Articulo Enfermedad de gaucher inmuno A Mendoza Garcia Cristhian Andres
1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
NOMBRE: MENDOZA GARCIA CERISTHIAN ANDRES
DOCENTE: DR. JORGE CAÑARTE
INMUNOLOGIA PARALELO: “A”
ARTICULO
ENFERMEDAD DE GAUCHER
INTRODUCCION
La enfermedad de Gaucher recibe su
nombre en honor del médico
francés Philippe Charles Ernest
Gaucher, el cual realizó por primera
vez la descripción del trastorno en el
año 1882, tras observar a un paciente
que presentaba aumento del tamaño
del hígado y bazo
(hepatoesplenomegalia)
La Enfermedad de Gaucher conocida
en sus siglas (EG) pertenece al grupo
de las Enfermedades por Depósito
Lisosomal o (EDL), en las que existe un
error en el metabolismo celular, de
modo que existe un déficit o se
presenta un trastorno funcional de la
enzima Glucocerebrosidasa. Como
consecuencia de esto, se producirá un
acúmulo lisosomal de
glucocerebrósidos, que tiene
compuestos presentes en la membrana
celular que en condiciones normales
son degradados por esta enzima. Se
presenta en 1 de cada 50-100,000
personas en la población general y 1
de cada 500 personas en la población
judía asquenazí. Hasta el momento Se
han identificado 3 variantes, en función
a la afectación del Sistema Nervioso
Central o (SNC) y al curso clínico,
siendo la más frecuente la tipo 1 o no
neuropática. La Terapia de Reemplazo
Enzimático o (TRE) ha revolucionado
completamente el pronóstico de los
pacientes con la enfermedad de
Gaucher. Sin embargo, el diagnóstico
de la EG suele ser infraestimado por la
falta de sospecha clínica, demorándose
lo que es la administración de
tratamiento y empeorando
considerablemente el pronóstico y la
calidad de vida de los pacientes.
Las técnicas principales para su
diagnóstico son el ensayo fluorométrico
de la actividad de la enzima
responsable, lo que es la búsqueda de
macrófagos que tienen el citoplasma
con aspecto de "celofán arrugado" y el
2. núcleo excéntrico en la médula ósea
conocidas también como "células
Gaucher". Adema de lo antes
mencionado, también se realizan
estudios genéticos, pero estos son
menos comunes pues se han
identificado 200 mutaciones diferentes
del gen que codifica la
glucocerebrosidasa.
Las manifestaciones de la enfermedad
de Gaucher incluyen lo que son la
anemia, trombocitopenia,
hepatoesplenomegalia y lesiones
óseas. Más del 90 % de los pacientes
sufren trastornos óseos. El malestar, el
dolor característico y la incapacidad
producidos por estos trastornos óseos
afectan gravemente a la calidad de vida
de quienes la padecen.
La enfermedad de Gaucher puede
manifestar en cualquier momento de la
vida: tanto en niños, jóvenes, adultos o
ancianos. Es importante realizar
el diagnóstico precoz e instaurar
tratamiento lo antes posible, para lograr
la mejoría de los síntomas y las
deficiencias que presenta el paciente.
3. LA ENFERMEDAD DE
GAUCHER
La enfermedad de Gaucher (MIM
230800) es una patología de
acumulación lisosómica con un patrón
de herencia autosómico recesivo. Está
caracterizada por una hidrólisis
disminuida de glucocerebrósido
causada por una actividad deficiente de
la enzima glucocerebrosidasa (EC
3.2.1.45). En la gran mayoría de los
casos, la base molecular de la
enfermedad la constituyen mutaciones
en el gen GBA, situado en el
cromosoma 1 (1q21), que codifica la
glucocerebrosidasa. La enfermedad
tiene una prevalencia relativamente
baja, en un rango que va de 1/40.000 a
1/60.000.1
Se han descrito más de 200
mutaciones distintas en el gen GBA,
causantes de la enfermedad de
Gaucher. Muchas son muy poco
frecuentes y sólo se las ha hallado en
uno o dos pacientes, mientras que hay
unas pocas que tienen una frecuencia
mucho más elevada. Entre ellas se
encuentran la mutación N370S,
especialmente frecuente entre los
judíos ashkenazis, donde representa
aproximadamente el 70% de los alelos
mutados.2
Cuando se habla sobre la L444P,
especialmente prevalente en
poblaciones no judías. Son, sin duda
las dos mutaciones más frecuentes en
los enfermos de Gaucher. La mutación
N370S produce la forma menos grave
de la enfermedad y esto hace que
existan individuos con el genotipo
N370S/N370S asintomáticos3
La frecuencia de la N370S es
seguramente mayor de lo que se ha
descrito. Estudios de desequilibrio de
ligamiento (DL) con polimorfismos
intragénicos (5) sugerían que la N370S
debía tener un origen único mientras
que la L444P parecía ser una mutación
recurrente.
