mycosis fungoides

1. MICOSIS FUNGOIDE
Med. Alexander Chávez Huamaní
R2 MEDICINA ONCOLÓGICA

2. Los linfomas cutáneos primarios
• Los LCP representan el 3,9% de todos los
linfomas no Hodgkin.
• La mayoría (75%) son linfomas de células
T y solo un 20-25% se originan a partir de
los linfocitos B.(1)
• 1. Song SX, Willemze R, Swerdlow SH, Kinney MC, Said JW.Mycosis fungoides: Report of the 2013
Society for Hematopathology/European Association for Haematopathology workshop.Am J Clin
Pathol. 013;139:466---90.2.

5. La micosis fungoide
• Es un tipo de LNH de linfocitos T Helper CD4+.
• Tienen la presencia de un núcleo hipercromático
de forma irregular, y se les conoce como “células
cerebriformes” que infiltran la dermis y la
epidermis (epidermotrofismo) (2).
• Fue escrita por primera vez en 1806 por el
dermatólogo francés Jean Louis Alibert.
• 2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHOEORTC, classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005; 105 (10)
:3768-3785.

7. Histopatología de la micosis fungoide: infiltrado en banda subepidérmica
con epidermotropismo.

9. • Comprometen inicialmente la piel y en fases
avanzadas de la evolución de la enfermedad,
puede extenderse a ganglios linfáticos, médula
ósea, linfocitos sanguíneos y diversos órganos
internos (3).
• (3) Moreno-Ramírez D, Herrera A, Camacho F. Diagnóstico y tratamiento de los linfomas cutáneos
primarios de células T. Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31:75-100.

10. Epidemiología
• Tiene una incidencia baja de (0.3 casos por 100.000
habitantes por año), siendo mayor en los hombres
que en las mujeres (2:1) (4) y se encuentra
principalmente en personas entre la quinta y la
sexta década de la vida (aproximadamente el 75%
de los casos se inician después de los 50 años)(4).
• Se menciona asimismo que hay mayor cantidad de
casos en personas de raza negra (5).
• 4. Russell-Jones R. Whorld Health Organization classification of hematopoietic and
lymphoid tissues: implications for dermatology. J Am Acad Dermatol 2003;48:93-102.
• 5. Willemze R, Meijer C. EORTC Classification for Primary Cutaneous Lymphoma. The
best guide to good clinical management. Am J Dermatopathol 1999;21:265-73.

11. Etiopatogenia
• Se han propuesto varias teorías
etiopatogénicas, pero los mecanismos
moleculares son inciertos: estimulación
antigénica crónica, modificación de las vías
de apoptosis, infección por un (retro)virus
linfótropo, estimulación linfocítica por
secreción crónica de citocinas.(6)
• (6) Whittemore AS, Holly EA, Lee IM et al. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures
and immune response: A case-control study. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1560-1567.

12. CUADRO CLÍNICO
• El prurito, aunque no siempre presente, suele
ser el primer síntoma. Puede aparecer de
forma aislada, al comienzo de la enfermedad o
más tarde. Generalmente, persiste durante
toda la evolución.(7)
• Las lesiones cutáneas evolucionan en tres
fases.(7)
• (7) Curiel C. Linfomas cutáneos. En: Dermatología práctica. Iberolatinoamericana. Ed. Vicente
Torres Lozada-Nieto Editores. México, D.F. 2006: 1500-1531.

13. Estadio “premicósica” o eritematosa.
• Las lesiones cutáneas son muy variadas. El tipo
más común es el de placas de tamaño variable y
formas generalmente redondeadas u ovales,
eritematosas o eritemato escamosas, a veces
con cierto tinte parduzco, poco o nada
infiltradas al tacto, estables y de límites bien
definidos o difusos e imprecisos. (7)
• (7) Smoller, B. (2003). “Histopathology and genetics of cutaneous T- cell lymphoma”. Hematology
/ Oncology Clinics of North America. 17:1277-1311

14. • Se localizan con preferencia en tronco y raíz de
miembros. En algunos casos las lesiones
adoptan otras formas menos frecuentes como
manchas con aspecto roseoliforme, placas
psoriasiformes o erupciones papulosas e
incluso vesiculosas, con aspecto de eccema,
que hacen de la micosis fungoide sea un gran
simulador.

15. • Un signo de ayuda diagnóstica es la
persistencia de islotes reservados de piel sana
en el centro de las placas. Todas estas lesiones
tan diversas tienen en común el prurito
intenso, que va provocando secundariamente
excoriaciones, eccematización o infecciones
secundarias.

16. • Esta primera fase puede durar varios años, e
incluso décadas, aunque generalmente con el
tiempo los elementos se vuelven más
numerosos, se extienden y confluyen unos
con otros. La duración media desde el inicio
de los síntomas hasta el diagnóstico es de
unos 6 años

19. Estadio de placas infiltradas.
• Esta segunda fase se instaura de forma paulatina con
la aparición, sobre lesiones previas o en piel sana, de
placas infiltradas. La infiltración aparece a menudo
sobre el borde de ciertas placas, que incluso pueden
llegar a formar figuras anulares o serpinginosas, con
centro rosado, deprimido, finamente escamoso y
borde sobreelevado de color rojo vivo. En otros casos
la infiltración es más homogénea, apreciándose una
placa bien circunscrita. (8)
• 8. Rodríguez, M. (2004). “Micosis Fungoide: comunicación de un caso”. Revista del
Centro Dermatológico Pascua. 13 (2) 95-98.

20. Placas eritematoinfiltradas en región glútea, localización frecuentemente
afectada.

22. Estadio tumoral.
• El tercer estadio se caracteriza por la aparición de
neoformaciones en la piel sana, sobre lesiones no
infiltradas o sobre placas infiltradas. Los tumores
suelen tener una base ancha, son redondeados o
hemiesféricos y su tamaño puede variar. Estas
lesiones pueden ulcerarse posteriormente y
desarrollarse en cualquier parte, pero se localizan
fundamentalmente en la cara, axilas, cuello e
ingles.(9)
(9) Girardi et al. (2004)”The Pathogenesis of Mycosis Fungoides”. New England Journal of
Medicine 350:1978-1988.

24. Tumoración con ulceración en cara lateral de
tronco.

25. •Variantes de la
micosis fungoide

26. Micosis fungoide anexótropa
• La micosis fungoide foliculótropa es la variante de
la micosis fungoide que se describe con mayor
frecuencia. Desde el punto de vista clínico, se
pueden observar: pápulas foliculares
eritematosas a veces confluyentes, depilación,
alopecia, comedones, quistes o placas
acneiformes y placas espinulósicas. En la
histología, el infiltrado linfocítico, situado
alrededor de los folículos pilosebáceos, lo infiltra
y lo destruye.(10)
• (10) Vergier B, Beylot-Barry M, Beylot C, DeMascarel A, Delaunay M, De Muret A,
et al. Pilotropic cutaneous T-cell lymphoma without mucinosis. A variant of
mycosis fungoides? French Study Group of Cutaneous Lymphomas. Arch Dermatol
1996;132:683-7.

30. • El infiltrado está constituido por linfocitos
atípicos de tamaño pequeño o mediano CD3+,
CD4+, CD8−. A veces, se asocia una
degeneración mucinosa de los folículos, que la
tinción con azul alcián evidencia. El
epidermotropismo es inconstante. Su
pronóstico en los estadios incipientes parece
peor que en las formas de micosis fungoide
clásicas.

31. • En caso de afectación de las glándulas
sudoríparas ecrinas, se habla de micosis
fungoide siringótropa que, clínicamente, se
manifiesta en forma de pápulas poco específica
o por placas anhidrósicas.

32. Linfoma pagetoide
• El antiguo término de «reticulosis pagetoide de Woringer-Kolopp»
debe abandonarse. Esta forma clínica particular se caracteriza por
una lesión única, a menudo en un miembro, en forma de placa
eritematoescamosa más o menos infiltrada, a veces
hiperqueratósica o verrugosa, bien delimitada, formada por un
infiltrado linfocítico muy atípico y puramente intraepidérmico.
• La dermis superficial es la sede de un infiltrado reactivo sin células
atípicas. El fenotipo es CD3+, CD4+, CD8–o CD3+ CD4–, CD8+. A
menudo, se expresa CD30.
• La evolución es muy lenta y el pronóstico, excelente. El tratamiento
es local: radioterapia, quimioterapia local o dermocorticoides.(11)
• (11) Steffen C. Ketron-Goodman disease, Woringer-Kolopp disease, and pagetoid reticulosis.
Am J Dermatopathol 2005;27:68–85.

33. Linfoma pagetoide: placa de contorno arciforme.

35. Granulomatous slack skin o
linfoma chalazodérmico
• Es una variante muy rara del linfoma T epidermótropo que
desde el punto de vista clínico se caracteriza por placas
infiltradas localizadas en los grandes pliegues que tienen un
aspecto rojo violáceo «flácido», arrugado y sin elasticidad.
• La biopsia muestra un infiltrado dermohipodérmico
constituido por linfocitos pequeños atípicos asociados a
histiocitos y células gigantes, así como una elastólisis. La
evolución es indolente en la mayoría de los casos, pero se
han descrito asociaciones con la enfermedad de Hodgkin o
con una micosis fungoide «clásica».(12)
• [12] Kempf W, Ostrheeren-Michaelis S, Paulli M, Lucioni M, Wechsler J, Audring H, et al.
Granulomatous mycosis fun- goides and granulomatous slack skin. A multicentre study
• of the cutaneous lymphoma histopathology Task force group of the European organization
for research and treatment of cancer (EORTC). Arch Dermatol 2008;144:1609–17.

36. Chalazodermia granulomatosa.

40. Síndrome de Sézary (SS)
• Es una variable de la micosis fungoide, donde los linfocitos
neoplásicos no se encuentran únicamente en la piel, sino
que además se observan en sangre y otros sitios.
• La triada clásica se caracteriza por la presencia de
eritrodermia, adenopatías y células Sézary circulantes mayor
a un quince por ciento.
• Las células de Sézary se definen como linfocitos atípicos con
núcleo irregular de aspecto cerebriforme. Desde el punto de
vista histológico, no hay epidermotropismo. En la mayoría
de los casos existe un ligero a moderado infiltrado de
linfocitos en la dermis papilar, mezclada con bandas de
fibras colágenas (13)
• (13) Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Revisions to the staging and
classification of mycosisfungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society of Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and
Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:1713–22.

41. • El síndrome de Sézary
fue descrito en 1938
por Albert Sézary y
asociaba una
eritrodermia,
adenopatías
superficiales y la
presencia en la sangre
de células
mononucleares
monstruosas llamadas
células de Sézary.

42. • El síndrome de Sézary (SS), expresión leucémica de un
linfoma cutáneo de células T eritrodérmico, es una
entidad rara de curso clínico agresivo y mal pronóstico.
• Su diagnóstico, dificultoso y excepcional, se basa en la
demostración de compromiso hematológico neoplásico
por el hallazgo en sangre periférica de linfocitos T con
rasgos morfológicos distintivos y evidencia de
clonalidad mediante técnicas inmunohistoquímicas e
inmunogenéticas.(14)
• (14)Johnson GA, Dewald GW, Strand WR, Winkelmann RK. Chromosome studies in 17 patients with the
Sézary syndrome. Cancer 1985;55:2426-33.

43. Células grandes de núcleos convolutos correspondientes a células de Sézary en
sangre periférica

44. • Adicionalmente se puede encontrar hepatomegalia
(57% de los casos), alopecia (32%), onicodistrofia
(32%), queratodermia (29%), ectropión con
inflamación ocular secundaria y en las formas severas
facies leonina. Aunque el SS presenta una personalidad
clínica propia, diferente de la MF clásica,
tradicionalmente se ha presentado junto con la MF
como prototipo de linfoma cutáneo de células T
epidermotropo. (15)
• (15) Trotter, M.J.; Whittaker, S.J.: Orchard, G.E.; Smith, N.P.: Cutaneous histopathology of Sézary syndrome:
a study of 41 cases with a proven circulating T- cell clone. J Cutan Pathol 1997: 24: 286-291.

45. • No obstante, la
reciente clasificación
de los linfomas
cutáneos primarios
propuesta por la
EORTC incluyó al SS
en el grupo de los
linfomas cutáneos
primarios agresivos,
con una
supervivencia a los 5
años del 11%.

46. El consenso de la ISCL/EORTC
publicado el año 2007
• • Eritrodermia.
• • Reordenamiento clonal de receptor de células T en la
sangre identificado por PCR o Southern Blot.
• • Recuento de células de Sézary circulantes al menos de
1.000 células/microL o uno de los dos siguientes criterios:
– - Aumento de CD4+ o CD3+ con una razón CD4/CD8>10.
– - Aumento de CD4 + con fenotipo anormal (razón CD4+CD7 ≥
40% o a razón CD4+CD26 ≥ 30%). (16)
(16) Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Revisions to the
staging and clasFotoféresis extracorpórea en síndrome de Sézary - M. Molgó et al Rev Med Chile
2015; 143: 1449-1458 1457 Artículos de Revisión sification of mycosis fungoides and Sézary
syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the
cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of
Cancer (EORTC). Blood 2007; 110 (6): 1713-22.

48. Síndrome de Sézary.
Eritrodermia.

49. Síndrome de Sézary. Queratodermia plantar
Síndrome de Sézary. Onicodistrofia.

50. inmunohistoquímica
• El perfil habitual de las células de la MF es:
CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8- y CD45R0+.
• Casos poco frecuentes (aproximadamente
• el 5%) exhiben un fenotipo de célula T
citotóxica (CD3+, CD4-, CD8+ y CD56-). (17)
• (17) Cerroni L, Kerl H. The use of monoclonal antibodies on paraffin sections in the diagnosis of
cutaneous lymphoproliferative disorders. Dermatol Clin 1994;12:219-29.

52. Linfocitos atípicos epidermótropos, aislados o agrupados en tecas, que predominan en la parte
inferior de la epidermis y se caracterizan por un núcleo de tamaño pequeño
a mediano, hipercromático.
La inmunohistoquímica muestra su naturaleza T linfocítica CD3(+).

53. STAGING

55. Patient with patches and plaques
(stage IB/T2b).

56. Patient with disease progression
(stage IIB).

57. Patient with erythroderma
(SS stage IVA1).

59. Diagnóstico

60. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
• El pronóstico de la micosis fungoide es variable.
Está relacionado al estadío de la enfermedad una
vez que haya sido confirmado el diagnóstico, así
como el tipo y extensión de la enfermedad;
además de la presencia o no de enfermedad
extracutánea.
• Estadio de placas sin afectación ganglionar,
sanguínea o visceral, tienen una supervivencia
media superior a 5 años. (18)
• (18) Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, y cols. Histopathologic staging at initial diagnosis of
mycosis fungoides and Sézary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann
Intern Med 1988;109:372-82.

61. • Los pacientes que presentan una localización
ganglionar o sanguínea, sin afectación visceral ni
destrucción de la arquitectura del ganglio, tienen
una supervivencia media de 5 años.
• Finalmente, los pacientes que presentan una
invasión visceral o una destrucción de la
arquitectura ganglionar tienen una supervivencia
media de dos años y medio. (19)
• (19) Epstein EH, Levin DL, Croft JD, Lukner MA. Mycosis fun - goides. Survival, prognostic features,
response to therapy, and autopssy findings. Medicine 1972;15:61-72.

62. • La enfermedad evoluciona durante años o incluso
décadas. El enfermo suele fallecer como consecuencia
de una infección secundaria bacteriana o viral. También
puede morir a causa de la invasión tumoral o a la
transformación en un linfoma de células grandes. El
índice de aparición de estas transformaciones varía
según las series entre el 8% y más del 55%. Esta
transformación, que puede ocurrir en cualquier estadio
de la enfermedad, es más frecuente cuanto más
avanzado está el proceso. (20)
• (20) Fuks ZY, Bagshaw MA, Farber EM. Prognostic signs and the management of the mycosis fungoides.
Cancer 1973; 32:1385-95.

75. Modalidades de tratamiento
• Los objetivos del tratamiento para CTCL incluyen el aclaramiento
de lesiones, es decir, la remisión, con el fin de mantener o
mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia global [21, 22]. Sin embargo,
evaluar la respuesta al tratamiento no es necesariamente
sencillo. MF es una condición indolente con una larga historia
natural y no puede extenderse más allá de la piel durante
muchos años [23]. Este hallazgo ha necesitado el uso de
marcadores sustitutivos, como las medidas de la carga tumoral
descritas por Heald, que puede utilizarse para evaluar los
efectos del tratamiento [22].
• 21. van Doorn DR, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution
and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol 2000, 136, 504–510.
• 22. Heald P. Clinical trials and efficacy assessment in the therapy of cutaneous T cell lymphoma. Ann N
Y Acad Sci 2001, 941, 155–165.
• 23. Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 1996, 88,
2385–2409.

76. Terapia dirigida a la piel
• Corticosteroides tópicos
• Quimioterapia tópica
– mostaza nitrogenada tópica (HN2),
– BCNU tópico (carmustina),
– Bexarotene
• Rayos Ultravioleta UVB
• FotoQuimioterapia
– Psoraleno + Ultravioleta A (PUVA)
• Rayos Ultravioleta UVA
• Terapia de haz de electrones de piel total (TSEB),
• Irradiación con rayos X superficial.

77. Corticosteroides tópicos
• Son capaces de inducir apoptosis sobre la mayor
parte de los linfocitos neoplásicos del tegumento
cutáneo y disminuir el número de células de
Langerhans, lo que interfiere con la estimulación
de las células neoplásicas.
• En pacientes en estadio T1, el 63% presentó
remisión completa (RC) y el 31% remisión parcial
(RP), mientras que en T2 el 25% alcanzo RC y el
57% RP. (24)
• (24) Zackheim HS, Kashani-Sabet, Smita A. Topical steroids for mycosis fungoides. Experience in 79
patients. Arch Dermatol 1998;134:949-54.

79. • Los corticosteroides tópicos pueden usarse
para tratar lesiones cutáneas individuales y
están disponibles como lociones, cremas o
ungüentos.
• Pueden ser útiles en fases iniciales, aunque
generalmente la respuesta es incompleta y de
corta duración

80. Tópica mechlorethamina
(mostaza nitrogenada)
• Aunque su mecanismo de acción exacto es
desconocido, cuando se administra sistémicamente
actúa como un agente alquilante con efecto
antimitótico, pero su actividad tópica parece
mediada por mecanismos inmunes o por interacción
con las células de Langerhans
• En la pauta clínica habitual inicialmente se aplica a
diario hasta obtener el aclaramiento de las lesiones
(entre 3-6 meses con la solución y 6-12 meses con el
ungüento) (25)
• (25) Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard in the management of mycosis
fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol 2003;139:165- 73.

