Isotretinoína
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Presentación sobre la isotretinoína, medicamento principalmente indicado para acné. Farmacocinética, farmacodinamia, metabolismo, indicaciones, dosis, minidosis, efectos adversos, monitorización.
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Isotretinoína
- 1. • Edwin Daniel Maldonado Domínguez • Residente de primer año de Dermatología Hospital Civil de Culiacán Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud Servicio de Dermatología
- 2. Introducción La isotretinoína (13-cis ácido retinoico, producto natural derivado de la vitamina A) es un retinoide de uso oral que actúa como regulador de la reproducción, proliferación y defecación celular, utilizado principalmente para el tratamiento del acné desde su introducción en los años 80 Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460 Rev. Chilena Dermatol. 2014; 30 (3) : 250 - 254
- 3. Mecanismo de acción: Influye en el crecimiento celular Diferenciación y morfogénesis celular Apoptosis celular Cohesión celular Inhibe la promoción de tumores Acción inmunomoduladora Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62
- 4. ¿Cómo actúa? • Influye en la transcripción de genes a través de receptores nucleares RAR (receptor de ácido retinoico) y RXR (receptor de retinoides X) Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62
- 5. Efectos: Supresión del sebo • Reduce el tamaño de glándulas sebáceas en 90% al favorecer apoptosis de sebocitos • Disminuye síntesis de lípidos Inhibición de hiperqueratinización intraductal • Inhibe proliferación de queratinocitos foliculares • Disminución de cohesión de células del estrato córneo (efecto queratolítico) Inhibición de crecimiento de C. acnés • No es bactericida • Efecto sobre producción de sebo lo que inhibe su crecimiento Propiedades antiinflamatorias • Inhibe leucotrieno B4 y colagenasa • Inhibe producción de óxido nítrico y TNF Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
- 6. Farmacocinética Biodisponibilidad • Por vía oral es de aproximadamente 25% Aumenta 1.5 a 2 veces cuando se toma con alimentos (por ser lipofílica) • Se une ampliamente a proteínas plasmáticas (albúmina) Metabolismo • Principal metabolito es el ácido 13-cis-4-oxo retinoico • Se extreta en proporción similar en heces y orina • Existe recirculación enterohepática Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
- 7. Concentraciones plasmáticas • Concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas • Uno de los principales metabolitos, la 4 oxo-isotretinoína está presente en concentraciones plasmáticas máximas a las 6 horas • Su vida media es de 10 a 20 horas • Al descontinuar el tratamiento desaparece de suero y piel de 2 a 4 semanas Por eso se debe administrar 2 veces al día Tiempo que debe evitarse la concepción Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
- 8. Indicaciones Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460 • Acné severo • Acné moderado resistente a tratamiento • Acné que produce cicatrices o angustia psicológica A partir de 12 años:
- 9. Otras indicaciones: Sus propiedades antiinflamatorias la convierten en una terapia potencialmente aplicable y versátil para una amplia variedad de afecciones dermatológicas: Arch Dermatol Res . 2021 Aug;313(6):391-430
- 10. Dosis: ACNÉ 0.5 – 1.0 mg/kg por día durante 16 a 20 semanas hasta una dosis acumulada de 120 a 140 mg/kg Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62 Con la dosis de 1 mg/kg/día, el 98% tienen efectos adversos, mismos que disminuyen con dosis <0.25 mg/kg/día
- 11. Dosis de acuerdo a las guías: • Acné severo: iniciar a 0.5 mg/kg/día, aumentar a 1 mg/kg/día • Acné moderado: iniciar dosis de 0.3 – 0.5 mg/kg/día • Continuar hasta dosis total de 120-150 mg/kg The American Academy of Dermatology • Acné papulopustuloso severo 0.3 – 0.5 mg/kg/día • Acné conglobata: >0.5 mg/kg/día • Al menos 6 meses Guías Europeas • Recomienda dosis entre 5-20 mg/diarios • Una vez controlado, reducir a 10 mg/día en días alternos • Duración de tratamiento 8-12 meses Fallah y cols. Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
- 12. Minidosis y dosis días alternos: Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2011; 49 (3): 281-288 / J Eur Acad Dermatol Venereol . 2014 Jun;28(6):747-54 Micro o minidosis: 0.05 – 0.10 mg/kg/día No indicadas en acné recidivante o acné severo Dosis intermitente: 0.5 – 0.75 mg/kg/día, 1 semana al mes Estudio doble ciego con 5 mg de Isotretinoína al día (60 pacientes):
- 13. Otras indicaciones de la minidosis: Seborrea 2.5 – 5 mg/día 3 veces por semana 6 meses, reducción de producción de sebo 64% Dermatitis seborreica 10 mg (0.1 mg/kg) en días alternos por 3 meses mejoría de secreción sebácea en cara y cuero cabelludo Rosácea Dosis bajas de 0.3 mg/kg/día durante 12 semanas fue similar a Doxiciclina en rosácea moderada-grave Dermatol Ther . 2020 Mar;33(2):e13251
- 14. Fotoenvejecimiento: Menos arrugas periorbiculares Menor profundidad en surco nasogeniano y arrugas frontales 20 mujeres 45-50 años Fototipo II-VI 20 mg de Isotretinoína 3 días a la semana 12 semanas An Bras Dermatol . 2015 Jul-Aug;90(4):479-86.
- 15. Efectos adversos: Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62 Exacerbación de lesiones de acné a las 3-6 semanas de tratamiento El 98% reportan queilitis y xerosis cutánea Mucocutáneos • Queilitis, epistaxis, fotosensibilidad, dermatitis eccematosa y prurito • Menos frecuente: alopecia, cicatrización hipertrófica, paroniquia, atrofia cutánea Gastrointestinal • Náusea, vómito, anorexia • 45% hipertrigliceridemia • 30% elevación de colesterol • EII ¿? Teratogenicidad • Aborto espontáneo, malformaciones congéticas del SNC y cardiacas Psiquiátricas • Posible asociación con depresión y suicidio Traumatológicas • Calcificación de tendones, osteoporosis, alteración remodelación ósea Prednisona oral 0.5 – 1 mg/kg/día concomitante, las primeras 2-4 semanas
- 16. Interacción con otros medicamentos: Tetraciclinas: ↑ riesgo de hipertensión intracraneal, iniciar 7 días después de suspender Vitamina A: riesgo de hipervitaminosis Alcohol: disminuye eficacia de Isotretinoína Antiepilépticos: carbamazepina, valproato de sodio y fenitoína disminuyen concentraciones séricas Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
- 17. Contraindicaciones: Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460 Absolutas Relativas • Embarazo o deseo de embarazo • Hipersensibilidad • Hipervitaminosis A • Leucopenia significativa • Dislipidemia significativa • Disfunción hepática significativa • Lactancia (depende de la dosis) • Paciente usando tetraciclinas
- 18. Duración del tratamiento: La mayoría de estudios indican 20 semanas – 6 meses En la práctica, se continúa hasta que el acné desaparece y luego durante otros 3 o 4 meses Desde 4 meses hasta 18 meses en la mayoría de los pacientes Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62
- 19. Mantenimiento de efecto: Australas J Dermatol . 2013 Aug;54(3):157-62 • Dosis altas inducen apoptosis de sebocitos y células madre de glándulas sebáceas • Esto resulta en supresión prolongada de actividad de glándulas sebáceas, incluso después de interrupción de fármaco • Se logra este efecto con dosis de 1 mg/kg/día por 6 meses o 0.1 a 0.2 mg/kg/día por 8-12 meses
- 20. Monitorización: o Individualizar al paciente o Las guías Canadienses recomiendan: o Perfil lipídico (inicial y a los 2 meses) o Pruebas de función hepática (inicial y a los 2 meses) o Prueba de embarazo mensual en mujeres J Cutan Med Surg . 2020 Jan/Feb;24(1):92-93
- 21. Falla al tratamiento: Respondedor lento: Paciente que persiste con acné activo después de 6 meses de tratamiento Mayor riesgo: acné comedónico cerrado, macrocomedones o acné nodular Se puede demorar la respuesta a los 18-24 meses Se puede usar 2-3 meses de TMP Int J Dermatol . 2021 Apr;60(4):451-460
Notas del editor
- La isotretinoína oral (13-cis ácido retinoico) es el fármaco de elección para el tratamiento del acné severo. Desde su introducción en los años 80, ha sido utilizada en muchos pacientes con excelente respuesta clínica y su uso se ha extendido a pacientes con formas de acné menos severas La isotretinoína es un retinoide de uso oral para el tratamiento de serias enfermedades dermatológicas. Es el isómero 13-cis de la ácido retinoico todo-trans, un producto natural derivado de la vitamina A. Como todos los retinoides, la isotretinoína es un regulador de la reproducción, proliferación y diferenciación celular La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), un retinoide natural en el suero humano,4,5 se produce fácilmente después del consumo de vitamina A por vía oral
- Los retinoides, incluida la isotretinoína, pueden influir en el crecimiento celular, la diferenciación, la morfogénesis y la apoptosis, inhibir la promoción de tumores y el crecimiento de células malignas, ejercer acciones inmunomoduladoras y alterar la cohesión celular.
- Lo hacen a través de una serie de mecanismos, siendo el más importante su capacidad para influir en la transcripción de genes. Los retinoides ejercen algunos de sus efectos fisiológicos al unirse a dos familias distintas de receptores nucleares: RAR (receptores de ácido retinoico) y receptores de retinoides X, que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares (que también incluyen receptores de vitamina D3, receptores de hormonas tiroideas y proliferadores de peroxisomas). -receptores activados).14 Los efectos directos de la isotretinoína están mediados por la unión a un elemento de respuesta al ácido retinoico específico (RARE) en la región promotora de los genes diana, cuya transcripción se activa (esto, por ejemplo, media las acciones inductoras de la diferenciación). de isotretinoína). Por el contrario, se cree que las acciones antiproliferativas y antiinflamatorias de la isotretinoína están mediadas por un mecanismo regulador indirecto negativo. Estos efectos indirectos resultan de la regulación a la baja de genes que no contienen RARE en su región promotora, al antagonizar otros factores de transcripción, como la proteína activadora-1 y el factor nuclear IL6 a través de la competencia por proteínas coactivadoras. Además, se ha demostrado recientemente que el ácido retinoico todo trans o tretinoína (atRA) regula la expresión y activación de los receptores tipo Toll.
- Supresión del sebo: la isotretinoína es un agente efectivo en la reducción del tamaño de las glándulas sebáceos (más del 90%) a través de la disminución de los sebocitos basales, evitando la producción de sebo y la diferenciación del sebocito in vivo. En consecuencia se produce una disminución de los ésteres de cera y del escualeno y un incremento de los niveles de colesterol. Además, la isotretinoína disminuye la fracción de triglicéridos, así como de esteroles libres y de las ceramidas totales, mismas que se encuentran incrementadas en la composición de los lípidos presentes en los comedones. Estudios in vitro han mostrado los efectos directos de la isotretinoína en la proliferación, síntesis de lípidos y diferenciación de sebocitos humanos, así como reducción del volumen de la glándula. Inhibición de la hiperqueratinización intraductual: la isotretinoína inhibe la proliferación de los queratinocitos foliculares y altera su diferenciación terminal hacia epitelios no queratinizados con reducción de los tonofilamentos. Se produce una disminución de la cohesión de las células del estrato córneo, con alteración de la función de barrera, y un incremento de la pérdida de agua transepidérmica, causando el efecto queratolítico de los retinoides. Inhibición del crecimiento de Propionibacterium acnes: aunque la isotretinoína no tiene un efecto bactericida directo contra P. acnes ; sin embargo, su efecto inhibitorio sobre la producción de sebo le permite actuar en el microambiente folicular e indirectamente inhibe el crecimiento y la diferenciación de este microorganismo. Propiedades antiinflamatorias: la isotretinoína es un potente inhibidor del leucotrieno B4 y de la colagenasa, los cuales inducen la migración de las células polimorfonucleares en la piel. La isotretinoína inhibe la producción de óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral por los queratinocitos humanos.
- Después de la administración oral, la biodisponibilidad de la isotretinoína es de aproximadamente el 25%.6 Tal como está altamente lipófila, la biodisponibilidad relativa es de 1,5 a 2 veces mayor cuando la isotretinoína se toma con alimentos, en comparación con un ayuno completo. para las comidas.8 En un estudio, los niveles plasmáticos medios de la formulación de isotretinoína-lidosa durante las condiciones de ayuno fueron del 67 % cuando se tomó con una comida rica en grasas, en comparación con el 40 % para la formulación innovadora.8 La isotretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. .9 Se distribuye rápidamente tanto en la epidermis como en la dermis, pero en concentraciones más bajas en comparación con el plasma.10 El metabolismo de la isotretinoína está relacionado con el de su isómero, la trans-retina ácido oico, ya que los dos isómeros se interconvierten in vivo (Figura 1).9 El principal metabolito de la isotretinoína es el ácido 13-cis-4-oxo-retinoico; sin embargo, existen otros metabolitos, en particular el ácido retinoico todo trans y los metabolitos glucurónidos del ácido 13-cis, 13-cis-4-oxo- y todo-trans-retinoico.5 Isotretinoína y 4-oxo- La isotretinoína alcanza concentraciones de estado estacionario dentro de los 10 días en dosis de 40 mg dos veces al día. fármaco.9 La recirculación enterohepática puede desempeñar un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína.9 Después de suspender el tratamiento, los niveles de isotretinoína y ácido 13-cis-4-oxo-retinoico disminuyen, con semividas de eliminación terminal medias de aproximadamente 19 y 29 horas, respectivamente. .10 La isotretinoína y sus metabolitos se excretan en proporciones similares en las heces y la orina.10 En pacientes tratados con isotretinoína en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día, la isotretinoína y sus metabolitos vuelven a las concentraciones endógenas dentro de las 2 semanas posteriores a la suspensión de la isotretinoína.
- Uno de los principales metabolitos, la 4-oxo-isotretinoína está presente en concentraciones plasmáticas máximas después de 6 horas de una dosis única, permaneciendo constante después de 7 días El transporte de isotretinoína en plasma ocurre a través de la unión con la albúmina. La concentración epidérmica es bastante baja y no se ha encontrado una acumulación progresiva en suero, epidermis o tejido celular subcutáneo. Al descontinuar el tratamiento, isotretinoína desaparece del suero y piel de 2 a 4 semanas. Se absorbe rápido en el tubo digestivo y las concentraciones plasmáticas máximas se logran en 3 h; las concentraciones máximas de su principal metabolito, 4-oxo-isotretinoína, se presentan en 6 a 20 h. Se distribuye ampliamente en el organismo y se une en forma extensa a la albúmina plasmática. Se metaboliza en el hígado y tal vez en la pared intestinal. Se elimina en la orina y en la bilis. Su vida media es de 10 a 20 h. Aunque la FDA aprobó inicialmente la isotretinoína para dosificación de dos veces al día, otras hojas de información de prescripción internacionales establecen que la isotretinoína se puede tomar una o dos veces al día.24 Aunque la vida media de eliminación terminal media de la isotretinoína es de 19 horas,10 que la dosificación dos veces al día puede evitar marcadas fluctuaciones en los niveles séricos máximos y/o mínimos y puede minimizar la absorción reducida donde puede existir un techo de absorción.48
- Las indicaciones enumeradas para la isotretinoína varían de un país a otro, pero incluyen el tratamiento del acné severo, el acné moderado que es resistente al tratamiento y el acné que produce cicatrices físicas o angustia psicológica.22 Se recomienda como tratamiento de primera línea para el acné muy severo ( acné quístico y conglobado).23 Sin embargo, se utiliza cada vez más para tratar formas menos graves de acné, particularmente en mujeres adultas. La decisión de comenzar o no con isotretinoína debe ser una decisión conjunta entre el médico tratante y el paciente después de analizar las opciones de tratamiento alternativas y tener en cuenta factores como la gravedad del acné, la respuesta a la terapia previa, la presencia o probabilidad de cicatrización y el impacto. del acné del paciente en la calidad de vida.
