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Anemia hemolítica autoinmune
- 1. Anemia hemolítica autoinmune Itzel Verástegui Pérez
- 2. Objetivos 1. Comprender el término “anemia hemolítica autoinmune” 2. Identificar las manifestaciones clínicas 3. Comprender la fisiopatología 4. Establecer un tratamiento y pronóstico
- 3. Anemia hemolítica autoinmune Anticuerpos autoinmunes Eritrocitos Primario • Sin enfermedad subyacente Secundario • Otras entidades • Alteraciones del tejido conjuntivo • Síndromes linfoproliferativos
- 4. • Demostrarse anticuerpos sobre la membrana de los eritrocitos • Prueba directa de antiglobulina (Coombs) Aglutinación Inmunoglo bulinas, fracción 3 Suero Eritrocitos • IgG • 37°C90-95% •IgM, C3 y C4 •Temperaturas bajas •Síntomas 5-10% • IgM • 4°C 37°CBifásicos D-L
- 6. Anemia sin sangrado ↑ Reticulocitos ↑ Deshidrogenasa láctica ↓ Haptoglobina sérica Hiperbilirrubinemia
- 7. •Primaria •45%: Tejido conjuntivo, leucemia linfocítica crónica, linfoma •Entidad autoinmune multiorgánica •LES, Sx. Primario de anticuerpos antifosfolípido •10-15%: Medicamento •α-metildopa, L-dopa, procainamida, ibuprofeno IgG •Primaria: <1/3 •Gammapatías policlonales •VEB, Mycoplasma pneumoniae •Monoclonales •Padecimientos linfoproliferativos malignos IgM •Hemoglobinuria paroxística del frío •Hemólisis masiva, hemoglobinuria, urticaria •Exposición a bajas temperaturas •Transitorio •Infecciones virales agudas •Formas crónicas: Idiopáticas/Secundarias a sífilis tardía/congénita Anticuerpos bifásicos
- 9. IgG Hemólisis extravascular SFM esplénico IgM Hemólisis intravascular Sistema de complemento Hemoglobinuria Causas oscuras Disposición genética Autosómica dominante Células cooperadoras Th1 • Interferón γ, TNF, IL- 2 • Respuestas inmunes inflamatorias y citotóxicas Th2 • IL-4, IL-5, IL-10 • Anticuerpos con poco o nulo componente inflamatorio
- 11. Sensibilidad no óptima Potencial Z Necesidad de “puentes” Antiglobulina entre eritrocitos Aglutinación Densidad de Ig <300/Eritrocito Falsos -
- 12. 10-15 IgG/Célula 1) ELISA • Curva de referencia con eritrocitos Rh (D)+ sensibilizados • Cantidades variables y conocidas de anticuerpos IgG anti-D • Reacción inmunoenzimática 2) Citometría de flujo • Conjugado enzimático Conjugado fluorescente • Citómetro de flujo
- 13. PAPEL DE LOS INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO, CD55 Y CD59, EN EL PROCESO HEMOLÍTICO
- 14. CD55 y CD59 • Inhibición del complemento • Anclaje en la membrana celular • Grupo glucosil-fosfatidilinositol • Hemoglobinuria paroxística nocturna • Eritrocitos susceptibles a hemólisis • Anemia hemolítica autoinmune primaria o secundaria a lupus eritematoso generalizado • Deficiencia adquirida Autoanticuerpos • IgM o IgG
- 16. • Corticoesteroides • Mortalidad: >40% <10% • ↓ Anticuerpos, ↓ Captación de eritrocitos en el SFM • ↑ Hemoglobina • Dosis: 60-100 mg de prednisona/día • 2-3 semanas Reducción gradual ½ o ¼ por meses • Estabilización hematológica Retiración con lentitud • Esplenectomía • Evitar transfusiones IgG • Evitar la exposición al frío • Esteroides limitados a individuos graves • Infecciones virales Remite con autolimitación • Urticaria Antihistamínicos y adrenérgicos • Esteroides/Esplenectomía no aportan beneficios IgM
Notas del editor
- Esta categoría comprende todas las anemias hemolíticas en que existen anticuerpos autoinmunes, es decir, anticuerpos específicamente dirigidos contra antígenos naturales de los eritrocitos del mismo individuo. Se dice que el trastorno es primario cuando no existe otra enfermedad subyacente a la que se asocie, o bien es secundario cuando se relaciona con otras entidades, entre las que destacan alteraciones del tejido conjuntivo y síndromes linfoproliferativos.