82. • La probabilidad reportada de reacciones de
hipersensibilidad varía de menos del 10% hasta un
37%, aunque son menos probables con la
formulación de ungüento. La terapia suele continuar
durante 6 meses después de la disminución de las
lesiones cutáneas.
• También se ha informado que HN2 induce
repigmentación en lesiones hipopigmentadas de MF
• La tasa de respuestas completas varía entre el 50-75%
para el estadio T1y del 25-50% para T2

83. Carmustina tópica
• La aplicación tópica se realiza con una solución de
10 mg de B disuelta en 60 ml de alcohol al 95%.
Alternativamente, se puede usar un ungüento de
20-40 %. La mayoría de los pacientes
experimentan algún grado de eritema que, a
veces, es seguido de telangiestasias.
• la depresión de médula ósea es un efecto
secundario poco frecuente. (26)
• (26) Zackheim HS, Epstein EH, Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma:
a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 1990;22: 802-10.

85. • se aplica una vez al día por toda la superficie
cutánea ( respetando cara, manos, genitales y
pliegues) o sólo en áreas afectas. Con la
solución se ha obtenido un 86% de respuestas
completas en pacientes con estadio T1 y un 48%
para los casos con estadio T2
• Puede utilizarse como alternativa en los
pacientes alérgicos a la mostaza nitrogenada,
• aunque su disponibilidad también es mínima.

86. Bexarotene gel
• Es un nuevo retinóide tópico ('rexinoid') provoca la apoptosis de
líneas celulares T con unión a su receptor afín RXR-α, RAR-α, proteína
antiapoptótica, survivina y activación de Caspasa – 3.
• En un estudio de fase I / II, 42 De los 67 pacientes con enfermedad en
estadio IA-IIA obtuvieron al menos una respuesta parcial (RP, mejoría
del P50%) y el 21% de los pacientes obtuvieron una respuesta
completa basada en la Evaluación Global de la afectación cutánea con
respecto al valor basal.
• El bexaroteno gel es generalmente bien tolerado, con efectos
secundarios restringidos al sitio de aplicación. (27)
• (27) Breneman D, Duvic M, Martin A et al. Longterm treatment of patients with early stage cutaneous T-cell
lymphoma with bexarotene gel 1%. Póster 229. 60th Annual Meeting of the American Academy of
Dermatology; 22- 27 Febrero 2002; New Orleans (LA).

88. El imiquimod
• El imiquimod actúa estimulando TLR7 dando como
resultado la liberación de citoquinas y la reacción
inflamatoria. La producción de interferón alfa aumenta y
se suprime la molécula anti-apoptótica Bcl-2. Los
estudios han demostrado el reclutamiento de células
dendríticas, células T CD8 + y células asesinas naturales.
La patogénesis del linfoma de células T cutáneas está
siendo elucidada por estudios genéticos y moleculares e
incluye alteraciones en la vía Bcl-2. (28)
• (28) Suchin KR, Junkins-Hopkins JM, Rook AH. Treatment of stage IA cutaneous T-Cell 96
Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(2): 75-100 28 Moreno-Ramírez D., et al. Diagnóstico y
tratamiento de los linfomas cutáneos primarios de células T 29 Med Cutan Iber Lat Am
2003; 31(2): 75-100 Moreno-Ramírez D., et al. Diagnóstico y tratamiento de los linfomas
cutáneos primarios de células T lymphoma with topical application of the immune
response modifier imiquimod. Arch Dermatol 2002;138:1137-9.

89. • da una tasa de
respuesta global al
imiquimod de 80%
(respuesta completa
en 9 de 20
pacientes [45%],
respuesta parcial en
7/20 [35%]) sin
respuesta en 4/20
(20%).

90. Fototerapia
• La fototerapia, en cualquiera de sus
modalidades, se considera primera línea de
tratamiento en estadios precoces del MF.
• La radiación ultravioleta, por la apóptosis
de células T que induce, es una modalidad
efectiva y bien tolerada en estadios
precoces, ya sea en monoterapia o
combinada con otras modalidades.