- Si bien la isotretinoína ha sido el estándar de oro de la terapia para el acné severo desde su aprobación en 1982, sus propiedades antiinflamatorias la convierten en una terapia potencialmente aplicable y versátil para una amplia variedad de afecciones dermatológicas aún por explorar. Revisión sistemática
- La dosis de isotretinoína ha sido bien establecida en 0,5 a 1,0 mg/kg por día durante 16 a 20 semanas hasta una dosis acumulada de 120 a 140 mg/kg.15 Sabemos que esto es efectivo, entonces, ¿por qué cambiarlo? La razón principal es que, mientras que 1 mg/kg al día es tan eficaz como 0,1 mg/kg al día para eliminar el acné, los efectos adversos son mucho mayores. A Con 1 mg/kg por día, el 98 % de los pacientes se quejan de eventos adversos, mientras que con dosis inferiores a 0,25 mg/kg por día, la mitad de los pacientes no experimenta ningún efecto adverso y, en aquellos que sí lo hacen, los efectos son significativamente menos graves. .18 Si bien la evidencia de una asociación entre la isotretinoína y los efectos adversos psiquiátricos o gastrointestinales sigue siendo controvertida, una reducción en la dosis diaria solo puede considerarse como un beneficio potencial Queilitis y xerosis
- Las guías de la Academia Estadounidense de Dermatología publicadas en 2016 recomiendan que en pacientes con acné severo, la isotretinoína se inicie con una dosis de 0,5 mg/kg/día, aumentando a 1 mg/kg/día y continuando el tratamiento hasta una dosis de 120-150 mg/kg.22 Para pacientes con acné moderado, se recomienda una dosis de 0,3-0,5 mg/kg/día. Las guías europeas, publicadas en 2016, recomiendan una dosis de 0,3-0,5 mg/kg para el acné papulopustuloso severo/acné nodular moderado y una dosis >0,5 mg/kg para el acné conglobado50. La duración recomendada del tratamiento es de al menos 6 meses. , pero no se hace ninguna recomendación en relación con el objetivo de una dosis acumulativa específica. . Los autores de este artículo utilizan dosis iniciales de entre 5 y 20 mg diarios para la mayoría de sus pacientes con acné. Las dosis pueden aumentarse con el tiempo, pero según nuestra experiencia, rara vez se requieren dosis de 0,5 mg/kg/día o más para eliminar el acné. Una vez que el acné ha mejorado, muchos pacientes pueden reducir su dosis a 10 mg en días alternos o incluso con menos frecuencia. En lugar de apuntar a una dosis acumulativa específica, generalmente continuamos con la isotretinoína durante 2 a 3 meses después de la eliminación del acné, y los pacientes a menudo reciben tratamiento durante 8 a 12 meses. Por lo general, utilizamos una dosificación una vez al día para mejorar el cumplimiento.
- La magnitud de una micro o minidosis se sitúa entre 0.05 y 0.10 mg/kg/día. En caso de acné recidivante las minidosis no están indicadas, no debe iniciarse nuevamente con minidosis sino con dosis normal o completa. No hay justificación para dar mini o microdosis en pacientes con acné recidivante antes de un esquema completo de isotretinoína. Las minidosis han probado ser de utilidad en diversos casos específicos. Las dosis intermitentes son útiles en tratamientos de acné leves a moderados: 0.5 a 0.75 mg/kg/día, aplicados por una semana cada cuatro semanas por un periodo total de seis meses Un investigador inició un estudio clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, patrocinado por la industria, de isotretinoína 5 mg/día en el tratamiento del acné adulto de bajo grado durante 16 semanas, seguido de una fase abierta de 16 semanas. El grupo 1 recibió 32 semanas de 5 mg de isotretinoína/día; El grupo 2 recibió primero 16 semanas de placebo, seguido de 5 mg/día de isotretinoína en régimen abierto durante 16 semanas