- Para confirmar el origen autoinmune de la hemólisis en un enfermo con las características anteriores, deben demostrarse anticuerpos sobre la membrana de los eritrocitos, esto se efectúa con la prueba directa de antiglobulina, conocida muy ampliamente como prueba de Coombs directa. Este procedimiento consiste en incubar los eritrocitos del paciente con suero heterólogo que está dirigido contra las principales inmunoglobulinas humanas y la fracción 3 del sistema de complemento. Si los eritrocitos están sensibilizados con estas proteínas, el antisuero causa su aglutinación, que puede detectarse visualmente. En 90 a 95% de los sujetos en quienes la prueba directa de Coombs es positiva, los anticuerpos responsables de la hemólisis son de la clase IgG, y la aglutinación con dicho suero se pone en evidencia a temperaturas de 37°C, por lo que en el pasado fueron llamados anticuerpos “calientes”. En 5 a 10% restante de pacientes con AHAU en quienes pueden demostrarse anticuerpos unidos a la membrana eritrocítica, la reacción de aglutinación ocurre a temperaturas bajas, y es más fácil de evidenciar si se emplean sueros de Coombs que reaccionen primordialmente con IgM y con las fracciones C3 y C4 del complemento. Este grupo de individuos, de quienes se dice que presentan enfermedad por “crioaglutininas” o anticuerpos “fríos”, suele manifestar síntomas, por ejemplo acrocianosis o hemoglobinuria, por exposición a temperaturas bajas. Finalmente, existe un grupo de individuos en los que los anticuerpos de la clase IgM pueden ponerse de manifiesto en una reacción que ocurre a 4°C en su primera fase y a 37°C en la segunda. Estos anticuerpos se denominan bifásicos D-L (por las iniciales de sus descubridores de 1904, Donath y Landsteiner) y se presentan en una fracción pequeña de casos con AHAU.
- Como en todos los procesos hemolíticos, los pacientes con AHAH presentan anemia sin evidencia de sangrado, aumento en el recuento de reticulocitos y en los niveles de deshidrogenasa láctica, disminución de haptoglobina sérica e hiperbilirrubinemia de grado variable.
- Desde el punto de vista clínico, los pacientes con anticuerpos de la clase IgG suelen tener la forma primaria o idiopática de AHAU, y cuando está asociada con otro padecimiento, éste suele ser alguna enfermedad del tejido conjuntivo, leucemia linfocítica crónica o linfoma. Algunas series indican que aproximadamente 45% se relaciona con los padecimientos mencionados. Sin embargo, en opinión de muchos expertos, los enfermos idiopáticos o primarios de AHAU no representan sino casos en que se inicia la aparición de una entidad autoinmune multiorgánica como lupus eritematoso generalizado o síndrome primario de anticuerpos antifosfolípido. De acuerdo con esta teoría, la gran mayoría de individuos con AHAU primaria desarrollarán, tarde o temprano, otras manifestaciones clínicas de enfermedad generalizada, lo que por definición cambiará su clasificación a AHAU secundaria. Finalmente, en 10 a 15% de los casos de AHAU por anticuerpo IgG, es posible documentar que el enfermo ha recibido algún medicamento que podría ser responsable del fenómeno autoinmune. Entre estos fármacos destacan α-metildopa, L-dopa, procainamida e ibuprofeno. Con respecto a la AHAU causada por anticuerpos de tipo IgM, llamada enfermedad por crioaglutininas, se sabe que se presenta en su forma primaria en menos de la tercera parte de los casos, y con mucha frecuencia se asocia con gammapatías policlonales (como las secundarias a infecciones por virus Epstein Barr o Mycoplasma pneumoniae) o monoclonales, debidas a padecimientos linfoproliferativos malignos. Los pacientes en quienes se demuestran anticuerpos bifásicos, tienen un síndrome poco frecuente llamado hemoglobinuria paroxística del frío; ésta se caracteriza por hemólisis masiva y hemoglobinuria, ocasionalmente acompañadas de urticaria, después de exposición a bajas temperaturas. El cuadro puede ser transitorio y es posible que se asocie con infecciones virales agudas, pero también existen formas crónicas, en su mayoría idiopáticas o secundarias a sífilis tardía. En el pasado, la sífilis congénita era la causa más común de esta forma de AHAU.
