2. James Lupski
Condiciones que surgen por la
inestabilidad en la molécula de ADN,
lo que provoca el. rearreglo de
regiones que involucran uno o varios
pares de megabases
Introducción.
4. Desorden Monogénico.
• Mutaciones específicas dentro
de un gen.
• Errores de replicación o
reparación del ADN.
Desorden Genómico.
• Mutaciones por mecanismos de
recombinación erróneos.
– NAHR.
– HR.
– NEHJ.
Introducción.
5. LCR’S (Low Copy Repeats)
• Bloques de ADN de entre 10-400kb con mas de 97% identidad de secuencia.
• Puntos de Quiebra que se concentran en regiones inestables de ADN.
• Principalmente en regiones pericéntricas y subteloméricas.
• Contienen:
– Fragmentos de genes.
– Pseudogenes.
– Secuencias retrovirales
– Fragmentos parálogos.
6. LCR’S (Low Copy Repeats)
NAHR
misma orientación
NAHR
orientación invertida.
LCR’s
Localizados en dif. cromosomas.
Delación y Duplicaciones.
Inversiones.
Translocaciónes Recíprocas.
7. Características de su Producción.
Rearreglo.
Expresión
Fenotípica.
Determina la pedida
o ganancia de genes.
Cantidad de
Secuencia Codificante.
Variabilidad Clínica
DelaciónDuplicación
8. Desordenes Genómicos asociados a delación 22q11.2
• La alteración del numero de copias
genómicas del 22q11.2 producen:
– Sindrome de “Di Geroge” (SDG)
– Sindrome Velo-Cardiáco Facial. (SNCF)
– Esquizofrenia.
– Anomalías Conotruncales Aisladas.
• Las alteraciones son resultado de la
presencia de LCR’s.
• En mas del 85% de los pacientes la región
delecionada comprende un tamaño aprox.
de 3Mb.
• 1/4000 recién nacidos vivos.
9. Características Clínicas.
• Defectos Cardíacos Congénitos.
• Anomalías del desarrollo del timo y
paratiroides.
• Rasgos faciales típicos.
• Manifestaciones Neurológicas.
• Manifestaciones del
Comportamiento.
Sintomatología.
10. • John William y Alois Beurer.
• Cromosoma 7q11.23
• Perdida del 20 y 30 genes.
– WSTF.
– FKBP6
– 7q11.2
• La alteración se encuentra
en:
– Espermatozoide
– Ovulo.
Sindrome de Williams.
11. Sintomatología.
Desarrollo Mental. Retraso Mental.
Conducta.
Percepción
Emocional
Percepción
Espacial.
Inusualmente Alegre y Tranquilo.
Arrebatos de Ira y mal humor.
No hay empatía.
Inhabilidad en unir partes
(rompecabezas)
Fisionomía. Apariencia Elfética.
13. • Matsouka y Theodore 1957.
• Taybi y Rubenstein 1963.
• Herencia de tipo Autosómica
Dominante.
• 1/ 125,000 recién nacidos.
• Fallo en el par cromosómico 16.
• No hay fijación de la proteína CREB,
por lo que hay disminución de genes
cuya transcripción regulan:
– C-Fos.
– Neurotrofina BDNF .
– Tirosina hidroxilasa.
– Neuropéptidos:
• Somatostatina.
• Encefalina.
• Factor de crecimiento nervioso.
• CRH.
Sindrome de Rubinstein - Taybe.
14. Sintomatología.
Desarrollo
Mental.
Retraso Mental.
IQ 39-79 ptos.
Crecimiento y
Desarrollo
Percepción
Espacial.
Retraso Edad Ósea.
Retraso Psicomotor.
Baja.
Fisionomía.
Dismorfia Craneoncefálica y
de Extremidades.
Características del Sindrome:
•Pulgares Anchos y dedos del pie gruesos.
•Hirsutismo.
•Microcefália.
•Astigmatismo.
•Estrabismo.
15. • J.Q. Miller en 1963.
• 0.3/ 100,000 nacidos.
• Mutación del cromosoma 17 por lo que se
afecta el gen LIS1 que codifica para PAFAH1B1
• Siguen un patrón de herencia autosómica
dominante.
Sindrome de Miller – Dreker.
Cromosoma
17p13.3
PAFH1B1
Gen LIS1
16. Mecanismos.
17p13.3
Delación
PAFAH
Factor Activador de
Plaquetas.
Migración Neuroblastica.
Lisencefália
Tipo I
Cuadro Clínico.
Lisencefália
Tipo I
•Agiria.
•Paguiguiria.
•Microcefalia.
•Apnea.
•Retraso Mental Severo.
•Tetraparesía.
•Disminución
•del desarrollo psicomotor.
•Convulsiones.
Fisionomía
Frente Prominente.
Surco medial en la frente.
Nariz pequeña con fosas nasales a vertidas.
Micrognotia.
17.
18. Sindrome de Russel – Silver.
• Trastorno congénito que involucra:
– Crecimiento deficiente.
– Bajo peso al nacer.
– Estatura baja.
• Mutación del cromosoma 11p15 y 7.
• 1 / 100,000 personas.
• 7-10 % presentan disonía uniparental
materna.
19. Sintomatología.
Fisionomía.
Brazos y piernas de largo diferente.
Manchas café leche.
Baja estatura.
Dedos de pies y manos cortos.
Retraso Edad Ósea.
Renal
Esofagitis.
Reflujo Gastroesofágico.
Hidronefrosis.
Acidosis Tubular Renal.
Riñón en Herradura.
Gastrointestinal.
20.
21. Corresponden a la repetición en tandem
de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos.
Presentan dos características:
En primer lugar, están distribuidos de
forma casi homogénea por todo el
genoma y en segundo lugar, presentan
un número elevado de variantes alélicas
con frecuencias similares entre sí, de
forma que la probabilidad de que un
individuo sea heterocigoto es muy
elevada (presentan una alta
heterocigosidad).
22. La característica primordial de las
secuencias polimórficas es su
variabilidad!
Existen dos tipos de polimorfismos:
• Los que derivan de la sustitución de
un nucleótido por otro
•Los que derivan de la inserción o
deleción de secuencias de ADN
En estos últimos distinguimos dos
subtipos: las inserciones o deleciones
de fragmentos de ADN. y las
repeticiones de secuencias de dos o
más nucleótidos.
23. ¿?... Mecanismo molecular probable: “error en
la replicación del DNA EMPAREJAMIENTO
INCORRECTO CON DESLIZAMIENTO”
No estabilidad
de las células
germinales
Naturaleza de las mutaciones (DI)
Expansión de tripletes de
nucleótidos.
24. Se produce una inserción
cuando la cadena recién
sintetizada, se disocia de
manera incorrecta
respecto a la cadena
plantilla , durante la
replicación. Y cuando se
asocian: la nova se puede
deslizar hacia atrás, para
alinearse con una copia de
repetición incorrecta.
COPIAS
25. Se generan enfermedades neurodegenerativas;
debido a la expansión de repeticiones
inestables..con diferencias:
grado de expansión: poco aparente o de carácter
explosivo.
Longitud y secuencia de bases en la unidad de
repetición; y el núm. de estas.
Localización en el interior del gen.
Grado de inestabilidad, durante la meiosis y
mitosis.
26. • A medida que el gen afectado es transmitido
de generación en generación, el numero de
repeticiones se puede expandir hasta un
grado en que se hace patogénico, interfiriendo
con la expresión y función normal del gen
27. “Transtornos de la poliglutamina”
Enfermedad de huntington:
Se caracteriza por degeneración del cuerpo estriado y corteza. Sesgo
de transmisión paterna.
Manifestaciones clínicas: corea y distonia, cambios de la
personalidad, perdida de las capacidades cognitivas. Se transmite de
generación a generación y cada descendiente tiene un riesgo de 50%
28. Edad: variable.
Mutación por expansión del
CAG, el codón que especifica
el aa glutamina. En el gen
que codifica una proteína
llamada “huntingtina”
29. “Sx del cromosoma X fragil”
• Forma hereditaria mas común del
retraso mental. Expansión masiva de
otra repetición de un triplete CGG
localizada en región 5’ del primer exon
del gen FMR1.
• No se replica o condensa la cromatina.
• Cuando se transmite de madre a hijo las
expansiones son inestables pero
evolucionan. (portador desarrolla un Sx
de ataxia)
30. • La cromatina se condensa inadecuadamente
en la mitosis del cromosoma Xq27.3
31. “distrofia miotonica”
• Autosomica dominante.
• Existen dos tipos de distrofia miotónica (DM):
tipo 1.- que corresponde al 98% de los casos y
que es causada por una expansión de la
repetición del triplete CTG en el cromosoma 19
tipo 2.- que afecta al 2% restante, es conocida
como PROMM y su causa es la expansión de la
repetición de los nucleótidos CCTG en el
cromosoma 3.
32.
33. “ataxia de friedreich”
• Ampliación de los tripletes AAG. Localizada en el
intron del gen, que codifica para una proteína
mitocondrial “frataxina”
34.
35. • Manifestaciones clinicas:
Falta de coordinación de los movimientos, dificultad
para hablar, aumento o disminución de los reflejos
tendinosos, alteración de la sensibilidad, escoliosis,
miocardiopatia etc.
43. • El individuo hereda
un par del
progenitor, con lo
que los
cromosomas son
distintos.
44. • Ejs.:
• • Sd. de Silver Russell.
• • Prader-Willi y Angelman.
• • S. De Beckwith-Wiedemann.
• • Fibrosis Quística (AR).
• • Hemofilia A transmitida de padre
46. Consiste en la presencia en un individuo o
un tejido de al menos dos líneas celulares
que son genéticamente diferentes pero que
proceden de un único cigoto.
Por ejemplo, una persona puede tener
algunas de las células de su cuerpo con 46
cromosomas, mientras que otras células de
su cuerpo pueden tener 47 cromosomas. Un
ejemplo de mosaicismo en el síndrome de
Down con alteración cromosómica en
mosaico.
¿QUÉ ES EL MOSAICISMO?
48. Una mutación que
altera la morfogénesis y
que aparece durante el
desarrollo embrionario
se podría manifestar en
forma de una alteración
segmentaría o
parcheada, según la
etapa en la que se
produjo la mutación y
según las células
somáticas en las q se
origino.
MOSAICISMO SOMATICO
49. Progenitores fenotípicamente normales
con negatividad en las pruebas
moleculares para el estado de portador y
que han tenido mas de un hijo afectado
por una enfermedad autosomica
dominante o ligada a X con penetrancia
elevada.
MOSAICISMO EN LA LINEA DE
CELULAS GERMINAL
50. Árbol genealógico con
demostración de la
recurrencia de la
ontogénesis imperfecta, un
trastorno de transmisión
autosomica dominante. Los
dos niños afectados
presentan la misma
mutación puntual en el gen
del colágeno. Su padre no
esta afectado y no es
portador de la mutación en
el DNA de sus tejidos
52. El mosaicismo se
produce durante las
primeras fases del
embrión. Tras el cruce de
dos individuos de la
misma especie alguna de
las células que están
dividiéndose
constantemente sufre
una mutación o una
división defectuosa y
hace que todas las
células hijas que
procedan de ellas tengan
un contenido genético
diferente al resto de
células hijas de células
normales.
Una quimera es un
organismo cuyas células
derivan de dos o más cigotos
distintos resultado del cruce
de dos individuos de una
misma especie o diferente.
Como resultado, la quimera
tiene células con diferentes
genes. Una persona con un
trasplante, una transfusión o
con cáncer posee células con
ADN diferente al del resto,
pero la causa se produce
posteriormente al nacimiento.
A estas personas se les
denominan microquimeras y
se caracterizan por una
escasa presencia de células
genéticamente distintas.
DIFERENCIAS ENTRE
MOSAICISMO Y QUIMERA
53. 1. El mecanismo más raro por el cual se produce una
quimera es por la fusión de 4 gametos (dos
espermatozoides y dos óvulos). Es decir, primero un
espermatozoide fecundaría a un óvulo y después otro
espermatozoide fecundaría a otro óvulo más. Los
cigotos que se formarían y que estaban destinados a
ser mellizos, se acaban fusionando y volviéndose un
único individuo.
3 mecanismos por los cuales
puede producirse una quimera.
54. 2. Que un cigoto fecundado se divida formándose dos
gemelos y que después se vuelvan a fusionar. Este
tipo de quimeras son imposibles de detectar ya que
ambos ADN son iguales (los gemelos son idénticos
genéticamente). Es decir, aunque fuera una quimera,
todas sus células serían genéticamente iguales.
55. 3. La forma más frecuente de
quimeras son aquellas que se
producen a través de la
sangre. En mellizos que
comparten parte de la
placenta, se produce un
intercambio de sangre y
tejidos productores de sangre
que se asientan en la médula
ósea. Cada mellizo tiene su
propio genoma exceptuando
su sangre, que posee los
genes propios y los del otro
mellizo, pudiendo tener dos
grupos de sangre (entre 0, A,
B o AB). Un 8% de los
mellizos son quimeras de
sangre. Se denominan
56.
57. Algunas enfermedades hereditarias que
no se pueden explicar a través de las
leyes de Mendel se deben a mutaciones
en el ADN mitocondrial (Herencia
Materna).
58. En el mtDNA se han identificado mas de
100 reordenamientos y mas de 100
puntos de mutaciones diferentes.
Estas enfermedades muestran un patrón
distintivo de herencia: segregación
replicativa; homoplasmia y heteroplasmia,
y herencia materna.
59. El mtDNA se replica durante la división
celular y se distribuyen aleatoriamente.
A su vez las mitocondrias se dividen
aleatoriamente entre las dos células hijas.
60. Célula hija con una población de mtDNA
pura normal o bien una población pura
mutante.
61. La célula hija puede recibir una mezcla de
mitocondrias, unas con mutación y otras sin
ella.
62.
63. Deleción en 5000 pares de bases.
Heteroplásmica.
Se expresa antes de los 20 años de edad.
Expresión sistémica y/u oftalmológica
(oftalmoplejía, retinitis pigmentosa).
64.
65. Degeneración de los gangliocitos de la
retina.
Perdida aguda o subaguda de visión.
Mutaciones en nucleótidos de las
posiciones 11.778, 3.460 y 14.484,
respectivamente en los genes de las
subunidades ND4, ND1 y ND6, del
complejo I de la cadena de transporte de
electrones en las mitocondrias.
Neuropatía Óptica de Leber
66. Perdida aguda o subaguda de la visión,
bilateral y simétrica.
Microangiopatía.
Signos y Síntomas
67. No se expresan síntomas los primeros
años de vida.
5 – 15 años
Encefalopatía Mitocondrial,
Acidosis Láctica con ataques episódicos.
Síndrome de MELAS
