Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Deficiencia de LRBA"

1. Sesión Clínica
de Inmunología
PROFESOR ASESOR: DRA. MED. MARÍA DEL CARMEN ZÁRATE HERNÁNDEZ
PONENTE: JOSÉ CARLOS RODRÍGUEZ ROMÁN
RESIDENTE DE SEGUNDO AÑO DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA
25/08/2023

2. Deficiencia de
LRBA
Dr. Rodríguez
CRAIC Mty

3. Introducción
Trastornos primarios
de regulación
inmunitaria (PIRD)
Errores innatos de la
inmunidad (EII) con
desregulación
inmunitaria
Grupo IV de la
clasificación
internacional IUIS
Difíciles de
diagnosticar y tratar
Pueden manifestarse a
edades
extremadamente
diferentes
Mostrando
penetrancia clínica
incompleta
Difícil encontrar
correlación
genotipo-fenotipo
Enfoques de manejo
completamente
diferentes
Incluso dentro de una
misma familia
Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645
Dr. Rodríguez
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4. >400 genes que
afectan el sistema
inmunológico
Cuantitativa y/o
cualitativa y
sintomática
LRBA (Proteína de
anclaje sensible a
lipopolisacáridos y de
tipo beige)
Mutaciones
homocigotas o
heterocigotas
Pérdida de la
expresión de la
proteína LRBA
Primer reporte de
deficiencia de LRBA
Cinco pacientes de
cuatro familias
consanguíneas
Hipogammaglobulinemia
Manifestaciones
autoinmunes
Infecciones
recurrentes
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
Dr. Rodríguez
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5. Varios
informes
de
casos
con
deficiencia
de
LRBA
Susceptibilidad a infecciones
Poliautoinmunidad
Linfoproliferación
Enteropatía
Hipogammaglobulinemia
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
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6. Proteína LRBA
Miembro de familia
de proteínas BEACH-
WD40
Expresa en varios
tejidos
Gen LRBA cromosoma
4q31.3
• 57 exones y codifica
proteína 2851 residuos de
aminoácidos
Proteína citosólica
• Células hematopoyéticas,
neurales,
gastrointestinales y
endocrinas
319 KDa
Homología con otras
especies
• Ratón (90 %), pollo (81 %)
y pez cebra (73 %)
Alkhairy, O. K., Abolhassani, H., Rezaei, N., Fang, M., Andersen, K. K., Chavoshzadeh, Z., Mohammadzadeh, I., El-Rajab, M. A., Massaad, M., Chou, J., Aghamohammadi, A., Geha, R. S., & Hammarström, L. (2016). Spectrum of phenotypes associated with mutations in
LRBA. Journal of Clinical Immunology, 36(1), 33–45. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0224-7
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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7. Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
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8. Expresión tisular
específica
Médula ósea, ganglios
linfáticos, bazo, hígado
fetal, placenta, riñón y
páncreas
Expresión de
LRBA no se limita
al sistema
inmunitario
Aumenta en varios
tejidos cancerosos
Función de LRBA
Relacionada con
mecanismos celulares
básicos de crecimiento,
desarrollo y
supervivencia
A nivel
subcelular
• Citosol, aparato de
Golgi y algunos
lisosomas en la línea
celular de macrófagos
• Retículo
endoplásmico,
membrana plasmática
y vesículas endocíticas
asociadas a clatrina
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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9. Función y deficiencia de LBRA
Tráfico vesicular y
reciclaje de
receptores
CTLA-4
Receptor proteico, membrana
plasmática de las células T
activadas
Regular homeostasis y tolerancia
inmunológica periférica
Inhibición de la activación de las
células T
Molécula coestimuladora CD28
(superficie de células
presentadoras de antígenos)
Ligadura específica de
CD80-CD86
Localización 1ª:
Compartimentos intracelulares
(aparato de Golgi, endosomas,
gránulos secretores y lisosomas)
Localización 2ª:
Membrana celular tras
estimulación de TCR
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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10. Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC Pediatrics, 23(1).
https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z
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11. LRBA
• Regula reciclaje de CTLA-4 desde los
endosomas a la membrana celular
• Mantenimiento de niveles
intracelulares para la movilización
inmediata a la superficie de la
membrana
Deficiencia
• Favorece rápida degradación de
CTLA-4 en los compartimentos
lisosomales
•  intracelular y extracelular
Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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12. Papel de LRBA en el
tráfico vesicular
Relacionado con Receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR)
Mutaciones LBRA
•  expresión y fosforilación de
EGFR
EGFR
Receptor de tirosina quinasa
Variedad de tejidos
Interactúa TGF-β y otros ligandos
Induce dimerización y trans-
autofosforilación del receptor
Activan vías de transmisión de señales necesarias
• Proliferación, diferenciación, crecimiento celular,
migración e inhibición de la apoptosis
Defectos en el tráfico
vesicular
Localización aberrante
• Permite el desarrollo de
cáncer
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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13. Deficiencia de LRBA
 Apoptosis mediada por
el receptor de muerte Fas
Receptor
Fas
Promueve apoptosis por
vía extrínseca al unirse al
ligando Fas (FasL)
• Internalización de FasL
• Crucial para desencadenar la
apoptosis
Martínez Jaramillo, C., & Trujillo Vargas, C. M. (2018). LRBA in the endomembrane system. Colombia Médica, 49(3), 236–243. https://doi.org/10.25100/cm.v49i3.3802
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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14. Características basales de pacientes con deficiencia de
LRBA
Epidemiología
Distribución geográfica
Frecuencia de mutación
en el gen LRBA
• Mayor reporte en países
asiáticos
• Turcos
• Iraníes
• Árabes
Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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15. Mediana de edad
de inicio
• 1.8 (0.6-3.5) años
Mediana de edad
al momento del
diagnóstico
• 7.9 (5-14) años
Mediana de
retraso
diagnóstico
• 5.0 (1.0-9.7) años
Familias con
múltiples afectados
22 %
Antecedentes
familiares de
inmunodeficiencia
54.7 %
Padres
consanguíneos
74.9 %
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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16. Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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17. Principales
causas de
muerte:
Sepsis
Choque séptico
Falla multiorgánica
Neumonía
Nefroblastoma
Trombocitopenia autoinmune grave
Hemorragia (intracraneal y pulmonar)
Granulomas hepáticos y pulmonares
Citomegalovirus diseminado
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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18. Aspectos clínicos de pacientes con deficiencia de
LRBA
Manifestaciones
iniciales
Autoinmunidad
(42 %)
Gastrointestinales
• Diarrea crónica (27 %)
Diagnóstico
inicial
Inmunodeficiencia
común variable
(43 %)
Trastornos
autoinmunes (28
%)
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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19. Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive beige-like anchor protein deficiency: A
systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and Experimental Immunology, 205(1), 28–
43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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20. Inicio de autoinmunidad y
procesos infecciosos
Primeros 2 años de vida
Enteropatía y enfermedad
linfoproliferativa
4 años de edad
Durante el curso de la
enfermedad
Autoinmunidad, enteropatía,
esplenomegalia, neumonía y
diarrea crónica
Complicaciones más
comunes
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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21. Deficiencia
de LRBA
Hipoinsuficiencia de
CTLA4
Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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22. Autoinmunidad
Mutaciones en
LRBA
Causas monogénicas
de poliautoinmunidad
Pacientes jóvenes
con múltiples
síntomas
autoinmunitarios
Incluso sin
antecedentes notables
de infección
Someterse a pruebas
de detección de
mutaciones en el gen
LRBA
A pesar de que la
poliautoinmunidad es
frecuente en la
deficiencia de LRBA
Amplio espectro de
condiciones
autoinmunes
Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive
Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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23. Gastrointestinales
•AG: gastritis atrófica
•AIE: enteropatía autoinmune
•AIH: hepatitis autoinmune
•CD: enfermedad celiaca
•IBD: enfermedad inflamatoria intestinal
Hematológicas
•AIHA: anemia hemolítica autoinmune
•PTA: púrpura trombocitopénica autoinmune
Endocrinológicos
•AIT: tiroiditis autoinmune
•IDDM: diabetes mellitus insulinodependiente
Reumatológicos
•AIJ: artritis idiopática juvenil
•RA: artritis reumatoide
•Vasculitis
Piel
•Vitiligo
•Psoriasis
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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24. Trastornos autoinmunes más
frecuentes
Trastornos
hematológicos
Anemia hemolítica
autoinmune
Púrpura trombocitopénica
inmune
79 % de los pacientes con
deficiencia de LRBA que presentan
enfermedad autoinmune
Desarrollaran trastornos
autoinmunes adicionales
Trastornos hematológicos
autoinmunes con trastornos
gastrointestinales autoinmunes
Los más frecuentes asociados
Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive
Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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25. Representación esquemática de los dominios de la proteína LRBA, con las
ubicaciones de las variantes genéticas asociadas con poliautoinmunidad
Gholamreza Azizi, Hassan Abolhassani, Majid Zaki-Dizaji, Sima Habibi, Hamed Mohammadi, Mohammadreza Shaghaghi, Reza Yazdani, Juan-Manuel Anaya, Nima Rezaei, Lennart Hammarström & Asghar Aghamohammadi (2018): Polyautoimmunity in Patients with LPS-Responsive
Beige-Like Anchor (LRBA) Deficiency, Immunological Investigations, DOI: 10.1080/08820139.2018.1446978
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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26. Linfoproliferación
Esplenomegalia
manifestación más frecuente
Linfadenopatía
Hepatomegalia
Lesiones
granulomatosas
Pulmonar, hepático,
esplénico, cerebral y
suprarrenal
Enfermedad pulmonar
intersticial (EPI)
Sin cambios
granulomatosos en
pulmones
Tumores malignos
Linfoma
Nefroblastoma y
carcinoma de células
escamosas
Adenocarcinoma
gástrico
Melanoma
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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27. Manifestaciones neurológicas
Enfermedad
neurológica
• 25 % de los
pacientes
Resultado directo de
enfermedad
autoinflamatoria
• Lesiones
granulomatosas
cerebrales
• Desmielinización
• Atrofia nerviosa
Indirecta
• Hemorragias
cerebrales
(complicación de
púrpura
trombocitopénica)
Pérdida auditiva
neurosensorial
• Infradiagnosticada
• Examen auditivo
anual
Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC
Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z
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28. Características fenotípicas y diferencias entre LRBA y otros trastornos de desregulación inmunitarios
primarios "clásicos" mediante puntuación de "caleidoscopio" de actividad de desregulación e
inmunodeficiencia (IDDA)
Gámez-Díaz L and Seidel MG (2021) Different Apples, Same Tree: Visualizing Current Biological and Clinical Insights into CTLA-4 Insufficiency and LRBA and DEF6 Deficiencies. Front. Pediatr. 9:662645. doi: 10.3389/fped.2021.662645
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29. Hallazgos inmunológicos de pacientes con deficiencia de
LRBA
 Recuento de
Linfocitos B de
memoria
•Cambio de isotipo
•Diferenciación a
plasmoblastos
•Baja respuesta
proliferativa y
activación
Respuesta
defectuosa de
anticuerpos
específicos
 secreción de
inmunoglobulinas
•Hipogammaglobulinemia
Trujillo Vargas, C. M., Madrid Gallego, M., & Restrepo Moreno, P. A. (2020). Expresión diferencial de la proteína LRBA en los linfocitos B vírgenes y de memoria humanos. Actualidades Biológicas, 42(112). https://doi.org/10.17533/udea.acbi.v42n112a05
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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30.  Células T CD4+
y CD8+
• Anomalías en
ambos subgrupos
 Células Treg en
sangre periférica
 células NK
Marcadores
Naive/memoria
(CD45RA/CD45RO)
•  T CD4+ y CD8+ de
memoria 50 %
pacientes
•  T CD4+ y CD8+
vírgenes
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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31. • 50 % conteo total bajo
• Recuentos de células B vírgenes (CD27+IgD+) variaciones tanto aumento y disminución
•  células B CD21baja (CD19+CD27bajaCD38bajaIgM+)
•  células B de memoria conmutada (CD19+CD27+IgM IgD) y plasmablastos (CD21bajaC D38baja)
• Recuentos bajos de células B de transición (CD19+CD27intCD38++IgM++)
Células B
• IgG 54 %
• IgA 57 %
• IgM 40 %
Niveles séricos bajos inmunoglobulinas
• Más bajos en pacientes con neumonía y bronquiectasias
• Más altos en pacientes con poliautoinmunidad
Niveles séricos de IgG e IgA
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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32. Anticuerpos
Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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33. Hallazgos moleculares de pacientes con deficiencia de LRBA
Múltiples mutaciones
• Sin sentido, sitio de empalme,
indel (4 mutaciones que afectan
a más de 1 exón)
• Ubicadas en toda la proteína
LRBA
• Ningún punto crítico mutacional
Enteropatía
• 88 % mutaciones sin sentido o
indel
• Mutaciones más “graves" más
probabilidades de resultar en
enteropatía
• 95 % mutaciones se ubicaron en
o antes del dominio BEACH
Mayor porcentaje de
homocigotos vs
heterocigotos compuestos
• Frecuencia de consanguinidad,
diarrea crónica, bronquiectasias
y hepatomegalia
• > pacientes homocigotos vs
heterocigotos compuestos
Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
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34. Jamee, M., Hosseinzadeh, S., Sharifinejad, N., Zaki-Dizaji, M., Matloubi, M., Hasani, M., Baris, S., Alsabbagh, M., Lo, B., & Azizi, G. (2021). Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients: a systematic review. Clinical and
Experimental Immunology, 205(1), 28–43. https://doi.org/10.1111/cei.13600
Dr. Rodríguez
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35. Tratamiento
Inmunosupresión
Sirolimus y Abatacept
• Se prefieren por encima de modalidades de
tratamiento convencionales (corticosteroides,
rituximab, azatioprina y otros)
Trasplante alogénico de células
madre hematopoyéticas (alo-HSCT)
Presentaciones graves de deficiencia de
LRBA
Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC
Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z
LRBA: Proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos
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36. Abatacept (CTLA4eIg)
Terapia
prometedora
para mejorar los
síntomas clínicos
Modula señal
coestimuladora
de células T
mediada
Vía
CD28-CD80/86
Bloqueo de eje
coestimulador
Ayudar a restaurar
las funciones de las
células Treg
Inhibe proliferación
de células T y
respuesta
inmunitaria de
células B
Tx ciertas
enfermedades
autoinmunes e
inflamatorias
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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37. Uso de abatacept en pacientes con deficiencia de LRBA
Mejoría
Enfermedad pulmonar
intersticial
Complicaciones
autoinmunes
Respuestas de
anticuerpos
funcionales
Complicaciones
Infecciones fúngicas
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
No hay informes sobre análisis de efectos a largo plazo, seguridad y rentabilidad de
la terapia
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38. Probabilidad de supervivencia a
largo plazo
• Comparable entre pacientes
con o sin alo-HSCT
• Sobrevivientes de alo-HSCT
• Remisión estable de los
síntomas relacionados con
la deficiencia de LRBA y la
mayoría no requiere más
inmunosupresión
Tratamiento convencional
• Mayor carga de enfermedad
a lo largo de sus vidas y
requieren más medicación
Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC
Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z
Alo-HSCT: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
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39. Deficiencia
de LRBA Enfermedad de por vida con
riesgo de malignidad
• La mejoría esperada de las
manifestaciones de la enfermedad
• Sopesarse de forma individual frente
a los riesgos que implica el alo-HSCT
Mangodt, T. C., Vanden Driessche, K., Norga, K. K., Moes, N., De Bruyne, M., Haerynck, F., Bordon, V., Jansen, A. C., & Jonckheere, A. I. (2023). Central nervous system manifestations of LRBA deficiency: case report of two siblings and literature review. BMC
Pediatrics, 23(1). https://doi.org/10.1186/s12887-023-04182-z
Alo-HSCT: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
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40. Inmunoglobulina
intravenosa
•Casos graves: dosis inmunomoduladora
•Dosis sustitutiva
Enfermedades autoinmunes e
inflamatorias
• Corticoesteroides sistémicos
•Esteroides en combinación con
Inmunosupresores
•Ciclosporina, micofenolato mofetilo,
sirolimus, tacrolimus, sulfasalazina o
Azatioprina
Infliximab, basiliximab, rituximab
Procedimientos
quirúrgicos
•Esplenectomía, timectomía,
mastoidectomía y amigdalectomía
Reemplazo de hormona
de crecimiento
G-CSF
(Factor estimulante de colonia de
granulocitos)
Habibi, S., Zaki-Dizaji, M., Rafiemanesh, H., Lo, B., Jamee, M., Gámez-Díaz, L., Salami, F., Kamali, A. N., Mohammadi, H., Abolhassani, H., Yazdani, R., Aghamohammadi, A., Anaya, J.-M., & Azizi, G. (2019). Clinical, immunologic, and molecular spectrum of patients with LPS-responsive
beige-like anchor protein deficiency: A systematic review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 7(7), 2379-2386.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.04.011
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41. Conclusiones personales
Características clínicas y
complicaciones son heterogéneas,
incluso dentro de familias en las
que más de un miembro de la
familia albergaba la misma
mutación
No hay correlación genotipo-
fenotipo en la deficiencia de LRBA
(excepto para mutaciones graves y
enteropatía)
Deficiencia de LRBA tienen más
probabilidades de presentar un
trastorno autoinmune como
manifestación clínica inicial
• Incluirse en la lista monogénica de
enfermedades autoinmunes y debe
examinarse de forma rutinaria en pacientes
con estas afecciones
Se requieran más investigaciones
prospectivas sobre los mejores
regímenes de acondicionamiento y
tratamiento pre y post-HSCT para
mejorar la tasa de supervivencia
Buscar mutaciones de LRBA en
pacientes con un diagnóstico inicial
de deficiencia predominante de
anticuerpos y complicaciones
autoinmunes predominantes
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42. Dr. Rodríguez
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43. Gracias…