Nuevos blancos de las terapias emergentes en Diabetes

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- Nuevos blancos de las terapias emergentes en Diabetes -
Dr. Q. Raúl Caminos Torres
(Comité Ejecutivo FLASO)

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  • Fig. 6 (a) NF-κB activity in the subcutaneous abdominal adipose tissue (AT) at baseline (white bars) and after 12 weeks’ (black bars) treatment with salsalate or placebo. Data are means±SE; *p<0.05, week12 vs baseline; ††p<0.01, salsalate vs placebo; repeated measures
    ANCOVA adjusted for site. (b) Spearman correlation between followup plasma salicylate levels and change (follow-up minus baseline) in adipose tissue NF-κB activity (r=−0.53, p=0.02). AU, arbitrary units
  • Ranolazine is a first-in-class antianginal agent with anti-ischemic effects that inhibits the cardiac late sodium current. Prior studies supported a HbA1c lowering effect by ranolazine in patients (pts) with chronic angina and T2DM (post hoc analysis of the CARISA study; total n=823, 23% DM pts), as well as in pts with DM, coronary artery disease (CAD), and acute coronary syndromes (pre-specified subset analysis of the MERLIN TIMI-36 study; total n=6560, 34% DM pts).
    In this double-blind study, 80pts with HbA1c 7-11% (on non-insulin medical therapy) were randomized to placebo or ranolazine ER (1000mg BID) for 12 weeks. The effect of ranolazine on HbA1c, 2-hour postprandial glucose (PPG), and fasting serum glucose (FSG) was determined.
    Mean baseline HbA1c was 8.5% and 8.4% for the placebo and ranolazine groups, respectively. Ranolazine significantly reduced placebo-corrected HbA1c by 0.53%, and the reduction was even greater in pts with higher baseline HbA1c levels. Ranolazine also reduced placebo-corrected PPG levels in all pts, with a 35.8mg/dL reduction in the PPG subgroup with baseline FSG>140mg/dL. Although not statistically significant, ranolazine also lowered FSG levels in all pts; a greater placebo-corrected reduction was observed in the FSG subgroup with baseline FSG>140mg/dL.
    In summary, in T2DM pts, we confirm prior observations in pts with CAD and T2DM that ranolazine significantly improves HbA1c when added to existing non-insulin anti-DM therapy. Compared to FSG, greater placebo-corrected reductions in PPG were observed, particularly in the subset of pts with FSG>140mg/dL.
  • FOX 01: Forkhead box
    CPT 1ª:  Carnitine Palmitoyl Transferase 1ª
    SIRT1: Silent Mating Type Information Regulation 1 homolog
  • PTPN1: Protein Tyrosine Phosphatase, Non-receptor type 1
    FGF21: Fibroblast Growth Factor 21
    IKKβ: Proteína Quimioatrayente de monocitos Beta
    NFκβ: Nuclear Factor k Beta
  • Nuevos blancos de las terapias emergentes en Diabetes

    1. 1. Dr. Q. Raúl Caminos T. Endocrinólogo. “6ta Conferencia Científica Anual sobre Sindrome Metabólico” Ciudad de Mexico, Agosto 2014
    2. 2. Patogenia de la Hiperglicemia en Diabetes Secreción aumentada de Glucagon Secreción Inadecuada de Insulina a b Disfunción de Neurotransmisores Producción disminuida de GLP-1 y GIP Captación de glucosa disminuida Incremento de la lipolisis y menor captación de Glucosa Producción aumentada de Glucosa por glucogenolisis Reabsorción de glucosa aumentada IL-1 FNTα NFkB
    3. 3. Ranolz Ant. Glu GPR40 GPR119 Ant. IL-1 I. SGLT2 Bromocri Liraglut. Medicamentos usados en Diabéticos Colesevelan Inh. DPP-IV Pramlintide Exenatide Insulina ultrarápida Inh. α-Glucosidasa Insulina humana Metformina Sulfonilureas Insulina Lenta Insulina Bovina/Porcina 1922 1950 1982-5 1995 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011
    4. 4. TAK-875, Agonista oral de GPR40, mejora la Glicemia en ayunas y postprandial en DM-2 n: 65 pacientes Duración: 2 semanas PBO TAK-875 100 mg TAK-875 400 mg n 21 22 22 OGTT FPG, mg/dL 2,0 ±24.2 -59,0 ±31.7* -85,0 ±52.8* FPG, mg/dL 0,0 ±31.7* -33,9 ±18,0* -45,6 ±19.55* PG, 120 min. , mg/dL - * * AUC 3 h. Insulina - ** ** *p<0.001, **p<0.05 vs PBO Araki, T. et al.: ADA 2011. P-312 Pacientes fallando con Metf. a) Placebo b) Dosis variadas TAK-875 c) Glimepirida Viswanathan, M, T. et al.: ADA 2011. LBOR 134 30 Placebo 25 20 15 10 5 0 -5 -10 TAK-875, 25 mg TAK-875, 50 mg TAK-875, 100 mg TAK-875, 200 mg Glimepirida HOMA-β
    5. 5. Mecanismo de Acción de los Agonistas orales de GPR40
    6. 6. PSN821, Agonista del GPR119, disminuye glucosa e ingesta energética Tres cohortes con dos dosis diarias por 14 días de PSN821: a) 250mg como monoterapia [n=7], b) 250mg + Metformina [n=6], c) 500mg + Met [n=7]) y placebo [n=5]. Se observaron cambios en la Glucosa en ayunas que fueron aparentes en todos los grupos de ↑Secreción tratamiento de Insulina activo: -↓ 2.0, Vaciamiento -2.3, -2.1 gástrico mmol/L respectivamente. ↓ Ingesta de Estimulada por glucosa ↓ Glucagon alimentos El grupo placebo -0.7 mmol/L. Después de las comidas se apreciaron reducciones en la exposición a la glucosa (Emax, AUC0-5hr, reactive AUC0-5hr), que METABOLISMO fueron mayores DE en las cohortes de PROTECCIÓN DE PÉRDIDA DE PSN821 que CÉLULAS con placebo. β PSN821 GLUCOSA 500 mg produjo MEJORADO reducciones de -40 PESO % en ingesta energética a los 14 dias, con pérdidas de peso de -2.4, -1.8, -2.1 kg, PROGRESIÓN A LA DM (placebo -1.1 kg). MÁS LENTA Goodman, M. et al: ADA 2011. “The Novel GPR119-Receptor Agonist PSN821 Shows Glucose Lowering and Decreased Energy Intake in Patients with T2DM after 14 Days Treatment” En el Simposio “Pharmacologic Treatment of Diabetes—Novel Therapies”
    7. 7. Agonistas del Receptor de GPR119 [0116-R] Stimulating β-cell replication and improving Islet function by AR231453, a GPR119 Agonist [0996-P] Evaluation of GSK1292263, a novel GPR119 Agonist, in T2DM: Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamia of single and multiple doses. [1001-P] The novel, potent and orally available GPR119 Agonist AS1790091 enhances insulin secretion and insulin promoters activity. Preserves β-Cell function, improves Insulin Resistance and reduces body weight gain in TsDM mice
    8. 8. Eficacia y tolerabilidad de MK-0893, Antagonista del Receptor de Glucagon en DM-2 (P-309) n: 353 pacientes Hombres: 51 % Edad: 52 a PBO MK-0893 20 mg MK-0893 40 mg MK-0893 60 mg MK-0893 80 mg MF 2000 mg BL FPG, mg/dL 184 180 192 193 183 186 Δ FPG, mg/dL -2 -32* -48* -53* -63* -37* BL A1C, % 8.3 8.3 8.5 8.4 8.5 8.5 Δ A1C, % 0.5 -0.6* -1.0* -1.1* -1.5* -0.8* BL LDL-C, 115 116 118 111 113 109 mg/dL % Δ LDL-C -3 8** 8** 12** 15* 1 *p<0.001 or **p<0.05 vs PBO, BL data are means, change from BL data are LS means Engel, S. et al: ADA 2011. P-309 Duración: 12 semanas HbA1c: 8,4 % Metformina: 1000 mg BID o Placebo Ruddy, M.: ADA 2011. “Inhibition of Glucagon-Induced Hyperglycemia Predicts Glucose Lowering Efficacy of a Glucagon Receptor Antagonist, MK-0893, in T2DM” En el Simposio “Pharmacologic Treatment of Diabetes Novel Therapies” Efectos Adversos: Aumento de Transaminasas hepáticas Disminución de Col-HDL Aumento de la Presión Arterial
    9. 9. Colesevelam Disminuye las concentraciones de glucosa y lípidos en DM-2 Placebo Colesevelam (3,75 gr OD o BID) 26 semanas 16 semanas Fonseca V. et al: Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010;12:384–392
    10. 10. Colesevelam adicionado a Metformina para tratamiento de DM-2: Glicemia en ayunas Bays H: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy .2012;5:125–134
    11. 11. Colesevelam adicionado a Metformina para tratamiento de DM-2: HbA1c Bays H: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy .2012:5 125–134
    12. 12. Tejido adiposo disfuncional en obesos altera inflamatoriamente la célula b Imai et al. Trends Endocrinol Metab. 2013;24(7):351-360.
    13. 13. Estudios Clínicos usando drogas anti-inflamatorias para tratar Diabetes Mellitus y Prediabetes
    14. 14. Contrarestando la Inflamación con Salsalato para tratar la Diabetes N= 70, con TGA, 12 semanas, 58+8 años, IMC= 32+6 Kg/m2 Salsalato, hasta 4 gr. VO OD (3,7+0,5 gr/d)
    15. 15. Salsalate mejora el control metabólico en pacientes con diagnóstico reciente de DM-2 Faghihimani E. et al: Acta Diabetol. 2013 Aug;50(4):537-43
    16. 16. Salsalato: Actividad de NF-κB en el tejido adiposo subcutáneo abdominal basal y a las 12 semanas Goldfine AB. et al: Diabetologia. 2013;56(4):714-23
    17. 17. Estudio aleatorizado, doble ciego, vs placebo de Diacerein en diabéticos sin control adecuado • Inhibidor de la Interleuquina 1-β • Incrementa la sensibilidad a la Insulina Diacerein • Potencialmente protege a la Cel β • Se evaluó eficacia y seguridad
    18. 18. Estudio aleatorizado, doble ciego, vs placebo de Diacerein en diabéticos sin control adecuado • EA comparables a placebo 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 Diacerein Placebo 4 8 12 16 20 24 SEMANAS Promedio del cambio de HbA1c (%) Respecto a la basal Dee Pei, Chien et al: ADA 2011. Junio 27. Presentación Oral 308 OR
    19. 19. Efectos de Diacerein sobre secreción de Insulina y control metabólico en DM-2 de inicio * Ramos, M. et al: Diabetes Care. 2011; 34:1591–1594
    20. 20. La baja actividad dopaminérgica Hipotalámica afecta el metabolismo de Glucosa y lípidos Dopamina hipotalámica matutina Secreción inadecuada por el hipotálamo (HVM, VPN, DMH) de factores neuroendocrinos SN Simpático Noerepinefrina Eje Hipotál.-Hipof.-Adrenal Prolactina Glucagon Leptina Adiponectina Disfunción de Células β DIABETES MELLITUS Respuesta de los tejidos a los efectos adversos de estos factores neuroendocrinos sobre metabolismo y biología IR postprandial hepática y muscular = Hiperglicemia Lipogénesis estimulada por Insulina = Hipertrigliceridemia IR en adipocitos = Ac. Grasos libres
    21. 21. Influencia de Agonistas de Dopamina pulsatil sobre el metabolismo en modelos de DM • La Dopamina hipotalámica tiene un rol integral en la regulación Neuroendocrina del metabolismo Gluco/lipídico • Dopamina hipotalámica se encuentra disminuida en estados de Resistencia a la Insulina • La administración pulsada de Agonistas de Dopamina en animales Mejora las consecuencias de la R. I. • Esto provee un potencial mecanismo de tratamiento de la R. I. en DM-2 Gaziano, M.: ADA 2011. “Diabetes Management: From Hibernation to therapeutic intervention” En el Simposio “The Role of Dopamine in the Brain: Pathophysiology and Treatment
