Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana"

1. Sesión Clínica Inmunología
Defectos en la inmunidad intrínseca e innata
Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad
micobacteriana (MSMD)
Profesor: Dra. Med. Ma del Carmen Zarate Hernández
Ponente: Dra. Argentina Rodríguez Casas
Residente de 2º año de Alergia eInmunología Clínica
26 JUNIO 2020

2. Antecedentes
Inmunodeficiencias primarias
1967 Primer Taller
Internacional de
Inmunólogos, Cooper
y Good presentaron
dos componentes del
sistema inmune
1970 Fudenberg y
colaboradores,
clasificación de las
IDP
1976 Comité de
Inmunología Clínica,
llamado: Unión
Internacional de las
Sociedades de
Inmunología (IUIS)
Desde 1990 (IUIS, Y
CE) publica cada 2
años, errores
congénitos de
inmunidad
Picard, C et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology 2017; 38(1): 96–128.
Dra. Rodríguez
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3. Introducción IDP
Las inmunodeficiencias son
defectos en el sistema
inmune que lo incapacitan
para eliminar a algún(os)
microorganismos
Propenso a ciertas
infecciones o
enfermedades en particular
Se determinan
genéticamente y son
susceptibles de sufrir
infecciones desde virales
hasta protozoarios
Actualmente se conocen
más de 100 IDP, la mayoría
unigénica
Afecta la respuesta de
linfocitos T o B, o ambas
Pedraza S, Aldana R, Herrera ME, . Torres M, Bustamante J. Infecciones por Mycobacterium y Salmonella en pacientes con LQPXQRGHÀFLHQFLDVDVRFLDGDVDO circuito IL-12/IL-23-IFN-G: aspectos
biológicos y clínicos. ENF INF MICROBIOL 2007 27 (3): 88-99
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4. Mutaciones genéticas conocidas en deficiencias
inmunitarias primarias
Se han detectado más de 350
mutaciones genéticas asociadas
con trastornos de
inmunodeficiencia y enfermedades
autoinflamatorias
ZieglerJ B, Ballow M. Primary Immunodeficiency: New Approaches in Genetic Diagnosis, and Constructing Targeted Therapies. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2019;7(3): 839–841.
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5. Bousfiha A. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology, 2017;38(1), 129–143.
Clasificación Fenotípica IUIS 2017
I. Inmunodeficiencias que afectan inmunidad humoral y celular: ID combinada grave, ID combinada menos grave
II. CID con características asociadas o sindrómicas
III. Deficiencias predominantemente de anticuerpos:
a. Hipogammaglobulinemia b. Otras deficiencias de anticuerpos
IV. Enfermedades de desregulación inmune
V. Defectos congénitos del número de fagocitos, función o ambos:
a. Neutropenia b. Defectos funcionales
VI. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata.
a. Infecciones bacterianas y parasitarias b. MSMD e infección viral
VII. Enfermedades autoinflamatorias (a y b)
VIII. Deficiencias del complemento
XI. Fenocopias
Dra. Rodríguez
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6. Bousfiha A. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology, 2017;38(1), 129–143.
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7. Antecedentes
• Se pensaba que la tuberculosis era una enfermedad hereditaria
• Descubrimiento de la bacteria por parte de Koch en 1882
• Hasta mediados del siglo XX se entendió que las infecciones después de la
vacunación con BCG estaban relacionadas con errores de inmunidad innatos
• En 1996 Jouanguy et al y Newport et al muestran por primera vez los defectos
monogénicos únicos heredables en el circuito IFN-y
• Confiere susceptibilidad a la infección por micobacterias
Esteve-Solé A, Sologuren I, Martínez-Saavedra MT, et al. Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Crit Rev Clin Lab Sci.
2018;55(3):184-204. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
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8. Síndrome de susceptibilidad mendeliana a las
infecciones micobacterianas
• Inmunodeficiencia atípica
• Defectos en un solo gen con las leyes de herencia de Mendel
• Las personas se enferman con más frecuencia por infecciones con
o BCG (bacilo de Calmette-Guerin, cepa vacunal de M. bovis)
o Micobacterias ambientales (virulencia baja)
o Salmonela extraintestinal
Pedraza S, Aldana R, Herrera ME, . Torres M, Bustamante J. Infecciones por Mycobacterium y Salmonella en pacientes con LQPXQRGHÀFLHQFLDVDVRFLDGDVDO circuito IL-12/IL-23-IFN-G: aspectos
biológicos y clínicos. ENF INF MICROBIOL 2007 27 (3): 88-99
“Errores innatos en la inmunidad mediada por IL-12/IL-23 e IFN-y”
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9. Definición
Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad
micobacteriana (MSMD)
Inmunideficiencia primaria (IDP)
Caracterizada por una predisposición selectiva en individuos
sanos a la enfermedad cuando se infectan con vacunas bacilo
Calmatte-Guerin (BCG) o micobacterias ambientales
Esteve-Solé A, Sologuren I, Martínez-Saavedra MT, et al. Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Crit Rev Clin Lab Sci.
2018;55(3):184-204. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
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10. Epidemiología
• Las IDP son trastornos hereditarios con una incidencia
geográfica variable y espectro clínico
• Variabilidad tanto en el genoma humano como en el entorno
microbiano en todo el mundo
• Se estima que la frecuencia global de MSMD es de al menos
1/50,000
Esteve-Solé A, Sologuren I, Martínez-Saavedra MT, et al. Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Crit Rev Clin Lab Sci.
2018;55(3):184-204. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
Alodayani AN, Al-Otaibi AM, Deswarte C, et al. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease Caused by a Novel Founder IL12B Mutation in Saudi Arabia. J Clin Immunol. 2018;38(3):278-282.
doi:10.1007/s10875-018-0490-2
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11. Alodayani AN, Al-Otaibi AM, Deswarte C, et al. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease Caused by a Novel Founder IL12B Mutation in Saudi Arabia. J Clin Immunol. 2018;38(3):278-282.
doi:10.1007/s10875-018-0490-2
Introducción MSMD
Se ha demostrado que la heterogeneidad alélica para 10 genes contribuye a
hasta 19 trastornos genéticos diferentes
Genes afectados están involucrados en la inmunidad mediada por interferón
gamma (IFN-y) controlando su inducción y/o respuesta
Se han informado mutaciones de IL12B en 52 pacientes con MSMD de seis
países (Francia, India, Irán, Pakistán, Arabia Saudita y Túnez)
IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12RB1,
IL12B, IRF8, ISG15, TYK2, CYBB y NEMO
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12. Distribución de trastornos genéticos en
pacientes con MSMD
Se muestran los defectos genéticos
observados en 406 pacientes con
MSMD con mutaciones conocidas
Bustamante J, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-􏰄 immunity. Semin Immunol (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2014.09.008
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13. Defectos más comunes en pacientes con MSMD
• Los defectos más comunes son mutuaciones en IL12RB1 con
40% de todos los casos conocidos
o 39% se debe a mutuaciones en IFNGR
o 9% en IL12B
o 5% los de STAT1
o 4% los de IFNGR2
o 3% los pacientes con defectos en NEMO
Pedraza S, Aldana R, Herrera ME, . Torres M, Bustamante J. Infecciones por Mycobacterium y Salmonella en pacientes con LQPXQRGHÀFLHQFLDVDVRFLDGDVDO circuito IL-12/IL-23-IFN-G: aspectos