91. • En contraste con los UVA, el uso de UVB no requiere
ingestión de psoraleno. La UVB también puede
presentar un menor riesgo de carcinogénesis cutánea
que la terapia PUVA, pero puede ser menos efectiva en
pacientes con piel oscura.
• Un estudio retrospectivo de 56 pacientes con MF en
estadio temprano (estadio 1A y 1B) sugirió que los UVB
de banda estrecha son al menos tan efectivos, si no
más, que el PUVA en términos de respuesta y intervalo
sin recidiva. El UVB de banda estrecha parece ser un
tratamiento efectivo para la MF en estadio temprano,
con ventajas sobre los UVB de banda ancha y PUVA. (29)
• (29) Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P. Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque
parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999;135: 1377-80.
UVB-banda estrecha (UVB-BE)

92. Ultravioleta A más psoraleno (PUVA)
• ha demostrado los resultados más
espectaculares, con mayor efectividad que UVB, y
por tanto debe ser la primera elección cuando
necesitamos de fototerapia intensiva en
pacientes con MF en estadio precoz. La utilización
de PUVA consigue respuestas completas en 74% a
90% de pacientes según series, con respuestas
globales del 95% y periodos libres de enfermedad
habitualmente largos (hasta 43 meses). (30)
• (30) Herrmann JJ, Roenigk HH, Hurria A et al. Treatment of mycosis fungoides with
photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 1995;33: 234-42.

93. • Como en el resto de indicaciones de
PUVAterapia la pauta de administración de
psoraleno consiste en una dosis de 0,5-
0,6mg/Kg de 8-metoxipsoraleno 1 hora antes
de la exposición a la dosis calculada de UVA.

94. 8.8. Radioterapia superficial
• La radioterapia superficial y localizada
proporciona un tratamiento paliativo eficaz para
lesiones individuales. Las dosis usadas han
variado de 10 a 30 Gy, y pueden ser fraccionadas
• La radioterapia local se ha utilizado también en
casos de MF «unilesional» con extraordinarios
resultados. (31)
• (31) Izu R, Díaz-Ramón JL, Díaz-Pérez JL. Linfomas cutáneos de células T. Micosis fungoide. Síndrome
de Sézary. Diagnóstico. Estudio de extensión. Tratamiento. Monogr Dermatol 2001;14:149-62

95. Terapias sistémicas
• Las terapias sistémicas incluyen las siguientes:
• Quimioterapia
• Modificadores de la respuesta biológica
– Interferón (IFN) – a
– Retinoides
– Rexinoids
– Denileukin diftitox
• Inmunoterapia
– Alemtuzumab
• Trasplante de médula ósea
• Fotoinmunoterapia Extracorporea (ECP).

96. Quimioterapia
• La quimioterapia en el tratamiento de los MF
debe reservarse para los estadios avanzados de la
enfermedad, ya que en los estadios iniciales no
presenta mayor eficacia que los tratamientos
conservadores. Prácticamente todos los agentes
quimioterapicos utilizados para linfomas
sistémicos se han aplicado en los LF avanzados:
agentes alquilantes, metotrexato (MTX),
cisplatino, etopoxido, bleomicina, vinblastina,
ciclofosfamida. . . No esta claro que ninguno sea
superior y generalmente las respuestas son de
corta duración.

97. POLIQUIMIOTERAPIA
• Los estudios más favorables con regímenes de
poliquimioterapia clásicos, CHOP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona) y COMP
(ciclofosfamida, vincristina, metotrexate y
prednisona) han demostrado respuestas
completas del 23% y 57% respectivamente con
duraciones medias de la remisión entre 6 y 12
meses. (32)
• (32) Fierro MT, Quaglino P, Savoia P et al. Systemic polychemotherapy in the treatment of primary
cutaneous lymphomas: a clinical follow-up study of 81 patients treated with COP or CHOP. Leuk
Lymphoma 1998;31:583-8.

98. Metotrexato
• La administración de dosis única semanal entre 5 y
125mg consiguieron respuestas completas del 41% en
MF eritrodérmica, con respuesta parcial del 17%. En SS
se describen tasas de respuesta completa y parcial del
41% y 35% respectivamente, con una media de
supervivencia de 100 meses, resultados equivalentes a
los obtenidos mediante fotoféresis. En este caso, la
mejoría clínica se acompañó de un descenso de las
células de Sézary circulantes. A dosis de 50-
100mg/sem. se ha demostrado también efectivo en MF
en estadio tumoral. (33)
• (33) Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic
cutaneous T-cell lymphoma: Results in twenty-nine patients. J Am Acad Dermatol 1996;34:626-31.

99. Gemcitabina
• Es un nuevo análogo pirimidínico valorado por su baja
toxicidad y sencilla dosificación ya que se toma una
vez a la semana durante 3 semanas consecutivas cada
mes. Los únicos datos favorables en cuanto a su uso
en linfoma cutáneo vienen de un estudio que incluye
30 MF previamente tratadas en estadío T3-4, en las
que se consiguen respuestas globales del 70% con un
10% de respuesta completa y con mínimos efectos
adversos. (34)
• (34) Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma:
experience in 44 patients. J Clin Oncol 2000;18: 2603-6.