    22. 22. Efectos de Mesilato de Bromocriptina QR durante 4 meses en diabéticos tipo 2 con obesidad
    23. 23. Efectos de Mesilato de Bromocriptina sobre GPP e Insulina PP en 24 semanas Reduce Glicemia postprandial No aumenta concentraciones de insulina Scranton, R. et al: Expert Opin. Pharmacother. 2010;11(2):269-279
    24. 24. Ocurrencia de puntos finales cardiovasculares en DM-2 tratados con Bromocriptina vs Placebo Gaziano E. et al: Diabetes Care .2010;33:1503–1508
    25. 25. 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 Medicamentos usados en Diabéticos Insulina Sulfonilurea Metformina Exenatide Pramlintide I. DPP-IV I. glucosidasa Colesevelan Bromocriptina SGLT-2 Ant. IL-1 Agon. GPR119 Agon. GPR40 Ant. Glucagon Ranolazine Ranolz Ant. Glu GPR40 GPR119 Ant. IL-1 I. SGLT2 Bromocri Liraglut. Colesevelan Inh. DPP-IV Pramlintide Exenatide Insulina ultrarápida Inh. α-Glucosidasa Metformina Insulina humana Sulfonilureas Insulina Lenta 1922 1950 1982-5 1995 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011
    26. 26. Blancos terapéuticos seleccionados con mecanismos de acción en vías de estudio I COMPUESTO META COMENTARIOS Betatrophin ↑ Masa de Células β ¿Aumentaría la Insulina? FOX 01 (Forkhead Box) ↑ Masa de Células β ¿Aumentaría la Insulina? Antagonist. de r Glucagon Disminuir el efecto del Anticuerpos →Glucagon Glucagon (Postprandial) Reduciría la concentración de glucosa Oxyntomodulin Disminuir el efecto del Glucagon Agonista de GLP-1 y de Glucagon. ↓ de peso Glucoquinasa ↓Producción hepática de glucosa Además induce ↑ de Insulina en Células β CPT 1ª (Carnitine Palmitoil Transferasa) ↓Producción hepática de glucosa Bloquea síntesis hepática de AGL y glucosa AMP Quinasa ↑ Acción de Insulina Numerosas vías SIRT 1 (Silent Mating Type Information Regulator 1) ↑ Acción de Insulina ↑ en ratas la secreción y sensibilidad a la Insulina
    27. 27. Blancos terapéuticos seleccionados con mecanismos de acción en vías de estudio II COMPUESTO META COMENTARIOS PTPN 1 (Protein Tyrosine Phosphatase Non Recep.1) ↑ Acción de Insulina ↑ en ratas la secreción y sensibilidad a la Insulina FGF 21 (Fibroblast Growth Factor 1) ↑ Acción de Insulina En C. rhessus ↓glicemia, Col., Trigl. Y peso IKKβ – NFκβ (Proteina quimoatrayente de Monocitos β) Disminuir inflamación celular Disminución comprobada de HbA1c (Salsalato) Antagonistas del r-IL-1β Anticuerpos a IL-1β Disminuir inflamación celular Evitar producción de IL-1β en Células β 11β-HSD1 ↓Producción de Cortisol ↓ modesta de glicemia Glucagon + GLP-1 Terapia Coagonista ↑ gasto calórico de GLP- 1 contraresta el ↑ de glucosa por Glucagon
    28. 28. Los tratamientos futuros para la DM-2 estarán dirigidos a solucionar problemas fisiopatológicos de la enfermedad Aquellos agentes que produzcan los menores efectos adversos serán los preferidos. La estabilización de la función de las células β es una de las principales metas a perseguir Eficacia y accesibilidad (Costo/Beneficio) serán muy tomados en cuenta
    29. 29. Texto

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