuye la PGE2 residual, lo que permite la
activación de lipooxigenasa 5 y la producción de LTC4.
A. Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina B. Mecanismo de reacción de aspirina
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Las células derivadas de IL-33 y linfopoyetina
tímica estromal (TSLP) promueven inflamación
y liberan productos derivados de los mastocitos
(incluyendo prostaglandina D2).
Cisteinil leucotrienos inducen la liberación de
IL-33 y la consecuente activación de
mastocitos, broncoconstricción secundaria a
los efectos directos de los cisteinil
leucotrienos, prostaglandina D2 y otros
derivados de mastocitos.
La prostaglandina D2 expresa CRTH2 en el
tejido respiratorio también induciendo
broncoconstricción.
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• Fisiopatología de la inflamación crónica:
– La inflamación eosinofílica de la mucosa parece estar
relacionada con anormalidades en derivados del
metabolismo de las ciclooxigenasas y las lipooxigenasas.
– Se ha sugerido un papel de infecciones virales,
anticuerpos y enterotoxinas estafilocócicas que actúan
como superantígenos en el desarrollo de la inflamación.
– Polimorfismos genéticos y epigenéticos.
Dr. Mancilla
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Infecciones respiratorias
virales.
Rinitis.
Congestión nasal.
Asma: leve (20%), moderado (30%),
grave (50%).
Reacciones respiratorias inducidas por
AINES/ASA
Rinorrea crónica.
Hiposmia/anosmia.
(55%)
Eosinofilia crónica.
Sinusitis.
Poliposis nasal (70%).
Historia natural de la
enfermedad
respiratoria por
AINES/ASA
Sánchez-Borges, M., F. Caballero-Fonseca, and A. Capriles-Hulett. "Cofactors and comorbidities in patients with aspirin/NSAID hypersensitivity." Allergologia et
immunopathologia 45.6 (2017): 573-578.
Dr. Mancilla
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• Cinco fenotipos:
1. Enfermedad respiratoria exacerbada por ASA y otros AINES: asma, rinosinusitis,
poliposis nasal y broncoconstricción inmediata inducida por ASA/AINE.
2. Enfermedad cutánea exacerbada por ASA y otros AINES: urticaria y/o angioedema de
aparición inmediata, inducidos por ASA/otros AINES en pacientes con UCE.
3. Urticaria y angioedema inducidos por AINES: en pacientes que no tienen UCE.
4. Urticaria, angioedema y anafilaxia inducidos por un solo AINE.
5. Reacciones retardadas mediadas por un solo AINE: por ejemplo, erupción fija,
exantema maculopapular, síndrome de Stevens-Johnson, granulomatosis
exantematosa purulenta aguda, etc.
Dr. Mancilla
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Kowalski, Marek L., Katharine Woessner, and Marek Sanak. "Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug–
related urticaria and angioedema." Journal of Allergy and Clinical Immunology136.2 (2015): 245-251.
Dr. Mancilla
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• Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA):
– Antes conocido como asma inducido por aspirina.
– Enfermedad eosinofílica inflamatoria crónica de la vía respiratoria
que se presenta en pacientes con asma y/o rinosinusitis con poliposis
nasal, con síntomas exacerbados por AINES.
– 7% de los adultos con asma y 14% de los pacientes con asma grave.
– Factores de riesgo: historia familiar, rinosinusitis crónica con pólipos
nasales y/o asma.
– Usualmente diagnosticado en la 3ra o 4ta década de la vida.
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Makowska, Joanna, Anna Lewandowska–Polak, and Marek L. Kowalski. "Hypersensitivity to aspirin and other NSAIDs: diagnostic approach in patients with chronic
rhinosinusitis." Current allergy and asthma reports 15.8 (2015): 47.
Tríada de Samter
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– Presentación clínica:
• Síntomas entre los primeros 30 a 180 minutos posterior a la ingesta del
AINE.
• Rinorrea y/o congestión nasal → estornudos → tos → disnea.
• Síntomas más graves en pacientes con asma no controlada.
• Se ha reportado exacerbación de síntomas con la ingesta de bebidas
alcohólicas.
• En niños se ven más frecuentemente síntomas extrapulmonares como
urticaria, angioedema, diarrea o dolor abdominal.
– Abordaje:
• Clasificar asma: la mayoría cursa con asma moderada a grave.
• Endoscopia nasal: edema de mucosa, obstrucción, pólipos nasales y/o
secreción mucopurulenta.
• TC: estándar de oro de estudios de imagen.
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• Abordaje diagnóstico:
Interrogatorio Examen físico
Reacciones cutáneas inmediatas: prueba de
provocación oral (PPO)
Reacciones respiratorias inmediatas: prueba de
provocación bronquial o nasal.
Reacciones retardadas: prueba cutánea intradérmica
con lectura tardía, pruebas de parche, prueba de
transformación linfoblástica.
Prueba de activación de basófilos (PAB)
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• Historia clínica:
– Múltiples reacciones 1 a 2 horas posterior a la ingesta de
AINES.
– Síntomas respiratorios en pacientes con asma de
presentación en el adulto y poliposis nasal recurrente.
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• Pruebas in vivo (pruebas cutáneas):
– En casos de sospecha de mecanismo inmunológico.
– Intradérmica puede tener mayor sensibilidad.
– No descartan el diagnóstico, confirmar por medio de la
provocación.
– Fórmula y concentraciones con necesidad de
estandarización.
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• Pruebas de laboratorio:
– Test de activación de basófilos:
• Su utilidad difiere entre los distintos estudios.
• En la evaluación de urticaria y/o angioedema, anafilaxia
inducida por AINES.
• Especificidad y sensibilidad aún desconocida.
– Test de estimulación de antígeno celular:
• Se ha propuesto para el diagnóstico de enfermedad
respiratoria exacerbada por aspirina y AINES.
• Los expertos aún no recomiendan estas técnicas para el
diagnóstico de hipersensibilidad a AINES.
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Park, Hanki, et al. "Potential biomarkers for NSAID-exacerbated respiratory disease." Mediators of inflammation 2017 (2017).
Mediadores de lípidos
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Marcadores celulares y de citocinas
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Marcadores genéticos
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• Pruebas de provocación (reto):
– Estándar de oro.
– No se recomienda en pacientes con historia de reacciones graves
(anafilaxia, SJS, NET, DRESS).
– Debe de realizarse por expertos, en medio hospitalario.
– Se deben de suspender antihistamínicos, corticoesteroides sistémicos y
antileucotrienos antes de realizarse.
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– Realizar pruebas de función pulmonar previamente, cuando esto sea posible (por lo
menos VEF1 70%).
– Iniciar con dosis bajas, dosis subsecuentes en intervalos de 60 minutos (esto puede
modificarse dependiendo el tipo de reacción).
– Suspender la prueba al identificar datos de respuesta alérgica e iniciar tratamiento.
– Observación posterior a una reacción de 2-4 horas.
– Prueba negativa cuando la dosis total acumulada sea la terapéutica para la edad,
observación posterior de 1.5 a 2 horas.
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Indicaciones para realizar el reto oral hacia
aspirina:
• Confirmación de hipersensibilidad en
pacientes con historia poco clara.
• Verificación de resultados negativos en
retos por inhalación y/o intranasal.
• Evaluación de la dosis de provocación
antes de realizar la desensibilización.
• Con fines de investigación.
Indicaciones para realizar el reto con
aspirina intranasal:
• Diagnóstico de hipersensibilidad hacia
AINES en pacientes con
contraindicación para realizar reto oral.
• Diagnóstico de EREA en pacientes con
síntomas de hipersensibilidad a AINES
de vía respiratorias altas
Indicaciones para realizar el reto de
inhalación con aspirina:
• Diagnóstico de hipersensibilidad
hacia AINES.
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Contraindicaciones para realizar el reto
oral:
• Historia de anafilaxia por aspirina u
otros AINES.
• Asma no controlada.
• VEF1 <70%.
• Historia de insuficiencia renal crónica
o sangrado gastrointestinal.
