Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Infecciones por micobacterias en pacientes con errores innatos de la inmunidad"

Sesión Clínica de Inmunología
Profesor asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Janet Segura Guardián
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica

Infecciones por
micobacterias en
pacientes con errores
innatos de la inmunidad
Dra. Segura
CRAIC Mty

Errores Innatos de la Inmunidad
Introducción
Definición: Enfermedades
genéticas que producen
defectos cuantitativos o
funcionales de diferentes
moléculas del sistema
inmunológico.
Se presenta clínicamente como una mayor
susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad,
enfermedades auto inflamatorias, alergia, alteraciones
de la médula ósea y/o malignidad
Miguel García Domínguez, et. Al, Registro de errores innatos de la inmunidad en un hospital pediátrico, Rev Alerg Mex. 2020;67(3):268-278
La incidencia en México es de 1: 98,000 Recién nacidos vivos
Stuart G. Tangye et.al, Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classifcation from the International Union of Immunological Societies Expert CommitteeJournal of Clinical Immunology (2022) 42:1473–1507
Dra. Segura
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Antecedente familiar de error
innato de la inmunidad
Enfermedades graves o de
presentación temprana en la vida
Infecciones recurrentes/graves (neumonías
complicadas, bronquiectasias, sinusitis, otitis
supurativa, etcétera)
Uso de antibióticos parenterales
Gérmenes oportunistas o atípicos
Diarrea crónica
Falla de medro
Abscesos profundos o de piel
Complicaciones por aplicación de vacunas vivas
atenuadas (BCG)
Enfermedades autoinmunes o alérgicas de curso
clínico insidioso
Mala respuesta al tratamiento
Tendencia a trastornos oncológicos
Miguel García Domínguez, et. Al, Registro de errores innatos de la inmunidad en un hospital pediátrico, Rev Alerg Mex. 2020;67(3):268-278
Dra. Segura
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1.- Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral
2.- Inmunodeficiencias combinadas con hallazgos sindrómicos
3.- Deficiencias predominantes de anticuerpos
4.- Alteraciones de desregulación Inmune
5.- Defectos congénitos del fagocito en número o función
6.- Defectos en la inmunidad intrínseca e innata
7.- Trastornos autoinflamatorios
8.- Deficiencias del complemento
9.- Insuficiencia de la medula ósea
10.- Fenocopias de errores congénitos de la inmunidad
Dra. Segura
CRAIC Mty

Infecciones por micobacterias en pacientes con errores innatos de la inmunidad
Susceptibilidad
mendeliana a
infecciones por
micobacterias
Dra. Segura
CRAIC Mty

Dra. Segura
CRAIC Mty

Michael R. Shurin, Yuri S. Smolkin, Immune-Mediated Diseases, 2007, 75-85.
Grupo diverso de enfermedades
hereditarias que conduce a la alteración
de la respuesta inmunitaria celular y/o
humoral, deficiencia de fagocitos que
causa una alta susceptibilidad a
infecciones como Mycobacterium
Error Innato de la Inmunidad Durante los últimos 30 años, se detectaron más
de 160 variedades de micobacterias no
tuberculosas (NTM), que son poco virulentas y
presentan un bajo riesgo para las personas
inmunocompetentes
En la mayoría de los escenarios, sólo 10-20 % de
las personas expuestas desarrollan infección por
micobacterias.
Dra. Segura
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La infección es especialmente prevalente en:
Zonas urbanas superpobladas
Pacientes con SIDA
IDP
Deficiencia de interferón-γ
Grupos urbanos indios americanos que tienen una alta
susceptibilidad genética a la infección por micobacterias.
De los infectados: sólo entre 5 % y 15 %
desarrollan tuberculosis primaria, incluidos niños y
adultos inmunocomprometidos o desnutridos.
Mycobacterium tuberculosis
Sin embargo, la mayoría de las personas
infectadas desarrollan un complejo
tuberculoso primario (complejo de Ghon), que
luego puede reactivarse con la supresión del
sistema inmunitario (p. ej., cáncer y SIDA)
Dra. Segura
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Eliminación eficaz de
bacterias intracelulares
Requiere interacción de
macrófago infectados con células
T específicas de antígeno y NK
Por lo tanto: defectos
genéticos que afectan
células T, producción de
IFN-γ y fagocitosis:
Infecciones graves por
micobacterias
La vacunación con BCG desempeña un papel
particular en el desarrollo de la infección por
micobacterias en pacientes inmunocomprometidos,
lo que provoca un proceso de infección local.