100. Interferón (IFN) – α
• Se utiliza como monoterapia en dosis subcutáneas
(también se puede utilizar intramuscular o intralesional)
de 3-20 millones U diarias, 3 días por semana, con buena
respuesta (dosis-dependiente) especialmente en
estadios iniciales (tasa de RG alrededor del 70%) o en
combinación con otras terapias como PUVA (parece la
asociación mas eficaz), retinoides o análogos de las
purinas (fludarabina) con beneficio aparente (faltan
estudios que los comparen con IFN- solo). (35)
• (35) Olsen E, Bunn PA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North
Am 1995;9:1089-107.

101. • El IFN- α parece actuar a través de un número de
diferentes mecanismos, incluyendo la regulación del
ciclo celular, La supresión del oncogén y la modulación
de la adhesión celular.
• Se han utilizado varias dosis de tratamiento, que van
desde los 3 millones Unidades (MU) tres veces por
semana a 36 MU por día, aunque la práctica actual es
comenzar a 3 MU / día y, si se tolera, aumento a
aproximadamente 15 MU / día.3,7,16
• Efectos secundarios Incluyen transaminasas elevadas,
leucopenia y trombocitopenia. (36)
• (36) Ross C, Tingsgaard P, Jorgensen H et al. Interferon treatment of cutaneous T-cell
lymphoma. Eur J Haematol 1993;51: 63-72.

102. Retinoides
• Los retinoides son derivados de la vitamina A que parecen
modular la proliferación y diferenciación celular en varias
neoplasias. En MF, estos efectos se extienden a las células
epiteliales y posiblemente inmunorregulación de los
infiltrados mononucleares de la piel.
• En estudios in vitro, los ácidos 13-cis-retinoicos indujeron
diferenciación celular, apoptosis y fragmentación del ADN
en líneas de células T sensibles. Los retinoides también
exhiben propiedades inmunoadyuvantes. (37)
• (37) Cheng AL, Su IJ, Chen CC, et al. Use of retinoic acids in the treatment of peripheral T-cell lymphoma: a pilot
study. J Clin Oncol 1994, 12, 1185–1192.

103. • Los retinoides comúnmente usados son la acitretina y
la isotretinoína; Las dosis iniciales típicas son de 25-50
mg / día y 1 mg / kg / día, respectivamente. La
acitretina es un metabolito del etretinato, que también
se ha utilizado como terapia para MF.
• Los retinocitos son altamente teratogénicos.
• El efecto secundario más frecuentemente observado es
el secado de la piel y las membranas mucosas, aunque
los niveles elevados de triglicéridos son también una
ocurrencia frecuente

104. Rexinoides
• Los receptores de retinoides X (RXRs) son una segunda familia de nucleares
Receptores que también se unen a los derivados del ácido retinoico, aunque
difieren estructural y funcionalmente de los RAR. La especificidad del ligando
de estas familias de receptores también es distinta.
• El bexaroteno es altamente selectivo para los RXR y fue el primer 'rexinoide'
en experimentar un desarrollo clínico.
• El fármaco ha recibido la aprobación de EMEA en Europa para el tratamiento
de manifestaciones cutáneas en CTCL avanzado.
• Los estudios in vitro han demostrado que el bexaroteno puede inhibir el
crecimiento en las líneas celulares tumorales y causar la regresión tumoral in
vivo en modelos animales: el fármaco también estimula la apoptosis. (37)
• (37) Talpur R, Ward S, Apisarnthanarax N, et al. Optimizing bexarotene therapy for cutaneous T-
cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 672–684.

105. • El bexaroteno se administra generalmente a 300
mg / m2 / día y el tratamiento se continúa
indefinidamente en los pacientes que responden.
El bexaroteno causa hipotiroidismo central severo
con alta frecuencia, asociado con reducciones
marcadas en las concentraciones séricas de la
hormona estimulante del tiroides Y tiroxina.
Durante el tratamiento, los pacientes deben ser
monitorizados para la función tiroidea y para la
hipertrigliceridemia.

106. Denileukin diftitox
• Denileukin diftitox es una proteína de fusión
recombinante que comprende fragmentos de
toxina de difteria y secuencias de interleucina (IL)
-2.
• Denileukin diftitox interactúa selectivamente con
el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL2R),
resultando en la internalización del resto de
toxina de la difteria, inhibición de la síntesis de
proteínas, y la muerte celular. (38)
• (38) Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox
for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2001, 19, 376–388.

107. • Los ensayos clínicos desarrollaron un síndrome de
"fuga vascular" caracterizado por la presencia de dos o
más de los siguientes: hipotensión, edema,
hipoalbuminemia.
• Denileucina diftitox debe evitarse en pacientes con
hipertensión mal controlada, insuficiencia cardíaca,
insuficiencia renal o hepática.
• Además, la prevalencia de anticuerpos contra la toxina
de la difteria o denileucina diftitox aumentó de 40% en
la línea de base a casi 100% después de dos ciclos. No
hubo ninguna relación aparente entre la presencia de
anticuerpos y la probabilidad de respuesta.