• Infección respiratoria o exacerbación
de asma en el último mes.
• Embarazo.
• Tratamiento actual con beta
bloqueador.
Contraindicaciones para realizar el reto
nasal:
• Patología de la cavidad nasal que
interfiera con el estudio.
• Infección de vía respiratoria alta en las
últimas 4 semanas.
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• Prueba de provocación oral con AAS:
Tiempo Día 1 Día 2 Día 3
1.a dosis Placebo AAS 30 mg AAS 100-150 mg
2.a dosis después
de 3 horas
Placebo AAS 45-60 mg AAS 150-325 mg
3.a dosis después
de 6 horas
Placebo AAS 60-100 mg AAS 325-650 mg
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Makowska, Joanna, Anna Lewandowska–Polak, and Marek L. Kowalski. "Hypersensitivity to aspirin and other NSAIDs: diagnostic approach in patients with chronic
rhinosinusitis." Current allergy and asthma reports 15.8 (2015): 47.
Ventajas Limitaciones
Estándar de oro. Riesgo de reacción grave.
Útil en pacientes con síntomas
nasales y/o bronquiales.
Tiempo.
Confiable en pacientes con RSC. No se puede realizar en
pacientes con obstrucción nasal.
Segura en pacientes con asma
grave o no controlada.
Requiere de equipamiento
especial.
Corta duración (<4 hrs) Solo en pacientes con reacción
bronquial/nasal.
Reacción fácilmente reversible. Requiere equipamiento especial.
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Historia médica de
reacciones a
múltiples AINE
Historia médica de
reacciones a un solo
AINE
PPO confirmatoria con
inhibidor de la COX-1
PPO con AINE
alternativo (no
inhibidor de la COX-
1)
Tratamiento
Tratamiento Evitar todos los AINE
Desensibilización
PPO con AINE no relacionado
químicamente
Tratamiento
Tratar como reactor a
múltiples AINE
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• Tratamiento de los pacientes con EREA:
– Farmacológico y no farmacológico.
– Participan alergólogo, neumólogo y otorrinolaringólogo.
• Tratamiento de hipersensibilidad a AINES:
– Evitar el desencadenante y los fármacos que presenten reacción
cruzada.
– Educación al paciente y familiares.
– Dieta baja en salicilatos ha reportado mejoría significativa de los
síntomas nasales, calidad de vida y puntajes de la endoscopia nasal,
así como mejor control de asma en pacientes con EREA (bajo nivel de
evidencia).
– Información por escrito (medicamentos con reacción cruzada,
medicamentos alternativos seguros).
– Deben de portar información sobre su hipersensibilidad.
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• Tratamiento de asma + EREA:
– Individualizado, apegado a las guías GINA.
– Valorar el uso de antileucotrienos: se ha visto que mejoran la función
pulmonar, disminuyen la necesidad de medicamentos de rescate y aumentan
los puntajes de calidad de vida en asma. Ha presentado mayor beneficio el
Zileutón (inhibe la 5-lipooxigenasa) en pacientes con EREA.
– Biológicos: medicamentos prometedores en el tratamiento de EREA,
especialmente en asma de difícil control.
• Omalizumab es el agente que ha mostrado mayor beneficio en distintos
estudios. Se ha visto disminución de exacerbaciones, de los síntomas
respiratorios, de los niveles de LTE4 y PGD2 urinario.
• Mepolizumab, reslizumab y benralizumab: biológicos con objetivo en la
inflamación eosinofílica podrían ser potencialmente benéficos.
• Mepolizumab: ha mostrado efectividad en poliposis nasal con asma.
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• Tratamiento de rinosinusitis crónica + EREA:
– El tratamiento de pacientes con RSC con poliposis nasal + EREA es similar al de los pacientes sin
historia de hipersensibilidad a los AINES, apegado a las guías internacionales.
– Presentan mayor resistencia antibiótica y al tratamiento quirúrgico (polipectomía, endoscopia
funcional y/o etmoidectomía).
– Corticoesteroides intranasales (primera línea).
– Corticoesteroides sistémicos: ciclos cortos en caso de no controlar con la máxima dosis de
corticoesteroide tópico.