- Seborrea Geissler et al. observaron los efectos de dosis muy bajas de isotretinoína sobre la seborrea durante el tratamiento oral con 5 mg/día, 2,5 mg/día o 2,5 mg 3 veces por semana en tres grupos de pacientes tratados durante 6 meses. Los autores notaron una reducción de la producción de sebo hasta en un 64 %, las lesiones de acné disminuyeron en un 84 %, los microcomedones en un 86 % y una reducción de Cutibacterium acne. Las biopsias revelaron una reducción del 51% en el tamaño de las glándulas sebáceas. Se demostró una reducción de lípidos solo con 2,5 y 5 mg de isotretinoína/día 3 veces por semana (Geissler, Michelsen y Plewig, 2003). DS: La isotretinoína oral en dosis bajas (0,1 a 0,3 mg/kg) se utilizó por primera vez en 1998 para tratar la seborrea grave (Orfanos & Zouboulis, 1998). Posteriormente, dos casos fueron tratados con éxito con 20 mg/día de isotretinoína (Abraham & Piguet, 2006). Se observó una reducción significativa de la secreción sebácea en la cara y el cuero cabelludo 3 meses después con 10 mg en días alternos, en comparación con el tratamiento tópico antiseborreico. El caso refractario de seborrea y dermatitis seborreica puede tratarse incluso con una dosis muy baja de isotretinoína (0,1 mg kg–1 día–1) como alternativa terapéutica (de Souza Le~ao Kamamoto, Sanudo, Hassun, & Bagatin, 2017). Rosácea: en un estudio, la isotretinoína en dosis bajas (0,3 mg/kg) durante 12 semanas fue similar a la doxiciclina para los grados de rosácea de moderados a graves (Gollnick et al., 2010). Hiperplasia sebácea: No et al. reportaron un paciente masculino con antecedentes de hiperplasia sebácea de 20 años de evolución, que fue tratado con dos sesiones de láser CO2. Sus lesiones recurrieron dentro de los 6 meses por lo que se consideró otra sesión que eliminó todas las lesiones restantes. La isotretinoína (20 mg/día durante el primer año, que se redujo a 10 mg/día durante el año siguiente) previno con éxito la recurrencia durante 2 años (Noh, Shin, Jung y Lee, 2014).
- Figura 1: Fotografía del rostro de un paciente antes (A), despuéstratamiento (B) y 12 semanas después (C). Hay menosarrugas periorbiculares y contornos faciales mejor definidos Hay menos profundidad en el surco nasogeniano y arrugas frontales 20 female patients, aged 45-50 years, with phototypes II-VI, none of whom had experienced menopause, were treated with 20mg oral isotretinoin, 3 days a week, for 12 weeks Clínicamente, los pacientes, así como los médicos investigadores y evaluadores, notaron una mejora en la calidad de la piel. Un paciente presentó elastosis solar severa, 11 manifestaron la forma moderada, mientras que 8 presentaron el tipo discreto. Según el análisis histológico, el 65 % de los pacientes presentó alteración en la distribución y grosor de las fibras elásticas, lo que puede interpretarse como una mejoría histológica, mientras que el 60 % mostró un aumento en la densidad del colágeno.
- A further disadvantage of higher dosage isotretinoin is the well-recognised flare of acne after 3–6 weeks of treatment. This may relate to the degree of sebaceous cell apoptosis, Mucocutáneos: xerosis, queilitis, epistaxis, fotosensibilidad, dermatitis eccematosa y prurito. También puede ocurrir alopecia, granulomas telangiectásicos, cicatrización hipertrófica, paroniquia, fragilidad y atrofia cutánea. • Oculares: xeroftalmia, fotofobia, disminución de la visión nocturna, queratitis, neuritis óptica, cataratas. • Gastrointestinales: náuseas, vómitos y anorexia. Hasta un 45% presenta hipertrigliceridemia y un 30% elevaciones del colesterol total y LDL, todas transitorias y raramente lo suficientemente severas como para suspender el tratamiento. Hepatitis (raro). Se ha planteado que aumentaría el riesgo de presentar enfermedad inflamatoria intestinal pero la evidencia no es concluyente y se necesitan más estudios para determinar su relación causal. • Teratogenicidad: aborto espontáneo, malformaciones congénitas del sistema nervioso central y cardíacas. • Neurológicas: mialgias (a veces asociado a CK elevada), cefalea, fatiga, letargia; con uso concomitante de tetraciclinas mayor riesgo de desarrollar pseudotumor cerebral.} • Psiquiátricas: posible asociación con depresión y suicidio; la evidencia no es consistente en establecer una relación causal, por lo tanto, los pacientes debiesen ser advertidos de esta posible asociación y ser seguidos de forma cercana ante la aparición de síntomas psiquiátricos. Traumatológicas: calcificación de tendones, osteoporosis, alteración de la remodelación ósea. Por esto, a veces se utilizan dosis de prednisona oral 0,5-1 mg/kg/día de forma concomitante a la isotretinoína oral durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento.
- Los estudios iniciales de isotretinoína para el acné noduloquístico se realizaron en dosis diarias altas y en su mayoría continuaron durante 16 semanas. Estudios posteriores han extendido lentamente el tiempo de tratamiento, primero a 20 semanas y ahora a 6 meses. No hay estudios que hayan evaluado específicamente la duración más adecuada del tratamiento para eliminar el acné (en contraposición a la dosis acumulada y la recaída). En la práctica, los dermatólogos deben continuar con la isotretinoína hasta que el acné de los pacientes desaparezca y luego durante otros 3 o 4 meses: esto puede significar tan solo 4 meses de tratamiento para el acné facial en algunos pacientes y más de 18 meses para el acné importante en el tronco. en otros
- Esa dosis alta de isotretinoína induce la apoptosis, no solo de los sebocitos, sino también de las células madre de las glándulas sebáceas. Esto da como resultado la supresión prolongada de la actividad de las glándulas sebáceas, incluso después de la interrupción del fármaco. Es poco probable que dosis más pequeñas de 0,1 mg/kg por día induzcan el mismo grado de apoptosis de las células madre de las glándulas sebáceas. Como consecuencia, la recuperación de las glándulas sebáceas ocurre más rápidamente con dosis más bajas. Lo que esto significa es que 0,1 mg/kg por día durante 16 semanas suprime eficazmente las glándulas sebáceas por un período de tiempo más corto que 1,0 mg/kg por día, administrado por el mismo número de semanas de tratamiento. Es probable que necesite continuar con 0,1 mg/kg por día de isotretinoína durante 4 a 6 meses más que 1 mg/kg por día para lograr la misma duración de la supresión de las glándulas sebáceas. Los primeros estudios de isotretinoína se realizaron principalmente en pacientes con acné noduloquístico grave tratados con varias dosis diarias, pero todas durante un período de tiempo fijo (principalmente 16 semanas). Estudios más recientes han sido de 0,1 a 0,2 mg/kg por día, pero durante 8 a 12 meses sin aumento de la recaída.
- Dados los hallazgos informados en este estudio, recomendamos la reevaluación de las pautas canadienses existentes. En base a la evidencia reciente, los pacientes masculinos con acné que por lo demás están sanos tratados con isotretinoína deben someterse a una evaluación de los perfiles lipídicos y hepáticos al inicio antes de la terapia con isotretinoína y 2 meses después del inicio del tratamiento. Además de este estudio básico, todas las pacientes en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo mensual. Sin embargo, es probable que las pruebas frecuentes aún puedan ser beneficiosas en cierta población de pacientes, incluidos aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca, síndrome metabólico, diabetes y anomalías hematológicas.
- Factores que predicen una respuesta lenta a la isotretinoína Los respondedores lentos son aquellos que aún tienen acné activo significativo a pesar de los 6 meses de isotretinoína. La presencia de acné comedónico cerrado y, en particular, de múltiples macrocomedones, predispone a una respuesta más lenta a la isotretinoína. razón menos común de respuesta lenta en comparación con la presencia de múltiples macrocomedones o la presencia de acné nodular en una serie de 476 pacientes.52 En pacientes con pústulas persistentes o lesiones nodulares, se deben tomar muestras de las lesiones para excluir una infección por estafilococos, si está presente, debe tratarse con antibióticos apropiados que no sean tetraciclinas, como la cefalexina.51 La mayoría de los pacientes con respuesta lenta finalmente responden satisfactoriamente a la isotretinoína, aunque esto puede demorar ocasionalmente de 18 a 24 meses. El aumento de la dosis diaria de isotretinoína rara vez es beneficioso, pero se debe alentar a los fumadores de cigarrillos a que dejen de fumar, se debe tratar adecuadamente el síndrome de ovario poliquístico y se debe considerar la diatermia/tratamiento quirúrgico de cualquier acné macrocomedonal (sin necesidad de suspender el tratamiento). isotretinoína). La adición de 2 a 3 meses de trimetoprima también puede ser beneficiosa.