108. Alemtuzumab
• Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la
glucoproteína CD52 expresada en la superficie de linfocitos
T y B, células NK y, en menor grado, en monocitos y
macrófagos. Su mecanismo de acción, es llevado a cabo por
lisis celular directa mediada por complemento y también
por citotoxicidad dependiente de anticuerpos y apoptosis.
En 2003 se demostró su utilidad en el tratamiento de 22
pacientes con MF/SS pre-tratados, la mayoría de ellos en
estadios avanzados (86%≥estadio III y 36% con síntomas B)
y en mal estado general. La tasa de RG obtenidas fue del
55% (32% RC) y la duración media de las mismas fue de 12
meses. (39)
• (39) Kennedy GA, Seymour JF, Wolf M, et al. Treatment of patients with advanced mycosis
fungoides and Sezary syndrome with alemtuzumab. Eur J Haematol 2003, 71, 250–256.

110. • Alemtuzumab se administra generalmente a una dosis
de 30 mg por vía intravenosa tres veces por semana,
después de una fase inicial de aumento de la dosis,
hasta 12 En estudios realizados en pacientes con MF /
SS hasta la fecha, los eventos adversos comunes fueron
infecciones oportunistas y neutropenia, que puede ser
severa.
• Recientemente, Lenihan y Colegas sugirieron que la
cardiotoxicidad severa puede ser una Complicación del
tratamiento con alemtuzumab en MF / SS.

111. Zanolimumab.
• Es otro anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD4
expresado en linfocitos T y macrofagos.
• Interfiere en la activacion de celulas T al impedir la interaccion
de CD4 con moleculas de clase II del complejo mayor de
histocompatibilidad y ademas, produce lisis celular por
citotoxicidad mediada por anticuerpos y no por complemento
como alemtuzumab.
• Zanolimumab ha demostrado su eficacia en 2 estudios
multicentricos fase II 78 sobre 47 pacientes con LCCT
intensamente pretratados, persistentes y refractarios
(38 MF y 9 SS). (40)
(40) Undin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase 2 study of zanolimumab (anti-CD52 monoclonal
antibody) in patients with advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Blood 2003;101:4267-4272.

112. Fotoimmunoterapia extracorporal
• El uso de ECP se informó por primera vez en 1987
por Edelson y colegas. En este procedimiento, los
leucocitos de sangre periférica son cosechados,
mezclados con 8MOP (metoxipsoraleno),
expuestos a la radiación UV y luego devueltos al
paciente. En los estudios anteriores, se
administró 8MOP Oralmente, pero esta práctica
se ha reemplazado ahora por una mezcla ex vivo
de 8MOP antes de la administración de UV. (41)
• (41) Heald P, Pérez M, Christensen I et al. Photopheresis therapy of cutaneous T-cell lymphoma: The
Yale-New Haven hospital experience. Yale Biol Med 1989;62:629- 38

113. • El procedimiento ha sido descrito en detalle por
Knobler y Jantschitsch. La ECP se realiza
generalmente en dos días sucesivos cada 4
semanas. El horario generalmente se continúa
hasta 6 meses para evaluar la respuesta:
• La terapia de mantenimiento se adapta según el
curso de la enfermedad.
• En general, la ECP es bien tolerada, aunque los
pacientes con antecedentes de cardiopatía
requieren un monitoreo cuidadoso debido al
cambio en los volúmenes de líquidos.

114. Trasplante de células precursoras
• Los pacientes requieren un ciclo de quimioterapia
mieloablativa o combinación de quimioterapia y
radioterapia previa a la infusión de las células
madre, con el riesgo de infecciones oportunistas
que conlleva, especialmente en una condición en
la que la barrera cutánea está comprometida. Por
otra parte, el trasplante autólogo no ha
demostrado remisiones duraderas en pacientes
con LCCT. (42)
• (42) Manteiga E, del Potro E, Polo M, López I. Avances en la terapéutica de los linfoma cutáneos.
Rev Cancer (Madrid) 2000;14: 28-37.

115. • El trasplante alogénico de células progenitoras cuenta
con el mismo problema, pero evita la contaminación
del trasplante por células neoplásicas. La eficacia de
esta modalidad es parcialmente mediada por la
respuesta injerto contra huésped que induce.
Mediante trasplante alogénico se pueden conseguir
respuestas duraderas con ciclos de quimioterapia
menos agresivos, siendo propuesto por algunos
autores como la única opción curativa para los
pacientes con MF. (43)
• (43) Burt RK, Guitart J, Traynor A et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
advanced mycosis fungoides: evidence of a graft-versus-tumor effect. Bon