Salud

1. Esteban Arellano Donoso
Dpto. Ciencias Pre-clínicas
Subdpto. de Fisiopatología
Facultad de Medicina
Universidad Católica del Maule

2. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Comprender los mecanismos de la fisiopatología del dolor
en la cefalea primaria migrañosa como ejemplo de
patología frecuente
Conocer las vías del dolor implicad en la migraña y
conceptos generales de nociceptores implicados
Conocer los mecanismos de sensibilización al dolor
Conocer los mecanismos de control disfuncional del dolor
así como disfunciones cerebrales primarias implicadas
Conocer principales ejemplos clínicos de estudio
fisiopatológico de la migraña

3. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

4. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
Capas superficiales  fibras tipo C
Capas profundas  fibras tipo Aδ

5. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Capas superficiales
 fibras tipo C

6. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Estimulación fibras
TE

7. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Estimulación fibras T
e HT
“Pain matrix”

8. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Modulación descendente
S1 contralat.
(lám III, IV y V)
Ínsula caudal contralat.
(lám I y II)
N. hipotalámico
dopaminérgico

9. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Entrada monosináptica a neuronas talámicas
durosensitivas
Migrañosos ciegos

10. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Fibras aferentes piales y durales
Fibras durales: quimiosensib. Y sensitización
Fibras tipo C (mayoría)  polimodales
Fibras tipo Aδ (algunas)

11. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Sopa inflamatoria sensibiliza mayoría neuronas del GT
Expresan canales ácido-sensibles

12. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Receptores potencial
transiente Ca2+ v1
Red extensa fibras inmuno-reactivas
Fibras más peptidérgicas son sensib. capsaicina
Capsaicina  vasodilatación mediada por
CGRP

13. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Casi todos los aferentes durales que se activan por la
SI son mecanosensibles
↑ mecanosensibilidad
Sensibilización aferentes mecanosensibles
explican naturaleza pulsátil y exacerbación a
eventos que ↑ PIC

14. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Teoría vascular

15. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Teoría vascular

16. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
No necesaria ni suficiente
Experimentos
Sildenafil, ON  no algia
Poplipéptido intestinal vasoactivo  no algia
Algia por CGRP  se mide dilatación arterial IC y EC
9-12% dilatación  insuficiente para activar
aferentes perivasculares
Afecta nociceptores sensibilizados!!!
Efecto reflejo parasimpático

17. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Activación sostenida y
sensitización en ataques
Liberación de péptidos
vasoactivos pro-
inflamatorios
Inflamación
neurogénica
Nociceptores
peptidérgicos

18. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Degranulación mast cell
Activación y sensitización
nociceptores durales de
larga duración
Hiperalgesia tactil cefálica

19. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Agentes nocivos
Activación de receptores
potencial transiente
V1 y A1
Liberación CGRP
Inflamación
neurogénica

20. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Otros tipos de migraña no requieren activación inicial de
nociceptores meníngeos para promover IN (sensib.)
Activación directa de mastocitos durales
Liberación mediadores inflamatorios desde
parénquima cerebral (CDS)
Liberación mediadores inflamatorios desde vasos
meníngeos o células inmunes

21. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Alodinia cutánea (2/3 pacientes post cefalea)
Animales anestesiados: aplic. peq. SI en duramadre
Neuronas 2° (Complejo TC)  respuesta larga
duración estímulos inocuos térmico/mecánico
Neuronas 3° (tálamo posterior)  respuesta larga
duración a estímulos cefálico/extracef.
Alodinia facial
Alodinia extracefálico

22. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Iniciación de sensitización central depende de entrada
aferente de nociceptores meníngeos sensibilizados
Una vez establecida Sensitización central se hace
independiente de la entrada aferente
Bloq. anestésico aferentes 1° durales post
estimulación química duramadre NO inhibe
hipersensibilidad de larga duración a
estimulación cutánea facial

23. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Sensitización central de neuronas TV  activación de vía
de facilitación descendente (desde bulbo RVM)
Inflamación química duramadre
Activación lenta-prolongada de células ON (facilita
nocicepción a asta dorsal)
Inhibición transitoria de células OFF (inhiben
señales de nocicepción)
SGPA y núcleo cuneiforme  ppal entrada a bulbo RVM
Mantención de sensitización central en
humanos

24. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Eficacia antagonistas de receptores de CGRP
Localización receptores
STV periférico
Inducción cefalea con CGRP iv en migrañosos
STV central
Vasos sanguíneos
Células Schwann
Mastocitos durales
Cs. gliales satélites
Subpoblación neuronal
en GT
No papel relevante en vasodilatación
Aplic. dural no activa o sensib. aferentes
Vasodilatación no suficiente para cefalea

25. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Activación – sensitización
unidades C mecanosensib.
Mayoría expresan CGRP
↑ liberación CGRP de
aferentes durales CS
CGRP
Entrecruzamientos intraganglionares mediados por CGRP
Promueve ciclo inflamatorio
Sensitización trigeminal periférica
persistente

26. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Estímulo prolongado
Activación novo
↑ expresión de receptores
específicos (P2X3)
CGRP
Sensitización
GT
↑ expresión y liberación
mediadores inflamatorios
en células satélites gliales

27. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Señalización entre terminales centrales de aferentes
primarios y elementos pre y post sinápticos
CGRP
Núcleo trigeminal
espinal (caudal)
Red fibras inmunoreactivas
a CGRP
Núcleo talámico VPM
Potenciación neurotransmisión excitatoria

28. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Regulación disfuncional  controvertido
Córtex hiperexcitable
Córtex hipoexcitable
↑ excitabilidad o ↓ inhibición
Preactivación disminuida (↓ actividad serotonina y/o
conducción tálamocortical deficiente)
Mecanismos de regulación de excitabilidad deficientes
Incapacidad balance cortical E/I (evita ↑ excesivos
de excitación cortical)

29. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Alteraciones en circuitos corticales que
mantienen el balance E/I (correcta información
sensorial, evita sobrexcitación)
Alteraciones en neuromodulación TE (subcortical)
Entradas serotoninérgicas, noradrenérgicas,
colinérgicas
Mecanismos de regulación de excitabilidad deficientes

30. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

31. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
↑ actividad y duración nocicepción dural y TV central
Actividad evocada es suficiente para activar
neuronas centrales
Láminas superf y prof del Complejo TC
Actividad consistente con retraso entre aura y
algia
Activación neuronal inmediata de CSD
Nociceptores C láminas I y II del Complejo TC
Nociceptores peptidérgicos con axón
colaterales a piamadre
K+ liberado a la raíz nerviosa

32. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Provoca liberación de CGRP desde fibras perivasculares
Liberación de neuropéptidos proinflamatorios en
duramadre
Vasodilatación transitoria
Extravasación de proteínas
Activación neuronal de larga duración
↑ MMP
Moléculas nocivas al LEC
Activación aferentes TV

33. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

34. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
312
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

35. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Activación prolongada de neuronas e Núcleo TC
↑ expresión genes
Vasodilatación y flujo A. meníngea media por
reflejos evocados desde Núcleo TC
Dolor hemicráneo
Activación STV por CSD suficiente para dolor?
Dolor ipsilateral
Fármacos ↑ umbral de CSD

36. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

37. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
FHM tipo 1
CACNA1A
SCNA1A
Canal neuronal de Ca2+
voltajedep. CaV2.1 (canal de
Ca2+ tipo P/Q)
Expresión amplia en SN
Control de liberación de NTs sinapsis centrales
Localización somatodendrítica  efectos
postsinapsis (excitabilidad neuronal)

38. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
FHM tipo 3
Canal de Na+ NaV1.1
CACNA1A
SCNA1A
Expresión SNC etapas postnatales
Alta expresión en interneuronas inhibitorias
Rol mantenimineto de disparos de alta
frecuencia

39. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
FHM tipo 2 ATP1A2
Na+/K+-ATPasa
Isoforma α2 expresión principal en desarrollo
embrionario y nacimiento, sólo en astrocitos en adulto
Colocalización con intercambiador Na+/Ca2+ en
microdominios de RE subplasmalemal y
transportadores de glutamato

40. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
Base común con migraña típica
Mutación homocigota SLC4A4
NBCe1 (astrocitos)
Modula excitabilidad neuronal por regulación de pH
local
Migraña: pérdida casi total de función

41. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
↑ corriente Cav2.1 en células
piramidales corticales
Transmisión sináptica cortical
CSD

42. PATOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA GENERAL MED-
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
GGRP liberada en la duramadre
inalterada
↑ GGRP liberada en TG
Corriente Cav2.1 en neuronas
del TG

43. esarellano@uc.cl
earellano@ucm.cl
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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR