Este documento describe el caso de un hombre de 27 años con historia familiar de calambres y contracturas musculares. Presenta síntomas similares que han empeorado recientemente, junto con disminución de la fuerza muscular. La biopsia muscular muestra hallazgos compatibles con miopatía mitocondrial. Esto, junto con la historia familiar, sugiere una enfermedad mitocondrial hereditaria, ya sea por mutación en el ADN mitocondrial o nuclear. Se necesitan más pruebas genéticas para determinar la causa exacta.

1. Calambres y contracturas
musculares en hombre de 27
años

2. AP
• No fumador ni bebedor.
• Albañil.
• No enfermedades de interés.
• Alergia al olivo (en los últimos años asintomático).
• Padre, hermano de éste (tío paterno) con intolerancia al esfuerzo
• Madre y resto de línea materna sin calambres.

3. Enfermedad actual
• Paciente con historial de contracturas musculares y calambres en
relación con el ejercicio, que han aumentado en los últimos meses,
acompañandose de disminuición progresiva de fuerza muscular en
extremidades.
• No existe predilección por ningún grupo muscular.

4. Exploración
• P: 81 Kg Perímetro de cintura: 91 cm T: 172 cm.
• No alteración psicointelectual. No ptosis palpebral. Pares craneales
normales.
• No miotonía. AC y AR normales.
• Abdomen: no dolor a palpación. No megalias.
• Disminución de fuerza muscular en las 4 extremidades.
Sensibilidad, tono muscular y reflejos normales. No alteraciones en
la marcha.

5. Pruebas complementarias
• Hemograma: Normal.
• Bioquímica: Normal.
• CK: Normal.
• Aldolasa: Normal.
• PCR: Negativo.
• Orina y sedimento: Normales.
• ECG: RS. PR normal.
• TSH: Normal

6. Historial del padre
Superponible al de su hijo
Niveles de CPK de 602 .

7. Historial de la madre
Sin clínica de calambres o contracturas en relación con el ejercicio
Niveles de CPK normales .

8. Familiares con contracturas. Linea
paterna
(A) [ ]
[A] [ ] [ ] [ ] [A]
[A1] [ ] [ ] ( ) ( ) (A) [A] ( )
[A] ( )
[ ]: Varón ( ): Hembra A: caso A1: caso en estudio. Linea materna: no hay casos

10. ?
Calambres y contracturas musculares con
incidencia familiar

11. Miopatías hereditarias en general
1. Distrofinopatias Duchenne y Becker
2. Distrofia de cinturas
3. Distrofia fascio-escápulo-humeral
4. Distrofias congénitas
5. Distrofia oculofaringea
6. Distrofia escapuloilioperonea con cardiopatía
7. Miopatía metabólica (glucogenosis, miopatia lipídica, miopatia
mitocondrial) ?
8. Miotonías
1. Distroficas: Steinert. Miotonía proximal.
2. No distróficas: parálisis periódicas, miotonía congenita
(Thomsen y Becker)

12. Miopatías hereditarias en general
1. Distrofinopatias Duchenne y Becker x
2. Distrofia de cinturas x
3. Distrofia fascio-escápulo-humeral x
4. Distrofias congénitas x
5. Distrofia oculofaringea x
6. Distrofia escapuloilioperonea con cardiopatía x
7. Miopatía metabólica (glucogenosis, miopatia lipídica, miopatia
mitocondrial) ? (las tres pueden cursar con intolerancia al ejercicio)
8. Miotonías x
1. Distroficas: Steinert. Miotonía proximal. x
2. No distróficas: parálisis periódicas, miotonía congenita
(Thomsen y Becker) x

13. DD de intolerancia muscular al esfuerzo
(miopatías metabólicas)
• Miopatias por alteración en el metabolismo del glucógeno
(glucogenosis)
• Miopatias por alteración en el metabolismo de los lípidos
• Miopatias mitcondriales

15. Glucogenosis musculares

17. Familiares con contracturas. Linea
paterna
(A) [ ]
[A] [ ] [ ] [ ] [A]
[A1] [ ] [ ] ( ) ( ) (A) [A] ( )
[A] ( )
[ ]: Varón ( ): Hembra A: caso A1: caso en estudio. Linea materna: no hay casos

19. Enfermedades mitocondriales
Oftalmoplejia externa progresiva. (KSS)
Encefalomiopatia mitocondrial con acidosis láctica y episodios de
stroke-like (MELAS).
Sindrome de Leigh de herencia materna (MILS). Encefalomiopatía necrotizante
subaguda.
Encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE).
Neuropatia ataxica sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO)
Neuropatia óptica hereditaria (Leber)
Síndrome miopático aislado

25. Familiares con contracturas. Linea
paterna
(A) [ ]
[A] [ ] [ ] [ ] [A]
[A1] [ ] [ ] ( ) ( ) (A) [A] ( )
[A] ( )
[ ]: Varón ( ): Hembra A: caso A1: caso en estudio. Linea materna: no hay casos

27. Miopatías por en el
metabolismo de lípidos
• Deficiencia de carnitina: Se inicia en la niñez y se hereda con carácter
autosómico recesivo. Esta miopatía metabólica progresa lentamente,
afectando al músculo cardíaco y a los músculos de las raíces de los
miembros superiores e inferiores.
• Deficiencia de la carnitina-palmitoil-transferasa: Miopatía muy rara con
inicio en la juventud con herencia de carácter autosómico recesivo.
La intolerancia al ejercicio y los calambres suelen producirse después
ejercicios prolongados e intensos, incluso después de varias horas de
haber terminado la actividad física. Suele provocar crisis de rabdomiolisis.
• Deficiencia de la mioadenilato desaminasa: Inicio en la edad adulta con
herencia de carácter autosómico recesivo. Produce un defecto en el
reciclado del ATP.

29. Familiares con contracturas. Linea
paterna
(A) [ ]
[A] [ ] [ ] [ ] [A]
[A1] [ ] [ ] ( ) ( ) (A) [A] ( )
[A] ( )
[ ]: Varón ( ): Hembra A: caso A1: caso en estudio. Linea materna: no hay casos

31. Pruebas complementarias
• Remodelamiento oseo: Normal.
• ANA, AMA y ASMA: Negativo.
• IG: Normales.
• EMG: Normal.
• Ecocardiografia: Normal.

32. Análisis bioquímicos (no
realizados)
• Lactato, piruvato y cuerpos cetónicos (hidroxibutirato y
acetoacetato) en sangre. + Relación lactato/piruvato
• Determinación de CPK, CoQ10, alfa-tocoferol, urato, amonio,
biotinidasa, aminoácidos (alanina) y carnitina (libre, total y
acilcarnitinas) en plasma y/o suero. Análisis de ácidos orgánicos y
aminoácidos en orina.
• Timidina en sangre
• Prueba de sobrecarga de glucosa, verificando + de lactato y alanina
• Determinación de CPK, lactato, piruvato y aminoácidos (alanina)
basal y post-esfuerzo y ácidos orgánicos en orina basal y post-
esfuerzo.

34. Pasos a seguir
Biopsia muscular

35. Biopsia muscular
• Inmunoflouresceina: Normal
• Hallazgos compatibles con Miopatia mitocondrial.
• Analisis bioquímico de las cadenas: deficiencias del
complejo IV.

36. Biopsia muscular (padre)
• Inmunoflouresceina: Normal
• Hallazgos compatibles con Miopatia mitocondrial.
• Analisis bioquímico de las cadenas: no afectación de la
cadena respiratoria.

37. Biopsia muscular (madre)
?

38. Biopsia muscular (madre)
• Normal

40. Resumen metabolismo

41. Complejos cadena respiratoria

42. Complejo IV
• Estructuralmente, el complejo IV es una proteína integral de membrana que incluye
varios grupos prostéticos metálicos así como 13 subunidades, en mamíferos.
• De estas 13, diez están codificadas por genes situados en el genoma nuclear y tres
en el mitocondrial.
• El complejo posee dos grupos hemo, un citocromo a y otro a3, así como dos centros
de cobre (uno denominado CuA y el otro CuB centers.2
• En realidad, el citocromo a3 y el CuB forman un centro binuclear en el cual se
produce la reducción del oxígeno molecular a agua.

44. Posibilidades etiológicas en el
paciente
1. ¿ Herencia materna ligada a mutación del ADN mitocondrial ?

45. • Ann Med. 2001 Oct;33(7):472-6.
• Mutations in mitochondrial DNA as a cause of exercise intolerance.
• DiMauro S1, Andreu AL.
• Abstract
• Exercise intolerance is a common presentation of metabolic myopathies, especially of
congenital errors of glycogen and lipid metabolism. Recently, however, exercise
intolerance has been associated with specific defects in protein-coding genes of
mitochondrial DNA (mtDNA), including mutations in genes for complex I, complex III,
and complex IV. Contrary to the general rules of mitochondrial genetics, all patients
were sporadic cases and all mutations were restricted to skeletal muscle, suggesting
that they were somatic mutations not affecting the germ line.
• PMID: 11680795 [PubMed - indexed for MEDLINE]

47. Familiares con contracturas. Linea
paterna
(A) [ ]
[A] [ ] [ ] [ ] [A]
[A1] [ ] [ ] ( ) ( ) (A) [A] ( )
[A] ( )
[ ]: Varón ( ): Hembra A: caso A1: caso en estudio. Linea materna: no hay casos

49. Posibilidades en el paciente
2. ¿Herencia paterna y materna ligada a mutación ADN mitocondrial ?
Sería como decir 1+1=3

51. Óvulo: contiene alrededor de 100.000 mitocondrias
Espermatozoide: contiene alrededor de 75 mitocondrias

53. ¿ Herencia mitocondrial
exclusivamente materna?
Marianne Schwartz y John Vissing,
Hombre de 28 años con clínica de intolerancia aislada al
ejercicio. Diagnosticado de miopatía mitocondrial asociada
a una delección del Adn mitocondrial en el gen ND2, que
codifica una subunidad del complejo enzimático l de la
mitocondria de la cadena respiratoria.
Han determinado que la mutación en el ADN mitocondrial
es paterna y que supone el 90% del ADN mitocondrial del
músculo del paciente

56. Posibilidades en el paciente
3 . ¿ Herencia ligada a mutación del ADN nuclear ?

60. Pendientes de resultados del estudio
genético, realizado recientemente.

61. Protocolo estudio enfermedad
mitocondrial

62. Pruebas complementarias
Ecocardiografía
EMG
EEG
RMN / TAC
Estudio hematológico
Estudio audiovisual
Estudio endocrinológico
Potenciales evocados
Evaluación cognitiva

63. Juicio diagnóstico
Miopatía aislada hereditaria por enfermedad mitocondrial
En relación a mutación de :
ADN nuclear vs mutación ADN mitocondrial con herencia mixta