Diseminación de la vacuna cepa Mycobacterium
bovis.
La IL-12 es crucial para combatir la infección por M.
tuberculosis mediante la inducción de la expresión de
IFN-γ y la activación de los linfocitos específicos a
antígeno capaces de formar granulomas.
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Susceptibilidad
mendeliana a
enfermedad por
micobacterias
Dra. Segura
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En humanos, las deficiencias genéticas que resultan en la pérdida de inducción,
producción o respuesta a IFN-γ, genera susceptibilidad a infecciones por
bacterias intracelulares, incluyendo micobacterias y salmonela
Esto se asocia a defectos en la
estructura del granuloma con
resultados letales
La citocina IL-23 no es esencial en la
resistencia primaria a M. tuberculosis,
pero se requiere para la generación de
una respuesta de células T CD4+
productoras de IL-17 específica a
micobacteria
Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias
Inmunidad mediada por IL12/IL23 e
IFN-γ
Dra. Segura
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La inmunidad natural a micobacterias
depende del circuito IL-12/IFN-γ
que conecta el sistema inmunológico
innato mediante la interacción de células
mieloides (monocitos, macrófagos y DCs)
con células linfoides (células T y células
NK) del sistema inmunológico adquirido
Dra. Segura
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Sin embargo, hay un
alto nivel de
heterogeneidad alélica
que muestra diferentes
etiologías genéticas
basadas en el modo de
heredabilidad:
P: parcial
C: : completo
AR: Autosómico recesivo
AD: Autosómico dominante
XR: Ligada al X
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De las deficiencias conocidas
causantes de MSMD, la
deficiencia de IFN-γR1 y la
deficiencia IL12-Rβ1 son
las más frecuentes, y
representan casi 80 % de
todos los casos
diagnosticados
genéticamente.
MSMD: Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias
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Deficiencia del receptor 1 de Interferón gamma (IFN-γR1)
La primera etiología genética de MSMD
Identificada en 1996
La mayoría de los pacientes portan mutaciones
homocigotas, con sólo unos pocos heterocigotos
identificados
En la deficiencia de RC-IFN-γR1 el fenotipo
celular se caracteriza por la pérdida total de
respuesta a IFN-γ in vitro de los leucocitos y
fibroblastos en términos de producción de IL-
12p70 o TNF-α.
El plasma de estos pacientes contiene niveles
muy elevados de IFN-γ
Dra. Segura
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Los pacientes presentan un fenotipo clínico
grave que se caracteriza por infecciones por
BCG o MNT (M. fortuitum, M. smegmatis, M.
chelonae, M. peregrinum, M. mageritense y M.
scrofulaceum) de comienzo temprano y
diseminadas.
En ausencia de trasplante de médula ósea (el
único tratamiento curativo) la mortalidad es
cercana a 50 % antes de los 10 años de edad
La salmonelosis ha sido descrita en menos
de 5 % de los niños con esta deficiencia
El trasplante de células madre
hematopoyéticas es el único
tratamiento curativo
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Identificada en 1998
Es una de las etiologías MSMD más raras
La deficiencia puede ser
parcial o completa
Pacientes con deficiencia AR completa muestran una respuesta celular a
IFN-γ suprimida en cuanto a fosforilación de STAT-11, activación del factor
gamma activado (GAF) y la inducción de genes diana dependientes de
GAF.
Las manifestaciones comienzan en la infancia temprana
con infecciones a menudo mortales.
Los patógenos más comunes identificados incluyen a M.
bovis BCG, M. avium, M. fortuitum, M. abscessus, M.
simiae.
El HSCT es el único tratamiento curativo en pacientes con
mal pronóstico.
HSCT: trasplante de células madre hematopoyeticas
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La deficiencia AR parcial de IFN-γR2 daña, pero no suprime la respuesta a IFN-γ.
Las infecciones por micobacterias encontradas son causadas por BCG,
M. bovis, M. abscessus, M. elephantis, M. fortuitum y M. simiae.
En este caso los antibióticos suplementados IFN-γ parecen ser efectivos
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Deficiencia de la cadena β1 del receptor de la IL-12 (IL-12Rβ1)
La deficiencia AR completa de IL-
12Rβ1 es probablemente la
causa más frecuente de MSMD.
Fue descrita por primera vez en
1998
• Las células T activadas y NK de los pacientes con
deficiencia AR IL-12Rβ1 no expresan el receptor en la
superficie.
• Incluso los pacientes analizados no responden a IL-12 e
IL-23, y todos producen bajos niveles de IFN-γ.
• El fenotipo clínico es muy heterogéneo
• Las infecciones más frecuentemente observadas son las
debidas a infecciones por MNT (BCG, M. avium, MAC, M.
chelonae, M. fortuitum, M. fortuitum-chelonae complex,
M. genevense, M. gordonae, M. tilburgii, M. triplex y M.
simiae)
La segunda causa más
frecuente de infección es
la salmonelosis no
tifoidea extraintestinal
Dra. Segura
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Se han descrito otras infecciones en estos
pacientes, debidas a patógenos como K.
pneumoniae e infecciones fúngicas por
Paracoccidioides brasiliensis, Coccidiodes
spp., Histoplasma spp. y Cryptococcus
neoformans
Mortalidad cercana a 30 %, generalmente
debida a infecciones graves por MNT
MNT: micobacterias no tuberculosas
• El tratamiento frente a micobacterias
incluye antibióticos de amplio espectro y de
uso prolongado, así como IFN-γ subcutáneo.
• El tratamiento profiláctico con antibióticos
puede ser considerado en episodios
recurrentes de salmonelosis
• El trasplante de medula ósea se indica sólo
en casos seleccionaos
Deficiencia de la cadena β1 del receptor de la IL-12 (IL-12Rβ1)
Dra. Segura
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Deficiencia de la subunidad p40 de la IL-12 (IL-12p40)
La IL-12 se compone de las subunidades
p35 y p40 codificadas por los genes IL12A e
IL12B respectivamente.
En 1999 se publicó la deficiencia en el gen
codificante de la subunidad IL-12p40
(IL12B)
Todas las mutaciones confieren un defecto
AR completo. Prácticamente todos los
pacientes vacunados con BCG sufrieron
enfermedad por BCG.
Se han descrito además infecciones causadas
por M. tuberculosis y MNT
La salmonelosis se ha descrito en un 25 % de
los pacientes y a menudo se manifiesta de
forma recurrente.
Otras infecciones son causadas por varios
patógenos, entre los que se incluyen hongos
del género Candida y bacterias como
Klebsiella spp. y Nocardia spp
Dra. Segura
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Deficiencia de la subunidad p40 de la IL-12 (IL-12p40)
El tratamiento de estos pacientes se lleva a cabo mediante
el uso prolongado de antibióticos e IFN-γ recombinante, y no
se recomienda HSCT en la mayoría de los casos.
La penetrancia clínica es de un 50 % antes de los 12 años.
Dra. Segura
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Enfermedad
granulomatosa crónica
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica
(EGC) se clasifica como un error innato
de la inmunidad funcional de la
fagocitosis.
Transmisión con dos patrones de
herencia, ligado al X y autosómica
recesiva.
La EGC se distingue por una incapacidad de
destrucción de microorganismos debido a la
deficiente producción del anión superóxido y
de otras especies reactivas en los fagosomas de
los neutrófilos y otras células, a pesar de
realizar normalmente quimiotaxis, fagocitosis y
degranulación.
Beatriz García, et. Al, Enfermedad por micobacterias en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, Rev Alerg Mex. 2021;68(2):117-127
Dra. Segura
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La capacidad de los fagocitos para generar
radicales libres de oxígeno es parte esencial
de los mecanismos de defensa contra
infecciones en humanos.
La producción de radicales libres en el
estallido respiratorio es mediado por la
enzima NADPH oxidasa (nicotinamida adenina
dinucleótida fosfato oxidasa).
Dra. Segura
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A nivel internacional, según el tipo de
herencia, la EGC ligado al cromosoma
X es más frecuente (65 a 70 %).
El defecto en gp91phox se hereda
de forma ligada al cromosoma X
Los defectos en las proteínas p22phox,
p47phox, p67phox, p40phox y EROS se
heredan de forma autosómica recesiva
Las formas autosómicas recesivas son más
frecuentes en regiones del mundo con tasas
altas de consanguinidad, como Israel e India
Incidencia
estimada:
1/250,000 RN
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Manifestaciones clínicas
Infecciones graves
y recurrentes
Estado
inflamatorio
que resulta en
formación de
granulomas
Autoinmunidad
2/3 de pacientes, los primeros síntomas aparecen el
primer año de vida:
• Infecciones (recurrentes pese a antibióticos de amplio
espectro)
• Complicaciones gastrointestinales
• Falla de medro
Infecciones
Neumonía
Linfadenitis
Abscesos hepáticos
Abscesos subcutáneos
Osteomielitis
Patógenos:
• Aspergillus spp
• Staphylococcus aureus
• Burkholderia cepacia
• Serratia marcescens
• Nocardia spp
• Salmonella spp
• Escherichia coli
• Klebsiella spp
• Mycobacterium bovis (empleada
en BCG)
• Mycobacterium tuberculosis
Dra. Segura
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El cuadro clínico puede ser muy variable: algunos
lactantes presentan múltiples manifestaciones
mientras que otros se observan menos enfermos
Manifestaciones
inflamatorias frecuentes:
• Tracto gastrointestinal
• Urogenital
• Pulmones
• Ojos
Aproximadamente 15 % de los niños con EGC
tienen enfermedades autoinmunes
como el lupus eritematoso discoide y la
enfermedad de Crohn
Dra. Segura
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Nadia Gisela Ramírez-Vargas et. Al, Diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica; pacientes y portadoras, Rev Alergia Mex, Vol. 58, Núm. 2, 2011
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Inmunopatología de la infección por micobacterias en EGC
Interacción entre el huésped y el
patógeno es clave para determinar la
evolución durante la infección:
• Eliminación de las micobacterias
• Infección latente
• Infección clínicamente evidente
El mecanismo de defensa contra las
micobacterias se inicia con la fagocitosis a
través de macrófagos, que induce inflamación y
posteriormente inmunidad mediada por células
tipo Th1, que resulta en la formación de
granulomas.
Tras la fagocitosis de las micobacterias, se
induce la activación de la NADPH oxidasa y la
producción de ROS, primordialmente en
macrófagos.
El ADN de M. tuberculosis parece ser altamente resistente al estrés oxidativo, requiere niveles muy
elevados de ROS para producir la muerte bacteriana
García-Ramírez B et al. Enfermedad granulomatosa e infección micobateriana, Rev Alerg Mex. 2021;68(2):117-127
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Sin embargo, los ROS
también actúan como
moduladores de
moléculas de
transmisión de señales
en la producción de
citocinas y en la
formación de
granulomas:
IL-12 Y TNF-a, IFN-γ
Los granulomas son estructuras muy organizadas, generadas por
interacciones entre células mieloides y linfoides, y caracterizan la respuesta
inmune adaptativa a las micobacterias
En general: los granulomas “secuestran” a las micobacterias y por
tanto limitan la diseminación.
Sin embargo, esta contención no asegura la eliminación de
micobacterias, pueden sobrevivir una década en los granulomas.
En la EGC hay una producción
excesiva de citocinas que produce
respuesta ineficiente ante
micobacterias, con formación de
granulomas mal estructurados
que impide la contención del
microorganismo
Dra. Segura
CRAIC Mty

Deffert et al. reportó un total de 297 casos de infecciones por micobacterias en pacientes con
EGC:
La infección
por M. bovis
(BCG) fue la
más frecuente
(74%)
Mycobacterium
tuberculosis
(20%)
Micobacterias
no
tuberculosas
(6%)
La mayor parte de
casos de infección
por BCG se
trataron de
infecciones locales
o regionales
(BCGeítis)
Infecciones
sistémicas no
fueron raras
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Complicaciones por vacuna BCG en pacientes con EGC
Cepa atenuada de M. bovis
Dentro de sus efectos adversos, la
enfermedad diseminada por BCG es el
más serio, con una tasa de mortalidad de
60 a 80 %.