– Antileucotrienos: efectos moderados en síntomas nasales y tamaño del pólipo.
– Antibióticos: macrólidos (por 3 meses) han mostrado un efecto moderado en la calidad de vida.
– Omalizumab: mejoría en síntomas nasales, pero sin evidencia de prevenir la recurrencia posterior a
cirugía.
– Mepolizumab y dupilumab: efectivos en el tratamiento de RSC con poliposis nasal eosinofílica.
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– Alternativos:
• Fiebre: paracetamol a dosis bajas, medios físicos,
hidratación, inhibidores de COX2, Yin Qiao San.
• Inflamación: corticoesteroides, fisioterapia,
acupuntura, inhibidores de COX2.
• Dolor: opiáceos, inhibidores de COX2.
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Modena, Brian, Andrew A. White, and Katharine M. Woessner. "Aspirin and nonsteroidal Antiinflammatory drugs hypersensitivity and management." Immunology and Allergy
Clinics 37.4 (2017): 727-749.
Lista de AINES clasificados por sus efectos en la COX-1 y COX-2
AINES que inhiben COX-1 y COX-2
Inhibidores COX-2 preferenciales con inhibición parcial de COX-1
Inhibidores primarios de COX-2 con poca acción en COX-1
Inhibidores débiles de COX-1 y COX-2
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• Desensibilización:
– Procedimiento que altera la respuesta inmunológica al medicamento y da como
resultado tolerancia temporal, lo que permite que el paciente con una reacción
de hipersensibilidad a un medicamento reciba un ciclo interrumpido de la
medicación de manera segura. Una vez que se suspende el medicamento o si se
interrumpe el tratamiento por un periodo de tiempo suficiente, la
hipersensibilidad del paciente a la medicación regresa.
– Mecanismos:
• Consumo de IgE por inmunocomplejos.
• Inhibición por haptenos.
• Disminución de mediadores de mastocitos y basófilos.
• Desensibilización de mastocitos.
• Señales inhibitorias.
• Aparición de IgG.
Woo HY et al. Allergy. 2006 Aug;61(8):954-8
Madrigal-Burgaleta et al. Allergy 2013; 68:853-861
Castells M et al. Cancer Immunol Immunother. 2012 Sep;61(9):1575-84 de Las Vecillas Sánchez L, et al. Int J Mol Sci. 2017 Jun 20;18(6
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– Indicaciones:
• Reacciones inmediatas a medicamentos (también se han aplicado
con éxito a reacciones retardadas).
• Pacientes con sensibilización probada:
– Pruebas cutáneas positivas o pruebas in vitro IgE específica.
– Triptasa elevada durante la reacción inicial.
– Historia clínica muy sugestiva.
• Prueba de reto con riesgo.
• Cuando no existen medicamentos alternativos.
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– Contraindicaciones:
• Reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, etc.)
• DRESS
• Enfermedad del suero.
• Nefritis, hepatitis medicamentosa.
• Otras reacciones graves no mediadas por IgE.
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• Tratamiento:
HS confirmada Reactor selectivo Confirmar alternativas de
AINE
Reacción cruzada
Confirmar alternativas de
AINE
Tratamiento alternativo
Desensibilización en casos
específicos
Fiebre: medios físicos,
paracetamol a dosis bajas,
dosis bajas de AINEs, antiH +
AINEs
Inflamación:
corticoesteroides, biológicos,
etc.
Dolor: opiáceos, anestésicos,
etc.
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• Conclusiones
– Este tipo de reacciones pueden suceder a cualquier edad.
– La presentación más común es una intolerancia cruzada a este tipo de
medicamentos.
– La fisiopatología aún no esta clara, sobre todo en población pediátrica, por lo que
es un campo para investigación, con el fin de mejorar el abordaje diagnóstico y
tratamiento.
– Aún falta estudiar el papel de los cofactores (ejercicio, virus, alimentos, etc.).
– El estándar de oro continua siendo la prueba de provocación.
– Son necesarios estudios para evaluar prevalencias en distintas poblaciones.
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