CLASIFICACIÓN
La Enfermedad de Gaucher presenta
tres subtipos clínicos, de los cuales el
95% corresponde al tipo 1 o no
neuropático.Esta variante puede
manifestarse a cualquier edad, con una
esperanza de vida cercana a la de la
población normal (>80 años),no
presentando afectación del Sistema
Nervioso Central (SNC),
visceromegalias,anomalías
hematológicas y afectación ósea
variable.4
La variante tipo 2 o neuropática aguda
es la variante más grave, con una
prevalencia de 1 de cada 100,000
personas, manifestándose en la
infancia temprana y afectando de forma
importante al SNC, presentando
además visceromegalias y anomalías
4. hematológicas graves, sin presentar
afectación ósea. Estos pacientes
presentan una esperanza de vida muy
reducida, de aproximadamente 2 años.5
La variante tipo 3 o neuropática crónica
puede aparecer en 1 de cada 100,000
casos, presentándose en la infancia,
manifestándose con variable
visceromegalias y anomalías
hematológicas variables, con la
particularidad de la afectación crónica
del SNC que puede también ser
variable. Su esperanza de vida resulta
acortada aproximadamente 20 años
con respecto a la población general.6
GENÉTICA
La enfermedad de Gaucher se hereda
de forma autosómica recesiva.Existe
un defecto en el gen de
laGlucocerebrosidasa (GBA),
localizado en la regiónq21 del
cromosoma 1.
El diagnóstico se realiza por la
demostración de la disminución de la
actividad enzimática
Glucocerebrosidasa en leucocitos de
sangre periférica o fibroblastos
cultivados de una biopsia de piel.
Generalmente existen 70% a 90%
menos de actividad de la enzima en
comparación con normal.
Las pruebas moleculares mediante
análisis de mutación dirigida se utilizan
para la confirmación del diagnóstico y
puede ser útil para las correlaciones
genotipo-fenotipo. Existen más de 300
mutaciones en el gen de la
Glucocerebrosidasa que causan la
Enfermedad de Gaucher. Sin embargo,
cuatro mutaciones comunes - N370S,
IVS27
, 84GG, L444P - representan
aproximadamente el 96,5% de las
enfermedades en la población judía
asquenazí en el hemisferio occidental y
aproximadamente el 50% -60% en las
poblaciones no judías8
.
El genotipado es útil para valorar a los
familiares de riesgo, para el
asesoramiento genético, así como para
el pronóstico.Ciertos hallazgos
genéticos no son determinantes, pero
pueden influir en la expresión fenotípica
de la enfermedad; por ejemplo, si se
presentaal menos un alelo N370S se
evitael desarrollo de enfermedad
neuropática,a diferenciadel alelo
L444P, el cual es fuertemente
relacionado con la afectación
neuropática. Sin embargo, las
correlaciones genotipo-fenotipo son
limitadas debido a la heterogeneidad
clínica de la enfermedad.9
MANIFESTACIONES
HEMATOLÓGICAS
Las anomalías hematológicas en la
Enfermedad de Gaucher son
extremadamente comunes. La mayoría
de los pacientes sintomáticos se
5. presentan con anemia y
trombocitopenia.
Esto puede deberse a la
hematopoyesis deprimida resultante de
la sustitución de la médula ósea por las
células de Gaucher. Otras causas
incluyen al hiperesplenismo o el
secuestro esplénico.
Los síntomas que se presentan debido
a las anormalidades hematológicas
incluyen astenia, disnea, hemorragias,
entre otros, dependiendo del tipo y
grado de citopenias del
paciente.Cambios en las cifras
hematimé- tricas pueden utilizarse para
valorar la respuesta al tratamiento, en
conjunto con la valoración de las
demás manifestaciones de la
enfermedad.10
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de la
enfermedad de Gaucher van a ser
variables, dependiendo del tipo que se
presente. En la EG tipo 1 no se
presenta afectación neurológica. Se
caracteriza por esplenomegalia,
citopenias, usualmente anemia y
trombocitopenia, disnea y
manifestaciones hemorrágicas. Las
citopenias son secundarias a infiltración
de la médula ósea o por
hiperesplenismo.11
Las organomegalias puede alcanzar
proporciones masivas y la
esplenomegalia es a menudo la
primera presentación. Como resultado
de las organomegalias, los pacientes
pueden presentar anorexia, sensación
de plenitud y en algunos casos, dolor
abdominal agudo. Algunos pacientes
pueden permanecer asintomáticos
durante toda su vida.
Sin embargo, incluso los
"asintomáticos" suelen tener
organomegalias y citopenias. La
mayoría de los niños tienen problemas
de crecimiento y desarrollo con retraso
de la pubertad. La afectación ósea se
manifiesta por dolor, osteoporosis,
necrosis vascular y crisis óseas.
Se puede producir disminución de la
densidad mineral ósea, infiltración y la
afectación de la microvasculatura, que
conduce a las denominadas "crisis
óseas", producto de la isquemia que se
produce.Las mismas suelen implicar la
tibia proximal o la porción distal del
fémur y se manifiestan con ataques de
dolor agudo y fiebre asociadas a
leucocitosis, debiendo ser
diferenciadas de la osteomielitis. Se
puede producir además, afectación
pulmonar debido a afectación alveolar
e intersticial por las células de
Gaucher. A pesar de que la EG tipo 1
no afecta el SNC, la neuropatía
periférica sí ha sido descrita. 12
Los niños o adolescentes con EG tipo 1
a menudo tienen una marcada
6. esplenomegalia, hematomas con
facilidad, sangrado, hipermetrorragia y
lento crecimiento y desarrollo de la
pubertad.13
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la enfermedad de
Gaucher se sospecha a partir de la
historia clínica y las analíticas de
laboratorio, confirmándose tras
evidenciarse un déficit de
glucocerebrosidasa y realizándose
estudios de mutaciones genéticas
cuando el diagnóstico es dudoso.
Antiguamente, el diagnóstico se solía
realizar al ver las Cé- lulas de Gaucher
en un aspirado de médula ósea. Las
células de Gaucher son macrófagos
con depósitos de Glucocerebrósidos en
su interior. Se caracterizan por tener un
núcleo excéntrico, picnótico y
citoplasma abundante de aspecto
pálido y fibrilar. 14
Sin embargo, estas células a menudo
eran confundidas con las denominadas
“Células Pseudo-Gaucher”, que
poseían aspecto similar y se podían
objetivar en otros trastornos, como
hemoglobinopatías, infecciones por
micobacterias y neoplasias.15
TRATAMIENTO
Terapia de Reemplazo Enzimático
(TRE): Sólo el tratamiento de soporte o
intervención quirúrgica tipo
esplenectomía o reemplazo de la
articulación estaba disponible para los
pacientes con enfermedad de Gaucher,
hasta la década de 1990. En 1991
surgió la terapia de remplazo
enzimático (TRE) con la enzima
derivada de placenta alglucerasa.
Después de esto, en 1994, surgió la
forma recombinante de la enzima16
.
Trasplante Alogénico de Médula Ósea:
Tiene el potencial para la curación de la
EG. Este fue el único tratamiento
disponible antes de la introducción de
TRE. Después de que se introdujo la
TRE dejó de ser terapia de elección, ya
que tiene una morbilidad y mortalidad
significativa.17
Conclusiones
Un mayor conocimiento y el mejor
entendimiento de las manifestaciones
clínicas y fenotipos de esta enfermedad
en pacientes pueden ayudar a que este
trastorno deje de ser visto como una
enfermedad huérfana y su
identificación comience a formar parte
de un examen médico rutinario, lo que
repercutirá en un diagnóstico temprano
que mejorará el pronóstico y calidad de
vida de estos pacientes.
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