Manifestaciones locales/regionales
Linfadenitis axilar izquierda
Absceso en sitio de vacunación
Cicatriz mayor de 5 cm
Manifestaciones diseminadas más frecuentes
Diseminación linfática
Diseminación abdominal
Diseminación pulmonar
Las reacciones adversas a la vacuna de BCG
pueden ser el primer signo de EGC o de otro
EII
Se reporta como primera manifestación de EGC hasta
en 55 % en cohorte de Latinoamérica
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Complicaciones por vacuna BCG en pacientes con EGC
Las manifestaciones clínicas a la aplicación de la vacuna BCG son heterogéneas
Se presentan alrededor de 5 meses posteriores a la aplicación de vacuna BCG (rango 3-
9 meses)
Estudio de
Cohorte
realizado en
México:
Incluyo 93
pacientes,
88 de ellos
vacunados
con BCG
58 % presentó
reacción adversa:
53.4 % BCGitis
38.1% BCGosis
12 pacientes
presentaron tanto
infección por BCG
como M.
tuberculosis,
aunque no
simultáneamente
Pese a que hay buena
respuesta a fármacos
antituberculosos M.
Bovis presenta
resistencia a
pirazinamida
BCGitis axilar
BCGosis
Linfadenopatias { pseudo-
obstrucíón intestinal
Dra. Segura
CRAIC Mty

Enfermedad granulomatosa crónica Enfermedad por micobacterias en pacientes con EGC
Sólo 5 a 10 % de infectados progresara a
infección activa
La progresión de la enfermedad está
influenciada por una amplia variedad de
factores genéticos y ambientales que
modulan la tolerancia o la resistencia
La enfermedad granulomatosa es un
factor genético que favorece su desarrollo
En una cohorte realizada en Latinoamérica
la infección por M. tuberculosis estuvo
presente en 44 % de los pacientes con EGC
Pulmones (61 %)
Ganglios linfáticos (26 %)
Hueso (1.4 %)
Meninges (1.4 %)
TB miliar (2.8 %)
Sitios de
aislamiento
más
frecuentes
M. flavescens
M. Avium
M. Fortuitum
M. gordonae
Infecciones
por otras MNT
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Métodos diagnósticos
Reducción de NBT
Técnica sencilla, más frecuente su uso en
tamizaje
Se estimula a neutrófilos a formar de radicales
libres
La reacción se hace evidente con un viraje de
color amarillo pálido a azul pardusco en
neutrófilos
1,2,3 DHR
Se realiza en sangre total
Pueden usarse pocas cantidades de sangre
Es posible detectar portadoras con Herencia ligada a
X
DHR atraviesa membrana de neutrófilos y reacciona
con peróxido hidrogeno
Forma molécula fluorescente dependiente de
radicales libres
Dra. Segura
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Enfermedad granulomatosa crónica Tratamiento
Infecciones
Terapia empírica
inicial:
Cobertura bacterias
gram (+) y (-)
Síntomas pulmonares y
fiebre de origen
incierto: antifúngicos
sistémicos
Interferón gamma
recombinante
Profiláctico
inmunomodulador
Estimula estallido
respiratorio
Aplicación SC 3 veces por
semana
Trasplante de células
progenitoras
hematopoyéticas
Único curativo
Puede revertir
complicaciones
infecciosas e
inflamatorias
Priorizar trasplante
Terapia génica
Una alternativa en
pacientes sin donante
compatible
Células del paciente
cultivadas y
modificadas
genéticamente
Dra. Segura
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Conclusiones personales
Un porcentaje importante de pacientes que cursan
con tuberculosis diseminada presentan un error innato
de la inmunidad que además predispone al portador a
presentar enfermedad por micobacterias no
tuberculosas
Las complicaciones por aplicación de la vacuna BCG
(local o sistémica) es uno de los signos ante los que se
deberá descartar un error innato de la inmunidad
Dra. Segura
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