- Desde el punto de vista de su fisiopatología, la hemólisis en aquellos enfermos que tienen anticuerpos IgG ocurre fuera del torrente sanguíneo, es decir, se presenta hemólisis extravascular, ello, en el sistema fagocítico mononuclear predominantemente esplénico. Por su parte, la hemólisis de los sujetos con anticuerpos del tipo IgM sucede dentro del sistema circulatorio como resultado de la activación del sistema de complemento y, como consecuencia, suele acompañarse de hemoglobinuria. Las causas por las que se producen autoanticuerpos eritrocitarios son aún muy obscuras. Se sabe que hay una clara predisposición genética. En el ratón NZB, que es el modelo animal por excelencia de la AHAU, el rasgo de anemia autoinmune se hereda en forma autosómica dominante a toda la progenie. En años recientes, ha cobrado interés particular el análisis del balance entre las células T cooperadoras tipo 1 (Th1) y las del tipo 2 (Th2), que a la fecha sólo pueden distinguirse unas de otras por el tipo de interleucinas (IL) que secretan. Las primeras son células que, a través de producir interferón γ, factor de necrosis tumoral e IL-2, promueve respuestas inmunes primordialmente inflamatorias y citotóxicas, mientras que las segundas, al producir IL-4, IL-5 e IL-10, cooperan con el desarrollo de respuestas fundamentalmente a base de la producción de anticuerpos, con poco o nulo componente inflamatorio. El balance de la actividad de estas dos poblaciones celulares, que a la sazón se estimulaban en forma autócrina y se inhiben recíprocamente, ha sido implicado en la progresión clínica de diversas enfermedades infecciosas, parasitarias y anafilácticas; y más recientemente, se ha sugerido que los fenómenos autoinmunes ocurren en los individuos con un predominio de la función de las células Th2, mientras que en individuos con carga genética igual, pero en quienes predomina la actividad de las células Th1, la ocurrencia de efectores autoinmunes, principalmente de autoanticuerpos, es mucho menos frecuente.
- Como se ha mencionado, la prueba directa de Coombs ocupa un papel muy importante en el diagnóstico y la clasificación de pacientes con AHAU; sin embargo, en su forma tradicional, su sensibilidad no es óptima. Esto obedece al hecho de que los eritrocitos normalmente tienden a repelerse unos a otros, debido al llamado potencial Z, como un mecanismo fisiológico para evitar su autoagregación en la microcirculación. Así, para vencer tales fuerzas de repulsión es necesaria la existencia de muchos “puentes”, formados por la antiglobulina entre distintos eritrocitos, para que éstos puedan ser aglutinados. Cuando la densidad de moléculas de inmunoglobulina es menor de 300 por eritrocito, la prueba directa de aglutinación de Coombs proporciona resultados falsos negativos.
- Para superar esta limitación técnica, en fecha reciente se han aplicado dos métodos que permiten la detección de 10 o 15 moléculas de IgG por célula, al no estar afectados por las fuerzas repulsivas de los eritrocitos, estos métodos son: 1. El inmunoanálisis enzimático de fase sólida (ELISA) y 2. La citometría de flujo. La prueba de Coombs por medio de ELISA consiste en construir una curva de referencia con eritrocitos Rh (D)+ sensibilizados en el laboratorio con cantidades variables y conocidas de anticuerpos IgG anti-D de origen humano. Utilizando los propios eritrocitos como la fase sólida sobre la que ocurre la reacción, los anticuerpos se ponen en evidencia mediante una reacción inmunoenzimática. La actividad de la enzima es proporcional al número de moléculas que se encuentra en cada eritrocito. En forma similar, puede prepararse una curva de referencia con eritrocitos Rh+ y anticuerpos IgG anti-Rh, pero el conjugado enzimático debe sustituirse por un conjugado fluorescente. Las células así preparadas se analizan en un citómetro de flujo, instrumento que permite cuantificar la intensidad de la fluorescencia presente en los eritrocitos, que es directamente proporcional al número promedio de moléculas de IgG que se hallan en cada uno de los glóbulos rojos. Si los hematíes de un individuo en quien se presume la presencia de IgG se incuban directamente con el conjugado fluorescente y se analizan en el citómetro de flujo, también es posible saber, de acuerdo con la intensidad de fluorescencia que emitan, el número promedio de moléculas de IgG que tienen dichos eritrocitos. Asimismo, tanto en el método de ELISA como en el de citometría de flujo, pueden demostrarse y cuantificarse otro tipo de anticuerpos (IgM o IgA) o proteínas del sistema de complemento en la membrana eritrocítica; ello, si se utilizan conjugados enzimáticos o fluorescentes, respectivamente, dirigidos en forma específica contra estas proteínas.
- Existen dos proteínas con capacidad de inhibir la activación del sistema de complemento, que tienen la peculiaridad de anclarse en la membrana celular a través del grupo glucosil-fosfatidilinositol; éstas se conocen como Factor Acelerador del Decaimiento (DAF por sus siglas en inglés) o CD55, y el Inhibidor de Membrana de Lisis Reactiva (MIRL) o CD50. En la hemoglobinuria paroxística nocturna, existe un trastorno genético que impide el anclaje adecuado de estos inhibidores, lo que hace a los eritrocitos más susceptibles a la hemólisis mediada por complemento. En la anemia hemolítica autoinmune primaria o secundaria a lupus eritematoso generalizado, existe una deficiencia adquirida de estas proteínas, aparentemente por inhibición alostérica de su anclaje, secundaria a la presencia de autoanticuerpos. Más que la causa inicial de la hemólisis, este mecanismo parecería ser un facilitador de la misma, y podría participar tanto en la hemólisis mediada tanto por anticuerpos IgM como aquella mediada por anticuerpos de isotipo IgG.
- Para la anemia hemolítica causada por anticuerpos IgG, la terapéutica de elección son los corticoesteroides. Su empleo ha reducido la mortalidad de los pacientes afectados por las forma idiopática de más de 40% a menos de 10%. Su mecanismo de acción parece ser múltiple. Por una parte, en enfermos quienes responden favorablemente a este tratamiento (aproximadamente 66%) se puede demostrar reducción en la producción de anticuerpos a la membrana de los hematíes. Finalmente, también existe menor captación de eritrocitos sensibilizados en el sistema fagocítico mononuclear. La suma de los tres efectos resulta en una notable disminución de la destrucción acelerada de glóbulos rojos y la consecuente elevación de las cifras de hemoglobina. Las dosis recomendadas para inducir remisión del proceso hemolítico son relativamente altas (60 a 100 mg de prednisona al día), pero éstas no suelen mantenerse por más de dos a tres semanas, periodo en que han de reducirse de manera gradual a la mitad o a la cuarta parte de la dosis inicial, la que se mantiene por varios meses. Cuando el enfermo se ha estabilizado hematológicamente y los anticuerpos unidos a los eritrocitos han disminuido en grado considerable o han desaparecido del todo (de allí la necesidad de disponer de métodos muy sensibles para su detección), los esteroides pueden retirarse con lentitud. La esplenectomía está indicada en pacientes que no pueden estabilizarse con corticoesteroides o en aquéllos en quienes es necesario usar dosis muy altas para mantener cifras estables de hemoglobina. En muchos enfermos, el procedimiento resulta de gran beneficio, pudiéndose reducir o incluso eliminar el empleo de corticoesteroides; sin embargo, en una fracción no despreciable de casos no se obtiene tal respuesta. En general se recomienda evitar las transfusiones de paquete globular en estos pacientes, ya que además de los anticuerpos demostrables en los eritrocitos autólogos, es común que en el plasma se encuentren anticuerpos libres que pueden unirse y destruir a los eritrocitos alogénicos contenidos en la transfusión. Sólo en casos en que es posible seleccionar un donador cuyos eritrocitos no expresen el antígeno o los antígenos al cual o a los cuales están dirigidos los anticuerpos del paciente, puede realizarse la transfusión sin este riesgo en particular. Sin embargo, los autoanticuerpos de estos sujetos suelen estar dirigidos contra diversos componentes antigénicos de la membrana eritrocítica, que son de muy amplia distribución en la especie. La enfermedad por aglutininas frías sólo ocasionalmente pone en peligro la vida de los enfermos, y en general como la mejor medida terapéutica se recomienda la prevención de episodios hemolíticos, evitando exposición al frío. Si no es posible que un determinado paciente habite en alguna zona cálida, es recomendable que se le asegure casa y ropa calientes. Los esteroides no tienen en estos casos los mismos efectos que en enfermos con AHAU por anticuerpos IgG, salvo cuando se emplean en dosis mucho más elevadas, que deben limitarse a individuos graves. La esplenectomía, por razones obvias, no es de mayor beneficio para estos pacientes. En sujetos con hemoglobinuria paroxística por frío secundaria a infecciones virales, la primera remite espontáneamente cuando las segundas se autolimitan. En aquellos casos secundarios a sífilis, el tratamiento adecuado de la infección con frecuencia resulta en curación del proceso hemolítico. Finalmente, en los casos idiopáticos ninguna terapéutica es mejor que una casa tibia y ropa abrigadora. Cuando la urticaria es muy molesta, los medicamentos antihistamínicos (tipo I) y adrenérgicos pueden estar indicados. El tratamiento con esteroides y la esplenectomía no aportan beneficio a estos enfermos.