INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN Y DÉFICIT SELECTIVO DE IgA

1. M I C H E L L E E S P I N O Z A
P E D I AT R A . AL E R G I A I N M U N O L O G Í A
INMUNODEFICIENCIA
VARIABLE COMÚN (CVID)

2. EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia: 1: 25,000 y 1: 50,000 nacidos vivos
Prevalencia: 20-30% del total de IDP registro database ESID
Debut después de la pubertad, > común en la 2-3era década de vida, 20%
tienen < 21 años al dx.
Un 25% se dx antes de la pubertad (entre 6-8 años de edad).
Herencia 80% y acompañarse de deficiencia de IgA.
Hombre mujeres 1:1.
Common Variable Immune Deficiency:
Dissection of the Variable.
Immunol Rev. 2019 Jan: 145–161

3. DEFINICIÓN
• Disminución de IgG (2 SD debajo de la media para la edad) y una
disminución en al menos uno de los isotipos IgM o IgA, y cumple con
todos los criterios siguientes:
Inicio de la inmunodeficiencia > de 4 años (2a) de edad.
Ausencia de isohemaglutininas y / o pobre respuesta a las vacunas.
Tras excluir cualquier otras causas de hipogama.
Common Variable Immunodeficiency (CVI) diagnosis criteria ESID 2014

4. ETIOLOGIA
• Cambios inmunológicos: 4 defectos genéticos en los receptores de superficie
celular de linfocitos B en pacientes con IDCV.
Estas moléculas desempeñan un papel
importante en la cooperación entre las
células B y T en el centro germinal,
así como en las vías de señalización
intrínseca de ambas.
• PRUEBAS GENÉTICAS:
• ICOS (inducible T cell costimulator): en el 2% (IDCV). Herencia AR.
Asocia:
• Infecciones recurrentes, esplenomegalia, neutropenia autoinmune,
hiperplasia linfoide nodular y susceptibilidad a malignidad.
Alt. TNF 2 Variantes patogénicas:
• TACI (activador transmembrana e interactor de ligando de ciclofilina
moduladora de calcio): 5% -20%. Herencia AD. Asocia:
• Linfoproliferación y tiroiditis autoinmune
• BAFF (Factor activador de células B): <1%. Herencia AR. Asociado:
• Reducir la supervivencia de células B y / o la recombinación de cambio de
clase.
Miembros del complejo correceptor de células B CD19, OTROS CD21 y
CD81
• CD19 (Deficiencia): <1%. Herencia AR. Asocia:
• Trombocitopenia inmune.

5. PRESENTACIÓN
• Infecciones recurrentes sinopulmonares y digestivas
• Bacterias: Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzaa, mycoplasma sp,
pseudomona. Giardia, Salmonella y Campylobacter, y en menor proporción el
criptosporidio.
• Virus: rinovirus  PCR + por varios meses. CMV y el norovirus.
• Presentación > frecuente en niños:
• Otitis media, bronquitis, neumonía (broquiectasias 20-30%) y sinusitis.
• Fallo de medro
• Enfermedad autoinmune/linfoproliferativas
• Enfermedad granulomatosa
• TGI: (diarrea crónica 30%, síndrome de mala absorción).
• (En adultos: bronquitis, Artritis, Depresión y Fatiga  Autoinmunidad y linfoproliferativas).
Charlotte Cunningham-Rundles. Deficiencia inmunitaria variable común:
disección de la variable. Immunol Rev. 2019 enero; 145–161.

6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Enfermedad pulmonar:
• Bronquiectasias y/o engrosamiento de la pared bronquial.
• Nódulos pulmonares granulomatosos (tto. glucocorticoides sistémicos).
• Seguimiento  Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) (método > sensible para
identificar anomalías estructurales.)
• PFP: Espirometria (curvas obstructivas flujo-volumen) DLCO.
• Enfermedades alérgicas:
• Asocian hasta casi un 40% de los pacientes (asma (80%), rinitis, alergia alimentaria,
dermatitis atópica, eccema, urticaria).
Kainulainen L, Vuorinen T. Infecciones virales recurrentes y persistentes del tracto respiratorio en pacientes con
hipogammaglobulinemia primaria . J Allergy Clin Immunol . 2010; 120-126.

7. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Fallo de medro:
• Manifestación importante (se atribuye a procesos infecciosos recurrentes).
• Algunos pacientes (hipogamaglobulinémicos) asocian deficiencia primaria de hormona de
crecimiento e hipotiroidismo en niños.
• TGI:
• Diarrea, malabsorción y pérdida de peso.
• > Giardia lamblia. Salmonella, Shigella y Campilobacter.
• E. de Crohn y colitis ulcerosa.
• La hiperplasia intestinal nodular ocurre con relativa frecuencia en adolescentes
Kainulainen L, Vuorinen T. Infecciones virales recurrentes y persistentes del tracto respiratorio en pacientes con
hipogammaglobulinemia primaria . J Allergy Clin Immunol . 2010; 120-126.

8. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Enfermedad autoinmune
• 20 a 25%
• Citopenias autoinmunes  trastorno de presentación > común en niños, puede ser la
manifestación inicial de la enfermedad.
• Neutropenia autoinmune, la PTI, la anemia hemolítica o combinaciones de estos
trastornos son posibles.
• Diabetes insulinodependiente, psoriasis, LES, AR y la idiopática juvenil también se
asocian con CVID.
• S. de Evans: AHAI, ITP + ID y linfoproliferación.

9. CRITERIOS DX ESID (2014) CVID
• Al menos uno de los siguientes:
• Mayor susceptibilidad a infecciones
• Manifestaciones autoinmunes.
• Enfermedad granulomatosa
• + Marcada disminución (<2 SD del nivel normal para la edad) de IgG y de IgA con o sin niveles bajos
de IgM (medido al menos dos veces)
• Al menos uno de los siguientes:
• Pobre respuesta de anticuerpos a las vacunas (y/o ausencia de isohemaglutininas)
• Células B de memoria conmutada baja (<70% del valor normal para la edad)
• + Excluir causa de hipogamaglobulinemia secundaria:
• + El dx se establezca después del 4to año de vida
• + No deficiencia profunda de cels T:
 CD4 Número/microlitro: 2-6y <300, 6y12a <250 y <12a <200.
 % CD4 (no expuestos) naive: 2-6y <25%, 6y16a <20 y <16a <10%.
 Ausencia de proliferación de células T
• Linfoproliferación policlonal inexplicable.
• Miembro de la familia afectado con deficiencia de
anticuerpos.
- Fármacos: AE, INMS, AcM.
- Pérdidas renales/intestinales
- Enfermedades genéticas
ESID Registry – Working Definitions for
Clinical Diagnosis of PID. Noviembre 2019

10. OTROS CRITERIOS DX
A- Debe cumplir con todos los criterios principales.
• Hipogammaglobulinemia IgG <5 g/l
• Ninguna otra causa identificada para defecto
inmune
• Edad >4 años
B- Secuelas atribuibles a falla del sistema inmune
(FSI) (una o más)
• Infecciones recurrentes, severas o inusuales
• Pobre respuesta a los antibióticos.
• Progresión de Infección pese a ATB
profilácticos.
• Infecciones a pesar de la vacunación
apropiada. (HPV)
• Bronquiectasias y/o sinusitis crónica.
• Enf. inflamatorias o autoinmunidad.
C- Pruebas de laboratorio de soporte (tres o más
criterios)
• Disminución de IgA (<0.8 g/l) y/o IgM (0.4 g/l)
• Presencia de células B, con disminución de las
células B de memoria y/o CD21 por citometría
de flujo
• Deficiencia de IgG3 (<0.2 g/l)
• Fallo de respuestas vacunal o tiempo de
respuesta disminuído
• Ausencia de isohemaglutininas (si no es grupo
sanguíneo AB)
• Evidencia serológica de autoinmunidad
significativa.
• Genes predisponentes a CVID, por ejemplo,
TACI, BAFFR, MSH5, etc.
Ameratunga R, Woon ST, Gillis D, Koopmans W, Steele R.
Nuevos criterios diagnósticos para CVID.
Experto Rev Clin Immunol. 2019.
D- Marcadores histológicos específicos de CVID (no se
requiere para el diX pero la presencia aumenta la certeza
diagnóstica + CRITERIOS A y B.
• Neumonitis intersticial linfoide
• Trastorno granulomatoso
• Hiperplasia regenerativa nodular del hígado.
• Hiperplasia linfoide nodular del intestino.
• Ausencia de células plasmáticas en la biopsia intestinal.

11. LABORATORIO
• Analítica:
• Medición de los niveles de inmunoglobulinas séricas
• Cuantificación de subclases de IgG.
• Respuesta vacunal
• Isohemaglutininas
• Especificidad diagnóstica máxima:
•  Análisis de citometría de flujo de linfocitos circulantes periféricos
para delinear T-B-NK  para excluir la IDC.
• Respuestas T dependientes (Ag proteicos o
glucoproteicos):
• Conjugado: Tétanos, Difteria H. Influenza B,
si es baja,  inmunizar  medición a las
4S niveles específicos de Ac.
• Respuesta T independientes (polisacárido):
Neumococo (pneumovax)
• Respuesta polisacárida
• Mide Ac naturales IgM, isotipos de IgG para el
grupo sanguíneo
• Función T Independiente.