biológicos y clínicos. ENF INF MICROBIOL 2007 27 (3): 88-99
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14. Etiologías genéticas de MSMD
Las 18 etiologías genéticas
conocidas de MSMD:
• Autosómica dominante (AD)
• Autosómica recesiva (AR)
• Ligada al X (XR)
Defectos
funcionales
Completos (C) Parciales (P)
Bustamante J, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-􏰄 immunity. Semin Immunol (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2014.09.008
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15. Defectos en la producción de IFN-y
El IFN-y es una citocina pleitrópica producida por distintas citocinas,
principalmente Linfocitos T y células NK
Ejerce efectos sobre muchas células que tiene receptor IFN-y (IFN-yR) monocitos
y macrófagos
La mayoría de los casos, la producción deficiente de IFN-y se debe a mutaciones en
la cadena 1 del receptor para Il-12 o mutaciones en el gen que codifica para la IL-12
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biológicos y clínicos. ENF INF MICROBIOL 2007 27 (3): 88-99
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16. Inmunidad a la micobacterias
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2018;55(3):184-204. doi:10.1080/10408363.2018.1444580
Circuito
IFN-y
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17. Deficiencia en la producción de IL-12
Mutaciones en el gen IL12B
• La IL-12 funcional (p70) la producen los macrófagos y las células
dendríticas
• Codificada por sus genes IL-12A e IL-12B
• La IL-12 se una a su receptor en células T y NK e induce la producción de
IFN-y
• Pacientes con mutaciones en IL-12B clínicamente se caracterizan por la
heterogeineidad en la ocurrencia y la gravedad de las infecciones
Pedraza S, Aldana R, Herrera ME, . Torres M, Bustamante J. Infecciones por Mycobacterium y Salmonella en pacientes con LQPXQRGHÀFLHQFLDVDVRFLDGDVDO circuito IL-12/IL-23-IFN-G: aspectos
biológicos y clínicos. ENF INF MICROBIOL 2007 27 (3): 88-99
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18. Defectos en el receptor de IL-12
Mutaciones en el gen IL-12RB1
• El receptor para IL-12 está formado por dos cadenas (B1 y B2) codificadas
por sus respectivos genes IL-12RB1 e IL-12RB2
• Los defectos que se han encontrado en el receptor para IL-12 están sólo
en la cadena B1
• Las infecciones por Mycobacterium y Salmonella son las más comunes en
pacientes con defectos en el gen para la cadena B1 del IL-12R
• Se suelen presentar en niños antes de los 12 años de edad
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19. Defectos en la respuesta de IFN-y
Mutaciones en los
genes para el
receptor de IFN-y
Gen IFNGR1 Gen IFNGR2
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20. Mutaciones en el gen IFNGR1
La respuesta a IFN-y depende
de la funcionalidad íntegra de
su receptor, formado por las
cadenas 1 y 2 (IFN-R1 e IFN-R2)
Con mutaciones en IFNGR1 las
infecciones más comunes que
se han observado son por BCG
en niños vacunados o no
Micobacterias ambientales: M.
avium, es la más identificada
otras menos frecuentes son M.
chelaonae y M. fortuitum
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21. Mutaciones en el gen para el gen IFNGR2
La cadena 2 del receptor de IFN-y (IFN-yR2) en los macrófagos se une a la cadena 1
después de que ésta juntó al IFN-y, proviene de linfocitos T o células NK, y participa en
la transmisión de señales intracelulares vía STAT-1 para activar al macrófago
Los pacientes con mutaciones en IFNGR2 presentan tanto defectos parciales como
totales en la proteína
Tiene en común una historia clínica de infecciones y enfermedades recurrentes
por micobacterias como M. bovis (BCG), M. abscessus, M. avium y M. fortuitum.
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22. Factores relacionados con la
en el circuito IL-12/IL-23/IFN-y
Los casos de pacientes candidatos a estudiarse con posible MSMD y sus
familias, deben seleccionarse tomando en cuenta los siguientes aspectos:
A. Reacción adversa a la vacunación con BCG
B. Antecedentes familiares de tuberculosis, salmonelosis, BCG-itis, BCG-osis
o muerte infantil por enfermedad
C. Consaguineidad
D. Tipo de granuloma
E. Tratamiento adecuado
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23. A. Reacción adversa a la vacunación con BCG
• Importante marcador
• BCG-itis reacción inflamatoria
local que se manifiesta en
abscesos subcutáneos o
linfadenitis local
• La linfadenitis ocurren después de
dos a tres meses de que se aplicó
la vacuna
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24. B. Antecedentes familiares
• Es posible se deba a algún defecto genético que deriva en una
inmunodeficiencia
• Realizar árbol genealógico lo más completo
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25. C. Consaguineidad
• Algunas mutaciones causantes de MSMD son autosómicas recesivas
recesivas
• La consaguineidad aumenta la probabilidad de frecuencia de
homocigotos para diversos genes
• Sin consaguineidad se puede formar parejas que comparten gen
mutado
• Recordar que existen mutaciones dominantes o ligadas al X
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26. Segregación de mutaciones en distintas
familias con casos de MSMD
En A se presenta el árbol genealógico
simplificado de una de las familias mexicanas
estudiadas y caracterizadas por nuestro
grupo, con mutación en IL-12RB1
B corresponde a una familia con mutación
dominante que causa defecto parcial en
IFNGR1
El árbol C corresponde a una familia
consanguínea de Turquía con una mutación
en IL-12RB1 distinta a la familia mexicana
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27. D. Tipo de granuloma
• En infecciones por Mycobacterium o Salmonella la
formación de un buen granuloma es indicativo de la
eficiencia del sistema inmune
• El granuloma tuberculoide es de buen pronóstico,
mientras que el lepromatoide es de mal pronóstico
• Está indicada la toma de biopsia ganglionar, según
la infección
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28. E. Tratamiento adecuado
• Las infecciones por Mycobacterium sp o Salmonella sp suelen ser de
difícil tratamiento farmacológico y son persistentes o recurrentes
• Reciben tratamiento antibiótico prolongado
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29. Presentación clínica
El primer caso de MSMD se publicó en 1951 y el primer
reporte sobre la etiología genética se publicó en 1996
Se manifiesta en la infancia temprana y rara vez en la
edad adulta
Estas infecciones afectan los tejidos blandos, médula
ósea, pulmones, piel, huesos y ganglios linfáticos
(pueden no ser palpables)
Bandari A K, Muthusamy B, Bhat S, Govindaraj, P, Rajagopalan P ,Dalvi,A, … Pandey, A. A Novel Splice Site Mutation in IFNGR2 in Patients With Primary Immunodeficiency Exhibiting Susceptibility to
Mycobacterial Diseases. Frontiers in Immunology, 2019; 10.
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30. Evaluación de la expresión
de IL12RB1
• Citometría de flujo
• En un estudio se encontró que las expresiones superficiales de IL12RB1
eran inferiores al 1% en linfocitos de seis sujetos (26.0%)
Moradi L, Cheraghi T, Yazdani R, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: Clinical and immunological findings of patients suspected for IL12Rβ1 deficiency. Allergol Immunopathol (Madr).
2019;47(5):491-498. doi:10.1016/j.aller.2019.02.004
Dra. Rodríguez
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31. Tratamiento
Galal N et al. Mendelian Susceptibility to mycobacterial disease in egyptian children. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2012; 4(1)
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el
único tratamiento para pacientes con ausencia de IFN-γ
El tratamiento de las infecciones por micobacterias en depende de
la identificación temprana de los microorganismos y del
tratamiento antibiótico efectivo
Sin embargo, el diagnóstico temprano de los microorganismos
puede demorar, ya que el aislamiento de micobacterias por cultivo
puede tardar hasta semanas y puede no tener éxito
Dra. Rodríguez
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32. Conclusiones
• La MSMD se caracteriza por infecciones provocadas por
micobacterias amientales que son poco virulentas y por la
vacunación BCG.
• Los defectos más comunes son mutuaciones en IL12RB1 de todos
los casos conocidos.
• Los pacientes susceptibles a enfermedades por micobacterias
requieren de un diagnóstico genético y de la caracterización del
defecto para poder brindarles un tratamiento personalizado.
Dra. Rodríguez
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33. Conclusiones personales
• Identificar a los pacientes que potencialmente tienen este tipo de
inmunodeficiencias.
• Busquemos el diagnóstico molecular preciso para mejorar el tratamiento
de las infecciones en dichos pacientes.
Dra. Rodríguez
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