Sesión Académica del CRAIC "Enfermedad de Kawasaki"

Enfermedad de Kawasaki (EK)
Profesor asesor:
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez
Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
27 enero 2021

Aneurismas de las arterias
coronarias
Descamación de piel alrededor
de las uñas de manos/pies
Edema y/o eritema de
palmas y plantas
Erupción generalizada
Linfadenopatía
Congestión conjuntival
bilateral
Labios rojos, secos, agrietados
y lengua inflamada
Fiebre ≥5 días
• Vasculitis sistémica que afecta a
arterias de tamaño mediano.
• Etiología desconocida.
• Principal causa de enfermedad
cardíaca adquirida en los niños.
• Variabilidad clínica: desafío
diagnóstico.
Son, M. B., & Sundel, R. P. (2016). Kawasaki Disease. Textbook of Pediatric Rheumatology, 467–483.e6. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-24145-8.00035-1
Yale, S.H., Tekiner, H. & Yale, E.S. Tomisaku Kawasaki and Kawasaki disease. Childs Nerv Syst (2020). https://doi.org/10.1007/s00381-020-04784-3
Introducción
Dra. Rocha
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Perspectiva histórica
Tomisaku Kawasaki
1967
1970
1990
“Síndrome mucocutáneo febril
agudo con afectación linfoide con
descamación específica de los
dedos de manos y pies en niños:
observaciones clínicas de 50 casos” Pilania, R. K., & Singh, S. (2019). Kawasaki Disease. Periodic and Non-Periodic Fevers, 45–63. https://doi.org/10.1007/978-3-030-19055-2_4
Yale, S.H., Tekiner, H. & Yale, E.S. Tomisaku Kawasaki and Kawasaki disease. Childs Nerv Syst (2020). https://doi.org/10.1007/s00381-020-04784-3
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Japón, Corea, Taiwán: incidencia de 308, 194.7, 69.5/100 000 niños menores de 5 años. Incidencia en ↑
Europa, Norteamérica, Australia, Nueva Zelanda: rangos de incidencia varía de 9-30/100 000 niños menores de 5 años. Incidencia ≈
China, India: a nivel nacional no hay datos disponibles. La incidencia en ciudades especificas: Sichuan (China) 7.1; Shanghái (China) 43.1;
Beijing (China) 55.1; Hong Kong 74 y Chandigarh (India) 4.5/100 000 niños menores de 5 años.
Latinoamérica: Chile reporta una incidencia de 7.1/100 000 niños menores de 5 años
Epidemiología
Pilania, R. K., & Singh, S. (2019). Kawasaki Disease. Periodic and Non-Periodic Fevers, 45–63. https://doi.org/10.1007/978-3-030-19055-2_4
6-11 meses
2-3 años
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Etiología
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Manlhiot, C., Mueller, B., O'Shea, S., Majeed, H., Bernknopf, B., Labelle, M., Westcott, K. V., Bai, H., Chahal, N., Birken, C. S., Yeung, R., & McCrindle, B. W. (2018). Environmental epidemiology of Kawasaki disease: Linking disease
etiology, pathogenesis and global distribution. PloS one, 13(2), e0191087. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191087
Riesgo individual
Contribución genética
↑ Masculino
↑ Historia familiar
↑ Susceptibilidad genética
↑ Edad 6 meses-5 años
↑ Nacimiento tardío o postérmino
Baja estimulación inmunológica ambiental: teoría de la higiene
Partículas biológicas atmosféricas (no hongos-esporas)
Inmuno-biología
Desencadenantes ambientales
14-21 días previos al diagnóstico:
↑ Partículas biológicas atmosféricas (hongos-esporas)
7-21 días previos al diagnóstico:
↑ Exposición a enfermedades infecciosas
Contribución genética
↑ Ascendencia Asia o islas del Pacifico
↑ Ascendencia Africana/Hispánica
Inmunobiología
↑ Industrialización/urbanización
Patrones estacionales
↑ Invierno en Hemisferio Norte
Sin patrón estacional en Hemisferio Sur
Desencadenantes ambientales
↑ Hongos/esporas con cambio climático
↑ Hongos/esporas con vientos del Oeste
sobre el Pacifico Norte
↑ ↑ ↑Asia del Este
↑ ↑ Norteamérica
↑ Europa/Asia Central
↓ Hemisferio Sur
Distribución global
Enfermedad
de
Kawasaki
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Respuesta a un patógeno Proceso autoinmune impulsado por
autoanticuerpos o células T
Proceso autoinflamatorio
Pros • Características histológicas que sugieren
respuesta inmune innata temprana, seguida
de inmunidad adaptativa
• Respuesta del plasmablastos, como en
enfermedades infecciosas
• Inclusiones intracitoplasmáticas y
anticuerpos IgA
• Efecto protector de la lactancia materna
• Baja tasa de recurrencia
• Variación estacional
• Ausencia “virtual” de EK en la edad adulta
• Anticuerpos anticélulas endoteliales
(AECAs) en la EK aguda (resultados
contradictorios)
• Características superpuestas con
enfermedades autoinflamatorias.
• Aumento de la expresión de genes
relacionados con el inflamasoma
NLRP3, IL-1a e IL-1b, y caspasa 1
• IL-1β e IL-1α implicadas en
miocarditis y formación de
aneurismas en modelo de ratón.
• Eficacia del bloqueo de IL-1
Contras • Patrón de expresión genética único, que
diferencia la EK de las enfermedades virales
o bacterianas
• No transmisión de persona a persona
• Agrupación geoespacial a escalas de 10-100
km
• Naturaleza autolimitada de la EK
• Baja tasa de recurrencia
• Sin enfermedad autoinmune
concomitante
• Sin agregación familiar con otras
enfermedades autoinmunes
• Selección de células Treg específicas
de Fc en la EK
• Naturaleza poligénica de la EK en
lugar de una enfermedad
monogénica
• Curso monofásico
Etiología: teorías
Marrani, E., Burns, J. C., & Cimaz, R. (2018). How Should We Classify Kawasaki Disease?. Frontiers in immunology, 9, 2974.
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Gen Población Mecanismos propuestos
BLK Japonés, taiwanés, coreano. Aumento de la señalización del receptor de células B.
CASP3* Japoneses, taiwaneses, coreanos,
chinos, estadounidenses blancos.
Reducción de la expresión génica con efectos sobre la
muerte celular.
CD40* Japonés, taiwanés, coreano. Alelo de riesgo con expresión génica aumentada y,
posteriormente, activación inmunitaria aumentada
FCGR2A* Europeos, taiwaneses, coreanos,
chinos.
Reducción de la afinidad de unión del receptor 2A de FCG
de baja afinidad con efectos del aclaramiento de
inmunocomplejos.
HLA clase II Japonés, taiwanés, coreano. Activación inmune a través de presentación de antígenos.
IPTKC* Japoneses, taiwaneses, coreanos,
chinos, estadounidenses blancos.
Regulador negativo de la vía de señalización NFAT;
señalización NFAT aumentada.
*Genes asociados con la formación de lesiones de las arterias coronarias
Factores genéticos
Hedrich, C. M., Schnabel, A., & Hospach, T. (2018). Kawasaki Disease. Frontiers in pediatrics, 6, 198. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00198
BLK: codifica la linfocito quinasa B; CASP3: gen de la caspasa 3; CD40: grupo de gen de diferenciación 40; FCGR2A: codifica el receptor 2A de la región Fc
de gammaglobulina de baja afinidad; HLA: antígeno leucocitario humano; IPTKC: codifica para el inositol 1,4,5-trifosfato C 3-quinasa.
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Genes:
• ITPKC
• CASP3
• FCGR2A
• BLK
• CD40
• ORAI1
• MBL
• HLA clase II
La inositol 1,4,5-trifosfato 3-quinasa
C es una isoenzimas de la familia
ITPK involucrado en la vía de
señalización del calcio que regula de
forma negativa la activación de las
células T
Kumrah, R., Vignesh, P., Rawat, A., & Singh, S. (2020). Immunogenetics of Kawasaki disease. Clinical reviews in allergy & immunology, 59(1), 122–139. https://doi.org/10.1007/s12016-020-08783-9
Fisiopatología
IP3
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Agentes etiológicos:
• Retrovirus
• Coronavirus
• Virus Epstein-Barr
• Superantígeno estafilocócico
• Toxinas o antígenos ambientales
• Hepacivirus
• Candida, micobacterias, Chlamydia
• Incremento en la permeabilidad
intestinal
• Disbiosis
Genes:
• ITPKC
• CASP3
• FCGR2A
• BLK
• CD40
• ORAI1
• MBL
• HLA clase II
Noval Rivas, M., & Arditi, M. (2020). Kawasaki disease: pathophysiology and insights from mouse models. Nature reviews. Rheumatology, 16(7), 391–405. https://doi.org/10.1038/s41584-020-0426-0
Fisiopatología
Células
plasmáticas
IgA secretora
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Integridad de
barrera
Circulación
sanguínea
Intestino permeable
•Incremento de la
vasculitis coronaria
•Aneurisma de aorta
abdominal
Individuo sano Modelo de enfermedad
de Kawasaki
Fisiopatología Disbiosis
intestinal
IgA
Linfocitos B Células
plasmáticas
Metabolitos
IgA
Metabolitos
normales
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Mediadores
proinflamatorios
Mediadores y células
antiinflamatorias
Fisiopatología
Agarwal, S., & Agrawal, D. K. (2017). Kawasaki disease: etiopathogenesis and novel treatment strategies. Expert review of clinical immunology, 13(3), 247–258.
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Shulman, S. T., & Rowley, A. H. (2015). Kawasaki disease: insights into pathogenesis and approaches to treatment. Nature reviews. Rheumatology, 11(8), 475–482. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.54
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Manifestaciones
clínicas y
diagnóstico
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Directrices del Comité de Investigación de la Enfermedad de Kawasaki
(Ministerio de Salud de Japón) para el diagnóstico de EK (2002)
Fiebre que persiste ≥5 días (incluidos cuando la fiebre remite antes del quinto
día en respuesta al tratamiento)
Congestión conjuntival bilateral
Cambios de labios y cavidad oral
Exantema polimorfo
Cambios de extremidades periféricas
Linfadenopatía cervical aguda no purulenta
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Criterios de diagnóstico de la AHA 2017 para la EK
Diagnóstico: fiebre durante al menos 5 días + al menos 4 de características principales.
Principales características clínicas:
1. Cambios en labios y cavidad bucal: eritema, agrietamiento de labios, lengua de fresa,
inyección difusa de mucosas bucal y faríngea
2. Cambios en las extremidades
• Agudo: eritema de palmas, plantas; edema de manos, pies
• Subaguda: descamación periungueal de dedos de manos y pies en las semanas 2 y 3
3. Exantema polimorfo: maculopapular difuso, urticarial, eritrodermia, similar al eritema
multiforme, no vesicular ni ampolloso
4. Inyección conjuntival bulbar bilateral sin exudados
5. Linfadenopatía cervical (>1.5 cm de diámetro), generalmente unilateral
Con ≥4 características clínicas principales, en particular enrojecimiento e hinchazón de manos y
pies, el diagnóstico se puede realizar en el día 4 de fiebre
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Nomenclatura
• Fiebre durante ≥5 días y ≥4 de las características clínicas principales: conjuntivitis
bilateral no exudativa, eritema de labios y mucosa oral, cambios en las
extremidades, exantema cutáneo y linfadenopatía cervical.
Enfermedad de Kawasaki típica o clásica
• Fiebre típica con ≤3 criterios clínicos principales, con o sin aneurismas.
Enfermedad de Kawasaki incompleta
• Fiebre típica y manifestaciones diferentes de las principales características de la EK
(inflamación meníngea, convulsiones, parálisis facial, abdomen agudo, pancreatitis
aguda, ictericia colestásica, artritis, lesión renal, etc.) con o sin aneurismas.
Enfermedad de Kawasaki atípica
Marchesi, A., Tarissi de Jacobis, I., Rigante, D., Rimini, A., Malorni, W., Corsello, G., Bossi, G., Buonuomo, S., Cardinale, F., Cortis, E., De Benedetti, F., De Zorzi, A., Duse, M., Del Principe, D., Dellepiane, R. M., D'Isanto, L., El Hachem, M., Esposito, S., Falcini, F.,
Giordano, U., … Villani, A. (2018). Kawasaki disease: guidelines of the Italian Society of Pediatrics, part I - definition, epidemiology, etiopathogenesis, clinical expression and management of the acute phase. Italian journal of pediatrics, 44(1), 102.
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Manifestación Características
Fiebre De alto grado, inicio agudo, persistente, sin respuesta a antimicrobianos y puede
asociarse con irritabilidad extrema.
Cambios en las
extremidades (aguda)
Eritema de palmas y plantas que se asocia con edema sobre el dorso de manos y pies.
Cambios en las
extremidades (subaguda)
La lámina periungueal, como la descamación de la piel, signo patognomónico de EK,
suele aparecer entre la segunda y la tercera semana.
Erupción Exantema polimorfo eritematoso difuso aparece los primeros días de la enfermedad.
(>90% de los pacientes). Ampollas, vesículas y petequias no se observan en EK.
Afectación conjuntival La inyección conjuntival no exudativa bilateral con preservación del limbo es un signo
clínico específico que ayuda a establecer un diagnóstico clínico. (>85% de los
pacientes)
Cambios en labios y cavidad
oral.
Eritema de los labios y la cavidad oral con agrietamiento vertical de los labios (>95% de
los pacientes). Las ulceraciones orales distintivas son inusuales en la EK.
Adenopatías cervicales Linfadenopatía cervical unilateral (tamaño ≥1.5 cm), es la menos común de las
principales características clínicas.
Manifestaciones clínicas principales de la EK
Dra. Rocha
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Marrani, E., Burns, J. C., & Cimaz, R. (2018). How Should We Classify Kawasaki Disease?. Frontiers in immunology, 9, 2974.
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Dra. Rocha
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Fiebre
Plaquetas
Artritis
Cardiovascular
Piel y anexos
Labios y mucosas
Conjuntivitis
Adenopatía cervical
Agudo Subagudo Convalecencia
Miocarditis Aneurismas
Eritema en palmas y
plantas
Descamación Cambios en las uñas
Son, M. B., & Sundel, R. P. (2016). Kawasaki Disease. Textbook of Pediatric Rheumatology, 467–483.e6. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-24145-8.00035-1
Agudo
1-2 semanas
Subagudo
4 semanas
Convalecencia
4-8 semanas
Fases de la
enfermedad
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Artritis, nefritis, neumonía, miositis, afectación del sistema nervioso central,
uveítis y vasculitis retiniana.
Irritabilidad extrema y meningitis aséptica.
Parálisis transitoria del nervio facial periférico (principalmente unilateral) y
pérdida auditiva neurosensorial profunda.
Manifestaciones atípicas
Neurológicas comunes
Neurológicas raras
Vómitos, diarrea y hepatitis transitoria.
Gastrointestinales comunes
Ictericia, hidropesía de la vesícula biliar y pancreatitis.
Gastrointestinales infrecuentes
Uretritis (piuria estéril).
Hallazgos genitourinarios
Enfermedad de Kawasaki atípica
Pilania, R. K., & Singh, S. (2019). Kawasaki Disease. Periodic and Non-Periodic Fevers, 45–63.
Fabi, M., Corinaldesi, E., Pierantoni, L et al. (2018). Gastrointestinal presentation of Kawasaki disease: A red flag for severe disease?. PloS one, 13(9), e0202658.
Dra. Rocha
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Gallerani, M., Pala, M., Fabbian, F., & De Giorgi, A. (2020). Acute cholestasis as uncommon onset of Kawasaki disease: a case report. BMC gastroenterology, 20(1), 357. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01495-6
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Enfermedad de Kawasaki en lactantes
De acuerdo con la AHA 2017, considerar EK como
diagnostico posible en las siguientes situaciones:
Bebés <6 meses que presentan fiebre e irritabilidad extensa.
Lactantes con fiebre prolongada y meningitis aséptica inexplicable.
Niños con fiebre de mayor duración y choque con cultivo negativo.
Adenopatía cervical que no responde a la terapia con antibióticos.
Flemón parafaríngeo o retrofaríngeo que no responde a antibióticos.
En <6 meses, es un desafío diagnóstico porque puede presentarse
incompleto, además el retraso en el diagnóstico lleva a mayor
incidencia de desarrollo de aneurismas de las arterias coronarias.
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Enfermedad de Kawasaki en lactantes
Eritema e induración en el sitio de inoculación de BCG en
niños con enfermedad de Kawasaki.
Marcador útil para el diagnóstico precoz de esta
enfermedad.
Algunos estudios proponen que estos cambios son parte
de una activación generalizada del sistema inmunológico.
Garrido-García, L. M., Castillo-Moguel, A., Vázquez-Rivera, M., Cravioto, P., & Fernando, G. (2017). Reaction of the BCG Scar in the Acute Phase of Kawasaki Disease in Mexican Children. The Pediatric infectious disease journal, 36(10), e237–e241.
Gamez-Gonzalez, L. B., Hamada, H., Llamas-Guillen, B. A., Ruiz-Fernandez, M., & Yamazaki-Nakashimada, M. (2017). BCG and Kawasaki disease in Mexico and Japan. Human vaccines & immunotherapeutics, 13(5), 1091–1093.
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Evaluación de sospecha de Enfermedad de Kawasaki Incompleta
Niño con fiebre de ≥5 días y 2 o 3 criterios clínicos compatibles o
lactantes con fiebre ≥7 días sin otra explicación
Solicitar estudios de laboratorio
PCR <3 mg/dl o VSG <40 mm/h PCR >3 mg/dl o VSG >40 mm/h
Reevaluación clínica y de
laboratorios seriados si persiste
la fiebre.
Ecocardiograma si desarrolla
descamación típica
3 o más hallazgos de laboratorio:
1. Anemia
2. Plaquetas ≥ 450 000 después del 7° día de
fiebre.
3. Albumina ≤ 3 g/dl
4. ALT elevada
5. Leucocitos ≥15 000/mm3
6. Leucocitos en orina ≥ 10 por campo
O ecocardiograma positivo
Tratamiento
No
Si
McCrindle, B. W., Rowley, A. H., et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and
Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention (2017). Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation, 135(17), e927–e999.
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Leucocitos >15.000 por mm
3
(neutrófilos con formas inmaduras)
Hemoglobina Anemia normocítica normocrómica
Plaquetas >450.000 por mm
3
(picos en la tercera semana)
Velocidad de sedimentación >40 mm/h
PCR >3.0 g/dl
Albúmina <3.0 g/dl
Ferritina Elevación por encima del rango normal
Alanina aminotransferasa (ALT) Elevación por encima del rango normal
GGT Elevación por encima del rango normal
Leucocitos en orina >10 por campo de alta potencia
LCR Pleocitosis mononuclear sin hipoglucorraquia y/o
proteínas elevada
Rife, E., & Gedalia, A. (2020). Kawasaki Disease: an Update. Current rheumatology reports, 22(10), 75. https://doi.org/10.1007/s11926-020-00941-4
Estudios de laboratorio
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Clasificación AHA 2017 JCS 2013
Sin participación Puntuación Z <2
Solo dilatación Puntuación Z 2 a <2.5; o si
inicialmente <2, una
↓en puntuación Z ≥1, lo que sugiere
que la arteria coronaria se dilató
durante la etapa aguda.
Pequeño
aneurisma
Puntuación Z ≥2.5 y <5 Dilatación localizada con diámetro
interno ≤4 mm o si es ≥5 años,
diámetro interno <1.5 veces el de un
segmento adyacente
Aneurisma
medio
Puntuación Z ≥5 y <10 y dimensión
absoluta <8 mm
Dilatación con diámetro interno >4
mm pero <8 mm o si es ≥5 años, el
diámetro interno es 1.5 a 4 veces
mayor que el de un segmento
adyacente
Gigante o grande ≥10, o dimensión absoluta ≥8 mm Dilatación con diámetro interno ≥8
mm o si es ≥5 años, diámetro
interno> 4 veces el de un segmento
adyacente
• Ecocardiografía
bidimensional (2DE)
• Angiografía
coronaria
Evaluación cardiaca
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Viral Sarampión
Adenovirus
Enterovirus
Virus de Epstein Barr
Bacteriano Escarlatina
Fiebre reumática aguda
Fiebre maculosa de las Montañas Rocosas
Leptospirosis
Linfadenitis cervical
Mediada por toxinas Síndrome de piel escaldada estafilocócica
Síndrome de shock tóxico
Reacciones de hipersensibilidad Reacción de hipersensibilidad al fármaco
Síndrome de Steven-Johnson
Enfermedad reumática Artritis reumatoide juvenil idiopática
Poliarteritis nudosa
Artritis reactiva
Toxicidad Acrodinia (intoxicación por mercurio)
Otro Síndrome inflamatorio multisistémico en niños*
Diagnóstico
diferencial
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NHS CDC OMS
Síndrome inflamatorio multisistémico
pediátrico (PMIS) asociado
temporalmente con COVID-19
Síndrome inflamatorio multisistémico en
niños (MIS-C) asociado con enfermedad
por COVID-19
Síndrome inflamatorio multisistémico en niños y
adolescentes con COVID-19
Edad Niño <21 0-19
Fiebre Fiebre persistente >38.5 ° C Fiebre >38 ° C durante ≥ 24 horas, o informe
de fiebre subjetiva que dura ≥ 24 horas
Fiebre ≥3 días
Hallazgos
clínicos
Disfunción de uno o múltiples órganos
(shock, cardíaco, respiratorio, renal,
gastrointestinal o neurológico) con
características adicionales.
*Puede incluir niños que cumplan con
los criterios totales o parciales de KD.
Enfermedad grave que requiera
hospitalización, con afectación de ≥2
órganos: cardíaco, renal, respiratorio,
hematológico, gastrointestinal,
dermatológico o neurológicos
*Considerar cualquier muerte pediátrica con
evidencia de infección por SARS-CoV-2
≥2 de los siguientes:
1. Exantema o conjuntivitis no purulenta bilateral o signos
de inflamación mucocutánea (oral, manos o pies)
2. Hipotensión o choque
3. Cardíaco (disfunción miocárdica, pericarditis, valvulitis o
anomalías coronarias (en ECG o troponina/NT-proBNP ↑)
4. Coagulopatía (PT, APTT, dímeros D ↑)
5. Gastrointestinal agudo (diarrea, vómito o dolor)
Evidencia
de infección
por COVID
PCR de SARS-CoV-2 puede ser positiva o
negativa
Positivo para SARS-CoV-2 actual o reciente
(RT-PCR, serología o Ag); o exposición al
COVID-19 en las 4 semanas previas al inicio
de síntomas.
Evidencia de COVID-19 (RT-PCR, prueba de antígeno o
serología positiva) o probable contacto con pacientes con
COVID-19.
Evidencia
de
inflamación
Neutrofilia, PCR elevada y linfopenia ≥1: ↑PCR, VSG, fibrinógeno, procalcitonina,
dímero D, ferritina, LDH, IL-6, neutrofilia,
linfopenia e hipoalbuminemia.
Marcadores elevados de inflamación como VSG, PCR o
procalcitonina.
Loke, Y. H., Berul, C. I., & Harahsheh, A. S. (2020). Multisystem inflammatory syndrome in children: Is there a linkage to Kawasaki disease?. Trends in cardiovascular medicine, 30(7), 389–396. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.07.004
Diagnóstico diferencial
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Parámetro MIS-C EK Síndrome de choque
de EK
Edad media años (IQR) 9 (5.7-14) 2.7 (1.4-4.7) 3.8 (0.2-18)
Leucocitos ↑↑ ↑ ↑
Linfocitos ↓ Normal Normal
Neutrófilos ↑↑ ↑ ↑
Hemoglobina ↓↓ Normal o ↓ Normal o ↓
Plaquetas ↓ ↑↑ ↑↑
PCR ↑↑↑ ↑ ↑↑
Ferritina ↑ Normal Normal
Albúmina ↓↓ Normal o ↓ ↓
NT-proBNP ↑↑↑ Normal o ↑ ↑↑
Troponina ↑ Normal Normal
Dímero D ↑↑↑ ↑ ↑↑
EK MIS-C
Tormenta de
citocinas
Desencadenante:
Covid-19
Predisposición
genética
Citocinas
proinflamatorias
Desencadenantes
Predisposición
genética
Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) versus enfermedad de Kawasaki
Loke, Y. H., Berul, C. I., & Harahsheh, A. S. (2020). Multisystem inflammatory syndrome in children: Is there a linkage to Kawasaki disease?. Trends in cardiovascular medicine, 30(7), 389–396. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.07.004
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Tratamiento
Dra. Rocha
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Tratamiento: inmunoglobulina intravenosa
1983, Furusho y colegas
prescribieron por primera vez
IgIV para enfermedad de
Kawasaki
1986, Newburger y colegas → IgIV en
dosis altas (400 mg/kg/día durante 4
días) era segura y eficaz para reducir la
prevalencia de la formación de
aneurismas de la arteria coronaria del 20-
25% al 3-5%.
1991, se informó que una sola dosis alta de IgIV (2 g/kg)
era más eficaz que el régimen de cuatro días.
Kuo H. C. (2017). Preventing coronary artery lesions in Kawasaki disease. Biomedical journal, 40(3), 141–146.
Zhang, R. L., Lo, H. H., Lei, C., Ip, N., Chen, J., & Law, B. Y. (2020). Current pharmacological intervention and development of targeting IVIG resistance in Kawasaki disease. Current opinion in pharmacology, 54, 72–81.
Dra. Rocha
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Neutraliza superantígenos bacterianos y otros
agentes infecciosos
Inhibe de la producción de TNFα
Neutraliza anticuerpos patógenos
Suprime la producción de citocinas proinflamatorias
Inhibe la diferenciación de las células Th17
Disminuye la producción de NO por los neutrófilos
Mejora la función de las células T reguladoras
Efectos de la IgIV en
enfermedad de Kawasaki:
Tratamiento
Agarwal, S., & Agrawal, D. K. (2017). Kawasaki disease: etiopathogenesis and novel treatment strategies. Expert review of clinical immunology, 13(3), 247–258.
Dra. Rocha
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Tratamiento: aspirina (AAS)
Funciones antiinflamatorias:
dosis altas
30 a 100 mg/kg/día
Funciones antiplaquetarias:
dosis bajas
3 a 5 mg/Kg/día
Durante la fase aguda, se administra cada 6 horas,
con una dosis diaria total de 80-100 mg/Kg/día en
Estados Unidos y de 30-50 mg/kg/día en Japón y
Europa Occidental
Kuo H. C. (2017). Preventing coronary artery lesions in Kawasaki disease. Biomedical journal, 40(3), 141–146
McCrindle, B. W., Rowley, A. H., et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery
and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention (2017). Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation, 135(17), e927–e999.
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• Dosis bajas de AAS no se asocia con desarrollo
del síndrome de Reye.
• En pacientes que se presentan con influenza y
EK, considerar administrar IVIG en dosis altas sin
aspirina y fármacos antipiréticos alternativos.
• Considerar un agente antiplaquetario
alternativo durante un mínimo de 2 semanas.
Tratamiento: AAS y síndrome de Reye
El síndrome de Reye es un riesgo en niños que reciben salicilatos mientras
experimentan una infección activa por varicela o influenza y en pacientes que
toman AAS en dosis altas durante un período prolongado después de la EK.
Dra. Rocha
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Una sola dosis alta de IgIV (2 g/kg en infusión de 10 a
12 h) y aspirina en dosis alta (80 a 100 mg/kg/día) es
actualmente el estándar de oro para el tratamiento de
la enfermedad de Kawasaki.
Tratamiento: inmunoglobulina intravenosa + AAS
Kuo H. C. (2017). Preventing coronary artery lesions in Kawasaki disease. Biomedical journal, 40(3), 141–146.
Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention (2017). Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation, 135(17), e927–e999
▪ La IGIV debe instituirse dentro de los primeros 10 días de la enfermedad.
▪ Si se diagnostica después de 10 días, se debe administrar IgIV si la fiebre
persiste, los parámetros inflamatorios están elevados o si hay CAA presentes.
▪ La VSG se aumenta con la terapia con IVIG, por lo que no debe usarse para
evaluar respuesta a la terapia con IVIG
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Enfermedad de Kawasaki resistente a IgIV
5% que recibieron tratamiento apropiado con IgIV en
una etapa temprana desarrollaran AAC.
10-20%
No responden al tratamiento primario y desarrollan
resistencia a la IgIV
Definición según AHA:
Fiebre persistente después de 36 horas y máximo
de 7 días después de la primera infusión de IgIV.
Más riesgo de
complicaciones
Lesiones de
las arterias
coronarias
Trombosis
coronaria
Síndrome de
choque de la
EK
Síndrome de
activación de
macrófagos
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Puntuación para predecir riesgo de resistencia a la IgIV
Parámetro Valor Punto
Sodio ≤133 mmol / l 2
Aspartato aminotransferasa ≥100 UI / l 2
Proteína C reactiva ≥10 mg / dl 1
Neutrófilos ≥80% 2
Recuento de plaquetas ≤30 × 10
4
/ mm
3
1
Duración de la enfermedad antes del tratamiento ≤4 días 2
Edad ≤12 meses 1
0 a 3 bajo riesgo
> 4 mayor riesgo
Ramphul, K., & Mejias, S. G. (2018). Kawasaki disease: a comprehensive review. Archives of medical sciences. Atherosclerotic diseases, 3, e41–e45. https://doi.org/10.5114/amsad.2018.74522
Dra. Rocha
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Medicamento Dosis Mecanismo de acción
Metilprednisolona 20-30 mg/kg, máximo 1 g/día
(vía oral)
Bloqueo de citocinas inflamatorias: efecto inmunosupresor
Prednisona /
prednisolona
1-2 mg/kg/día (IV, después de
alivio de los síntomas vía oral)
Inhibe la transcripción de citocinas inflamatorias y promueve
la transcripción de citocinas y proteínas antiinflamatorias.
Infliximab 5 mg/kg (vía intravenosa) Inhibe TNF-α, impide la liberación de citocinas e interleucinas
proinflamatorias
Anakinra 2-6 mg/kg/día (vía oral) Regula de forma negativa respuestas inflamatorias mediadas
por IL-1β y, como antagonista del receptor, inhibe de forma
competitiva la unión entre IL-1 y el receptor.
Canakinumab 4 mg/kg (peso <40 kg) (vía oral) Suprime la inflamación mediante la neutralización de IL-1β
Plasmaféresis - Reemplaza el plasma que alberga las citocinas inflamatorias
por otro coloide que incluya plasma o albúmina del donante.
Ciclosporina 4-8 mg/kg/día (vía IV o vía oral) Inhibe la vía de señalización de calcineurina-NFAT y aumenta
la actividad de las células T
Metotrexato 10 mg/m
2
/semana (vía oral) Inhibe la proliferación de linfocitos
Terapias alternativas para EK resistente a la IgIV
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Paciente con EK de bajo riesgo
Primer bolo de IgIV (2 g/kg) + AAS (30-50 mg/Kg/día)
Segundo bolo de IgIV (2 g/kg)
Metilprednisolona (30 mg/kg/día) por 3 días
Biológicos
• Infliximab DU 5 mg/kg IV
• Anakinra 4-8 mg/kg/día SC por 15 días
desde el inicio de la enfermedad
• Canakinumab 4 mg/kg DU SC peso ≤40 kg
Fiebre persistente
Marchesi, A., Tarissi de Jacobis, I., Rigante, D., Rimini, A., Malorni, W., Corsello, G., Bossi, G., Buonuomo, S., Cardinale, F., Cortis, E., De Benedetti, F., De Zorzi, A., Duse, M., Del Principe, D., Dellepiane, R. M., D'Isanto, L., El Hachem, M., Esposito, S., Falcini, F., Giordano, U.,
Villani, A. (2018). Kawasaki disease: guidelines of Italian Society of Pediatrics, part II - treatment of resistant forms and cardiovascular complications, follow-up, lifestyle and prevention of cardiovascular risks. Italian journal of pediatrics, 44(1), 103
Tratamiento
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Paciente con EK de alto riesgo
Primer bolo IgIV (2g/kg) + AAS (30-50 mg/kg/día) + corticosteroides
(1 pulso de metilprednisolona DU o prednisona IV 2 mg/kg/día después oral)
Segundo bolo IgIV (2 g/kg) + AAS (30-50 mg/kg/día) + 3 pulsos de
metilprednisolona seguido de prednisona 2 mg/kg/día con reducción
gradual hasta resolución de síntomas y normalización de PCR
Biológicos
• Infliximab DU 5 mg/kg IV
• Anakinra 4-8 mg/kg/día SC por 15 días
desde el inicio de la enfermedad
• Canakinumab 4 mg/kg DU SC peso ≤40 kg
Fiebre persistente
Marchesi, A., Tarissi de Jacobis, I., Rigante, D., Rimini, A., Malorni, W., Corsello, G., Bossi, G., Buonuomo, S., Cardinale, F., Cortis, E., De Benedetti, F., De Zorzi, A., Duse, M., Del Principe, D., Dellepiane, R. M., D'Isanto, L., El Hachem, M., Esposito, S., Falcini, F., Giordano, U.,
Villani, A. (2018). Kawasaki disease: guidelines of Italian Society of Pediatrics, part II - treatment of resistant forms and cardiovascular complications, follow-up, lifestyle and prevention of cardiovascular risks. Italian journal of pediatrics, 44(1), 103
• Edad <12 meses
• PCR elevada
• ALT elevada
• Hipoalbuminemia
• Anemia grave
• Aneurisma en
coronaria
• Choque o síndrome
de activación de
macrófagos
Tratamiento
Dra. Rocha
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Complicaciones cardiovasculares
• La trombosis coronaria y el síndrome coronario
agudo son más probables en pacientes con
aneurismas de tamaño mediano y aneurismas
gigantes.
• El daño y la inflamación de las células endoteliales
son los dos procesos esenciales involucrados en la
disfunción endotelial coronaria de la EK.
Se requiere el uso crónico de AAS
antiplaquetario en dosis bajas (3-5
mg/kg/día) para inhibir la activación
plaquetaria en pacientes con EK con
AAC persistente.
Aneurismas de
las arterias
coronarias (AAC)
Estenosis de las
arterias
coronarias
Infarto de
miocardio
Arritmias
ventriculares
Muerte súbita
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El ecocardiograma bidimensional siempre debe realizarse en
pacientes con fiebre y choque, ya que la presencia de CAA sugerirá
KDSS.
Tratamiento sintomático: IGIV en dosis altas con glucocorticoides
Pilania, R. K., & Singh, S. (2019). Kawasaki Disease. Periodic and Non-Periodic Fevers, 45–63.
Síndrome de choque de la EK (KDSS)
• 5% de los pacientes con EK presentan colapso cardiovascular.
• KDSS: EK con inestabilidad hemodinámica.
• Aparece en la fase aguda y es más frecuente en EK atípica.
• Retraso en el diagnóstico.
• Debe considerarse en niños con fiebre, colapso cardiovascular y
disfunción miocárdica.
• El choque es multifactorial: cardiogénico y distributivo.
Choque distributivo: tormenta de citocinas → inflamación descontrolada
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Síndrome de activación de macrófagos (MAS)
Tratamiento de primera
línea:
• Corticosteroides
• IgIV
• Ciclosporina
• Anti-TNF monoclonal.
• Plasmaféresis: alternativa
en casos refractarios
graves
Sobreactivación y proliferación de linfocitos T y macrófagos bien diferenciados, con alta tasa de
mortalidad. Puede ocurrir en pacientes con EK con fiebre persistente, esplenomegalia,
trombocitopenia, hiperferritinemia o resistencia a la IgIV.
Manifestaciones:
Fiebre persistente, linfadenopatía,
hepatoesplenomegalia, anemia,
leucopenia, trombocitopenia, ↑PCR,
VSG ↓, menor nivel de fibrinogenemia,
hipertrigliceridemia y ↑↑↑ ferritina
Disfunción multiorgánica
Sobreexpresión de
citocinas proinflamatorias
como IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-
18 y TNF-α
Lesión inmunitaria
sistémica
Dra. Rocha
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Vacunas: posibles interacciones con IVIG y ASA
La IVIG no interfiere con vacunas inactivadas: rotavirus, fiebre tifoidea, BCG y fiebre
amarilla. Pueden administrarse en cualquier momento después de IVIG en KD.
Se recomienda vacunar contra influenza por el riesgo de síndrome de Reye en niños
tratados con AAS que presentan infección de influenza.
Esperar 10 meses antes de administrar vacuna contra sarampión, paperas, rubéola
(MMR), varicela (V) y MMRV, ya que puede resultar en una inmunogenicidad
reducida.
Si un paciente con AAS requiere vacunas V o MPRV, el AAS se reemplaza por
clopidogrel, 1 mg/kg/día una dosis, máximo 75 mg/día (>2 años) o 0.2 mg/kg en <2
años. Se puede vacunar después de 48 h de suspender el AAS, y se reinicia el AAS
después de suspender el clopidogrel 6 semanas después de la vacunación.
Dra. Rocha
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Vacunas: posibles interacciones con EK y biológicos
Dado que la administración de cualquier tipo de vacuna no aumenta el riesgo de
reaparición de la EK, las vacunas deben administrarse a los pacientes con EK.
Se recomienda administrar todas las vacunas inactivadas siguiendo el esquema de
rutina en pacientes con EK que reciben medicamentos biológicos.
Es importante que el paciente reciba dos dosis de la vacuna MMR y esté protegido
incluso contra la varicela en caso de que no haya antecedentes de una enfermedad
natural durante al menos 1 mes antes del inicio de los fármacos biológicos.
Las vacunas de virus vivos atenuados deben administrarse 1 mes antes de comenzar la
terapia con biológicos en pacientes con EK, pero no se recomiendan durante el
tratamiento con biológicos.
Dra. Rocha
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Pronóstico
<3% en Japón
1.7% en los
Estados Unidos
3.5% en estadounidenses
con ascendencia asiática
y de las islas del Pacífico
Tasa de recurrencia
Existe un mayor riesgo de secuelas de
las arterias coronarias con episodios
recurrentes
• Tasa de letalidad en Estados Unidos y Japón es <0.2%
y la principal causa de muerte es el infarto de
miocardio resultante de la oclusión de la arteria
coronaria.
• Pico de mortalidad entre los 15-45 días después del
inicio de la fiebre, y a largo plazo, incluso en la edad
adulta.
Dra. Rocha
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Recomendaciones para la valoración cardiovascular para el
diagnóstico y seguimiento durante la enfermedad aguda
La imposibilidad de intensificar la tromboprofilaxis a
tiempo con la rápida expansión de los aneurismas es
una causa principal de morbilidad y mortalidad
Ecocardiografía al diagnóstico de EK
1 y 2 semanas 4 y 6 semanas
Sin complicaciones
Anomalías importantes
de las arterias coronarias
2 veces por semana hasta que las dimensiones hayan dejado de progresar
Aneurismas grandes o
gigantes
2 por semana mientras las
dimensiones se expanden
1 por semana los
primeros 45 días
1 por mes hasta
el 3er mes
Dra. Rocha
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Nivel
Descripción de las arterias
coronarias. Intervalo de seguimiento
Imágenes para evaluar la isquemia inducible (eco
de estrés o resonancia magnética de estrés)
Clínica especializada
en EK
1 y 2 1) Sin participación en
ningún momento
2) Solo dilatación: se
resuelve en 1 año
2 semanas
6 semanas
6 meses
12 meses
Alta a los 12 meses.
Ninguna No, se recomienda una
revisión anual de la
salud cardíaca y general
3 y 4 3) Aneurisma pequeño
4) Aneurisma medio
2 semanas
6 semanas
6 meses
12 meses
Revisión anual
Angiografía coronaria basal (preferiblemente TC) a
los 12 meses
Considerar imágenes de estrés para la isquemia
miocárdica inducible cada 2 años.
Imágenes (eco) para vigilancia coronaria anualmente
si
5 Aneurisma gigante 2 semanas
6 semanas
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
Luego cada 6 meses
Angiografía coronaria basal (preferiblemente TC) a
los 6-12 meses.
Considerar imágenes de estrés para la isquemia
miocárdica inducible anualmente.
Imágenes (eco, CT † o MRI) para la vigilancia de
trombos coronarios 6 meses.
si
Seguimiento
Brogan, P., Burns, J. C., Cornish, J., Diwakar, V., Eleftheriou, D., Gordon, J. B., Gray, H. H., Johnson, T. W., Levin, M., Malik, I., MacCarthy, P., McCormack, R., Miller, O., Tulloh, R., & Kawasaki Disease Writing Group, on behalf of the
Royal College of Paediatrics and Child Health, and the British Cardiovascular Society (2020). Lifetime cardiovascular management of patients with previous Kawasaki disease. Heart (British Cardiac Society), 106(6), 411–420.
Dra. Rocha
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Seguimiento de la EK en niños y adultos
Pacientes con aneurismas coronarios después de EK, tienen riesgo de por vida
de trombosis coronaria, estenosis coronarias y síndromes coronarios agudos.
El riesgo de por vida está relacionado con la gravedad de la patología cardíaca residual
Todo niño o adulto que haya tenido aneurismas de las arterias coronarias después de EK,
requiere seguimiento de por vida por parte de un equipo de cardiología.
La transición de atención de un servicio pediátrico a un servicio para adultos debe
planificarse con anticipación y estar bien coordinada.
Brogan, P., Burns, J. C., Cornish, J., Diwakar, V., Eleftheriou, D., Gordon, J. B., Gray, H. H., Johnson, T. W., Levin, M., Malik, I., MacCarthy, P., McCormack, R., Miller, O., Tulloh, R., & Kawasaki Disease Writing Group, on behalf of the
Royal College of Paediatrics and Child Health, and the British Cardiovascular Society (2020). Lifetime cardiovascular management of patients with previous Kawasaki disease. Heart (British Cardiac Society), 106(6), 411–420.
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Efecto de la enfermedad de Kawasaki sobre las enfermedades alérgicas
Estudio Diseño del estudio Población N número
de pacientes
con EK
Control Período de
seguimiento
(años)
Razón de
riesgo
ajustada
CI
Rinitis
alérgica
Estudio transversal Israel 144 Población general 17 años 2.634 (O) 1.686–4.114
Estudio transversal Singapur 93 Controles de hermanos 7.08 años 2.90 (OR
ajustado)
1.27–6.60
Asma Estudio transversal Israel 144 Población general 17 años 2.919 (O) 1.682–
5.067
Estudio transversal Singapur 93 Controles de hermanos 7.08 años 2.56 (OR
ajustado)
0.80–8.23
• Las enfermedades alérgicas aumentan después de EK.
• Realizar intervenciones que incluyan estrategias para
controlar las alergias en niños con EK.
EK y enfermedades alérgicas
Huang, P. Y., Huang, Y. H., Guo, M. M., Chang, L. S., & Kuo, H. C. (2021). Kawasaki Disease and Allergic Diseases. Frontiers in pediatrics, 8, 614386. https://doi.org/10.3389/fped.2020.614386
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Conclusiones personales
✓ La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis de vasos de medianos calibre generalmente autolimitada de la
infancia, aunque al tener predilección por las arterias coronarias, puede general secuelas que impactan en la
vida adulta.
✓ La enfermedad de Kawasaki puede ser un reto diagnóstico. El retraso en el diagnóstico y en la administración
de tratamiento de la EK puede generar consecuencias graves en especial para la salud cardiovascular.
✓ Las infecciones respiratorias virales, incluido el COVID-19, podrían desencadenar la enfermedad de Kawasaki,
por lo que en relación con la pandemia que estamos viviendo, podrían incrementarse los casos de enfermedad
de Kawasaki.
✓ Hay muchas preguntas aun por resolver respecto a la etiología y patogenia de la enfermedad de Kawasaki, por
lo que hacen faltas más estudios que permitan dar respuesta a esas preguntas y mejorar las opciones
terapéuticas.
Un diagnostico oportuno hace una gran diferencia.
Dra. Rocha
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