12. LABORATORIO HSJD
AL DX SEGUIMIENTO (1AÑO)

13. TRATAMIENTO
• Reemplazo de inmunoglobulina:
Inmunoglobulina IV (IVIG)
• Dosis inicial 300-400 mg/kg cada 3 semanas o 400-500mg/kg cada 4 semanas
• Dosis máxima generalmente 600mg/kg cada 3 semanas u 800mg/kg cada 4 semanas
Inmunoglobulina subcutánea (SCIG)
• Dosis inicial 100mg/kg cada semana o 50mg/kg 2 veces/semana
• Dosis máxima 200mg/kg cada semana o 100mg/kg 2 veces/semana
• Inmunización (inactivadas), influenza.
• Tratamiento de complicaciones:
• Agentes antimicrobianos
• ATB profiláctico (azitromizina  reduce tasa de exacerbaciones pulmonares)
• Trasplante alogénico de células madre:
• En neoplasias hematológicas o con manifestaciones graves refractarias a tto convencional.
• EICH (complicación > frecuente y por tanto la principal causa de muerte)
Dosis > altas Ig:
Bronquiectasias preexistentes 0.6g/kg/mes
Enteropatía/esplenomegalia 0.6-0.8g/kg/mes

14. TRATAMIENTO
• SI Cumple criterios ABC o ABD = CVID probable
• ABC y ABD = tratamiento con IVIG/SCIG.
• Si cumplen criterios A, AB o AC o AD pero no B= posible CVID.
• Y es posible según cada paciente el requerimiento de IVIG/SCIG.
• Los pacientes con niveles de IgG > 5 g/l, que no cumplen con ningún otro criterio =
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA DE SIGNIFICADO INCIERTO O GAMMAPATÍA
MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI).

15. DÉFIT SELECTIVO DE
INMUNOGLOBULINA A

16. EPIDEMIOLOGIA
• Inmunodeficiencia por anticuerpos > frecuente
• Incidencia 1 de cada 600 individuos
• Prevalencia 1/100 - 1/1000 en caucásicos y negros.
• < común en los asiáticos 1/1000 - 1/20000
• Los familiares de primer grado de un paciente tiene 50 veces >
probabilidad que la población general.
• Las madres afectadas son > propensas que los padres a transmitir el
trastorno a su descendencia.

17. DEFINICIÓN
• Trastorno heterogéneo
• IgA sérica < 7 mg/dl (70 mg/L) en
niños > 7 años de edad
• Otros autores consideran IgA <
5 mg/dl (50 mg/L)
• Niveles de IgG e IgM normales.
• Un 20% asocian deficiencia de
subclases de IgG IgG2
• Linfocitos B normales
• Función de linfocitos T, células
fagocíticas y sistema del
complemento normales.

18. CLÍNICA
• 85-90% asintomáticos
• < 1/3 cursan con:
• Infecciones sinopulmonares recurrentes. (Streptococcus
pneumoniae , Haemophilus influenzae) infecciones virales
• TGI: infecciones(Giardia lamblia), *Hiperplasia Nodular linfoide (o folicular)
hallazgo benigno en el intestino delgado que se asocia con SIGAD,
• Trastornos autoinmunes: LES, ARJ, Vitiligo, PTI. (E. celiaca, inflamatoria intestinal
de Crohn y colitis ulcerosa.)
• Trastornos alérgicos: alimentarios y respiratorios
• Reacciones anafilácticas post transfusión. (SANGRE TOTAL X)

19. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON
DÉFICIT DE IGA
• CVID
• Deficiencia de subclase de IgG2 (+ deficiencia de IgG4)
• Ataxia-telangiectasia
• Síndrome de DiGeorge
• Riesgo > de desarrollar cáncer, sobretodo de TGI  adultos.

20. LABORATÓRIO
Al DX AL SEGUIMIENTO

21. TRATAMIENTO
• Sintomático
• Si infecciones de repetición
• Antibiótico profiláctico
• Gammaglobulina IV ???
40-50%  anticuerpos anti IgA
- Reacciones anafilácticas severas
- Infusiones de gammaglobulina
- Transfusiones de hemoderivados
La etiología no está clara, la mayoría de los pacientes con este
tipo de reacción no tenían anticuerpos anti IgA.
**Riesgo muy bajo, hay mas riesgo en caso de transfusión de
sangre total**

22. SEGUIMIENTO
• Seguimiento anual hasta los 10 años.
• Posteriormente cada 2-3.  podría ser la primera manifestación de una
variable común
• Posible evolución a otras inmunodeficiencias
• Déficit de subclases IgG
• Inmunodeficiencia variable común (déficit de IgA puede ser la primera manifestación
de IVC)
• Déficit selectivo de no respuesta a polisacáridos
• Patología asociada
• Alergia
• Autoinmune: ANA y funcion tiroidea
• Neoplasias
• Celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal